CN102301234A - 针对重度抑郁疾病的代谢综合症状及hpa轴生物标志物 - Google Patents

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Abstract

使用代谢综合症状与HPA轴生物标志物来监测重度抑郁疾病的材料与方法。

Description

针对重度抑郁疾病的代谢综合症状及HPA轴生物标志物
相关申请的交叉引用
本申请要求2008年11月18日提交的美国临时专利申请S/N.61/115,710的优先权。
技术领域
本文涉及用于监测重度抑郁疾病的材料及方法。
背景技术
生物行为研究可以是具有挑战性的科学努力，由于生物有机体在生理学中显现广泛的个体差异。多数临床疾病不会因为单个生物学变化而发生，而是多个因素之间的相互作用的结果。因此，取决于每一个体内的具体变化，受同一临床病症(例如，抑郁症)影响的不同个体可能表现不同范围或程度的症状。
发明内容
精神药物的开发依赖于通过精神病理学参数的疾病严重性的量化(例如，用于抑郁症的汉密尔顿(Hamilton)量表)。主观因素和缺少正确定义不可避免地影响了这些参数。类似地，用于将精神病患者登记为阶段II和阶段III临床研究的诊断参数通过症状量表的测量以对疾病严重性和特异性的评估为中心，并且没有能帮助进行患者选择的用于疾病特征和状态的有效生物关系。尽管最近分子诊断学有了进展，但患者基因型中包含的关于对药物治疗的可能表型反应的潜在信息尚未被有效地捕捉到，尤其是在非研究领域。
免疫系统具有与神经系统的关于健康和疾病两方面的复杂且动态的关系。免疫系统调查中枢神经系统和末梢神经系统，并可以响应于异种蛋白、传染体、应激以及瘤形成来激活。相反，神经系统通过神经内分泌轴并通过迷走神经输出管来调节免疫系统功能。下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)亢进说声称当该动态关系被打乱时，其导致诸如抑郁的神经精神疾病。HPA轴活性受来自下丘脑的促肾上腺皮质激素释放激素(CRH或CRF)的分泌的管控。CRH激活来自垂体的促肾上腺皮质激素(ACTH)的分泌，且ACTH转而刺激来自肾上腺的糖皮质激素(人体中的皮质醇)的分泌。皮质醇释放到循环中具有多种效果，包括提升血糖。如果皮质醇负反馈到下丘脑，垂体与免疫系统出现障碍，HPA轴可连续被激活，并释放过量皮质醇。皮质醇受体变得不敏感，从而导致促炎症免疫介质的活性增加和神经递质传输受损。
在个别人的基础上确定疾病状况的能力从而将用于准确评估受检者的具体状况。然而，存在着对用于诊断并确定临床病症的诱因并用于评估受验者的疾病状况或治疗反应的可靠方法的需求。本文部分地基于针对抑郁症确定诊断、预后或诱因的识别方法。该方法可包括形成包括诸如HPA轴与生物标志物等多个参数的算法，测量该多个参数，并使用该算法来确定定量诊断分数。在一些实施例中，可形成用于应用来自诸如细胞、血清或血浆等生物样本的多个生物标志物的算法以用于给患者分层次，标识药效标志物，并监测治疗结果。如本文所使用的，“生物标志物”是可作为一般生物或致病过程的指示符或对治疗干预的药理反应而被客观地测量并评估的特征。
对于生物标志物，本文所描述的方法与一些更传统的方法在针对分析单个标志物或单个标志物群组的算法的结构上不同。可使用多种算法来导出反映疾病状况、预后、或对治疗的反应的单个值。如本文所描述的，可使用基于高度复用的微阵列(microarray)的免疫学工具来同时测量多个参数。使用这样的工具的优点是可从同一样本导出所有结果并在同时在相同条件下运行。除了传统多元回归分析之外，可应用高级模式识别方法。可用的工具有多种，包括PHB的专利性BIOMARKER HYPER-MAPPINGTM(BHM)技术。还可使用诸如层次聚类、自组映射图等聚类算法以及监督分类算法(例如，支持向量机、k近邻、以及神经网络)。BIOMARKERHYPER-MAPPINGTM技术与监督分类算法两者可能具有实质临床用途。
在一个方面，本文揭示了一种用于确定人类受检者是否患有抑郁症的方法，包括(a)提供被预定为与抑郁症相关的多个参数的数字值，其中多个参数包括一个或多个下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴标志物以及一个或多个代谢标志物；(b)通过预定函数对这些数字值中的每一个单独地进行加权，每一函数是每一参数所专用的；(c)确定这些加权值的总和；(d)确定该总和与控制值之差；以及(e)如果该差大于预定阈值，则将该个体分类成患有抑郁症，或者如果该差不大于预定阈值，则将该个体分类成不患有抑郁症。抑郁症可与重度抑郁疾病(MDD)相关联。
一种算法可用于计算MDD分数，MDD分数可用于支持MDD的诊断。HPA轴标志物可选自由促肾上腺皮质激素、皮质醇、表皮生长因子、粒细胞集落刺激因子、胰多肽、加压素、以及促肾上腺皮质激素释放激素构成的组，而代谢标志物可选自由酰化刺激蛋白、脂联素、载脂蛋白CIII、C-反应蛋白、脂肪酸结合蛋白、催乳素、抵抗素、胰岛素、睾酮、以及促甲状腺激素构成的组。多个参数可包括与代谢综合症状相关的临床测量值(例如，临床测量值选自由身体质量指数、空腹血糖水平、血压、腹型肥胖、高密度脂蛋白、以及甘油三酯构成的组)。多个参数可包括尿中的一个或多个儿茶酚胺或儿茶酚胺代谢物、一个或多个炎症生物标志物、和/或一个或多个神经营养生物标志物的水平。
另一方面，本文涉及用于监测被诊断为患有抑郁症的个体的治疗的方法，包括(a)使用一种算法基于来自个体的生物样本中的多个分析物的水平来确定第一MDD疾病分数，其中多个分析物包括一个或多个HPA轴生物标志物以及一个或多个代谢生物标志物；(b)使用该算法在针对抑郁症治疗该个体后确定第二MDD疾病分数；(c)将步骤(a)中的分数与步骤(b)中的分数以及对照MDD疾病分数进行比较，且如果步骤(b)中的分数比步骤(a)中的分数更接近对照MDD分数，则将治疗归类为有效，或者如果步骤(b)中的分数不比步骤(a)中的分数更接近对照MDD分数，则将治疗归类为无效。可在治疗后的数周或数月确定第二MDD疾病分数。可随着时间重复步骤(b)与(c)以监测个体对治疗的反应、个体MDD状况的改变、或个体MDD的发展。可在治疗开始之前和之后的各个时间点测量多个分析物的一个子集。
该方法还可包括在算法中包含包括与代谢综合症状相关的临床测量值的参数(例如，临床测量值选自由身体质量指数、空腹血糖水平、血压、腹型肥胖、高密度脂蛋白、以及甘油三酯构成的组)。生物样本可以是血清、血浆、或脑脊髓液。生物标志物可以是核酸，而生物样本可包括细胞或组织。多个分析物可包括尿液中的一个或多个儿茶酚胺或儿茶酚胺代谢物的水平。一个或多个代谢生物标志物可包括一个或多个甲状腺激素、或睾酮。多个分析物可包括一个或多个炎症生物标志物和/或一个或多个神经营养生物标志物。该方法还可包括：如果步骤(b)中的分数不比步骤(a)中的分数更接近对照MDD分数则调节个体的治疗。对照MDD分数可以是针对一般个体计算的MDD分数，或者是针对多名一般个体计算的MDD分数的平均值。
在又一方面，本文涉及用于确定个体是否可能患有抑郁症的方法，包括(a)从个体提供生物样本；(b)测量生物样本中的分析物水平，其中分析物选自由载脂蛋白CIII、表皮生长因子、催乳素、以及抵抗素构成的组；(c)比较分析物的测量水平与对照水平；以及(d)如果分析物水平大于对照水平，则将个体归类为可能患有抑郁症，或者如果分析物水平不大于对照水平，则将个体归类为不会患有抑郁症。生物样本例如可以是血清样本。抑郁症可与MDD相关联。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语的意思与本发明所属领域的普通技术人员所共知的一样。虽然与本文所描述的那些方法和材料类似或等效的方法和材料可被用来实施本发明，但在下文描述合适的方法和材料。本文提到的所有出版物、专利申请、专利、以及其他参考文献通过引用整体结合于此。如果发生冲突，以包括定义的本专利说明书为准。而且这些材料、方法和示例仅仅是说明性的，并且不旨在是限制性的。
在附图和以下描述中阐明了本发明的一个或多个实施例的细节。本发明的其他特征、目标、以及优点从描述和附图以及权利要求书将变得显而易见。
附图描述
图1是概述对生物标志物的选择的流程图。
图2是用于形成具有诊断形成算法的疾病专用库或组的流程图。
图3是形成基本诊断分数的流程图，其中生成n个诊断分数。诊断分数Sn＝Fn(C1，..Cn，M1，..Mn)，Sn是第n分数，而Fn是第n函数，且Cn与Mn分别是第n系数与第n标志物发现量。
图4是使用血液来进行诊断、选择治疗、监测治疗效果并优化疗法的过程的流程图。诊断分数Sn＝Fn(C 1，..Cn，M1，..Mn)，Sn是第n分数，而Fn是第n函数，且Cn与Mn分别是第n系数与第n标志物发现量。
图5是指示对照与MDD患者、以及用抗抑郁剂治疗的MDD患者中的胰多肽的血清水平的箱须图。箱表示第25-第75百分位数。箱内绘制的线是标志物的中值浓度，而须是第5-第95百分位数。各点表示个别患者值。
图6是指示一般受验者与治疗开始之前和之后的MDD患者中的假设生物标志物蛋白X的血清水平的箱须图。数据如图5那样地表示。
图7是来自50位抑郁患者与20位年龄相仿一般对照者的血清样本中的载脂蛋白CIII的箱须图。数据如图5那样地表示。
图8是来自50位抑郁患者与20位年龄相仿一般对照者的血清样本中的表皮生长因子(EGF)的箱须图。数据如图5那样地表示。
图9是来自50位抑郁患者与20位年龄相仿一般对照者的血清样本中的催乳素的箱须图。数据如图5那样地表示。
图10是来自50位抑郁患者与20位年龄相仿一般对照者的血清样本中的抵抗素的箱须图。数据如图5那样地表示。
具体实施方式
本文部分地基于通过开发算法、评估(例如，测量)诸如HPA轴与代谢生物标志物等多个参数、并使用算法确定一组量化诊断分数来建立对抑郁疾病病症的诊断、预后、或诱因的识别方法。可开发应用来自诸如血清或血浆等生物样本的多个生物标志物的算法以用于给患者分层次、以及识别药效标志物。对于生物标志物的本文所描述的方法与一些更传统方法在针对分析单个标志物或单个标志物群组的算法的结构上不同。
算法
可针对任何临床病症确定用于确定例如诊断、预后、状况或对治疗的反应的算法。本文提供的方法中所使用的算法可以是包含可使用例如医疗设备、临床评估分数、或对生物样本的生物/化学/物理试验来量化的多个参数的数学函数。每一数学函数可以是被确定为与所选临床病症相关的诸参数的水平的权重调整表达式。诸算法一般可用方程1的格式来表达：
诊断分数＝f(x1，x2，x3，x4，x5...xn)(1)
诊断分数是诊断或预后结果的值，“f”是任何数学函数，“n”是任何整数(例如，从1到10,000的整数)，而x1，x2，x3，x4，x5...xn是“n”个参数，它们是例如由医疗设备确定的测量值、临床评估分数、和/或生物样本(例如，诸如血液、尿或脑脊髓液等的人体生物样本)的试验结果。
算法的参数可被单独地加权。这样的算法的示例以方程2来表达：
诊断分数＝a1*x1+a2*x2-a3*x3+a4*x4-a5*x5(2)
在此，x1、x2、x3、x4和x5可以是由医疗设备、临床评估分数、和/或生物样本(例如，人类生物样本)的试验结果所确定的测量值，并且a1、a2、a3、a4和a5分别是x1、x2、x3、x4和x5的权重调整因子。
诊断分数可用于量化地定义医疗条件或疾病、或医疗治疗的效果。例如，可使用一算法来确定诸如抑郁症等疾病的诊断分数。在这样的实施例中，可用以下通用方程来基于方程1定义抑郁度：
抑郁症诊断分数＝f(x1，x2，x3，x4，x5...xn)
抑郁症诊断分数是可用于测量个体的抑郁状况或严重性的量化数，“f”是任何数学函数，“n”是任何整数(例如，从1到10,000的整数)，而x1，x2，x3，x4，x5...xn是“n”个参数，它们是例如，使用医疗设备确定的测量值、临床评估分数、和/或生物样本(例如，人体生物样本)的试验结果。
在更一般的形式中，可以通过将多个方程应用于生物标志物测量值的特定群组来生成多个诊断分数Sm，如等式(3)所示
分数Sm＝fm(x1，...xn)(3)
例如，在特定类型抑郁疾病和/或相关联疾病的识别中多个分数可能是有用的。作为示例，已示出抑郁情绪与甲状腺低能症之间存在关系，且已估算出患有抑郁症的人中的三分之一是甲状腺功能低下者。生物标志物组包括其测量值可指示甲状腺功能(例如，抗甲状腺抗体、T3、T4、TSH)的元素，可用于计算指示甲状腺低能症的分数。通过组合这些数据与指示MDD的一个或更多组可允许临床医师选择用于治疗MDD与甲状腺低能症两者的疗法。基于多个生物标志物组的测量值与治疗疗法的成功所积累的经验可提供对疗法选择的附加洞察。
对于重度抑郁疾病与其它情绪疾病，治疗监测可帮助临床医师调节剂量与疗程。看起来更接近正常体内平衡的个别生物标志物水平的变化子集的指示可帮助临床医师评价疗法的功效。类似地，在选择最佳药物或药物组合以便用作治疗疗法时，对患者进行子归类是很有用的。指示临床功效的这种改变对制药公司而言在新药物开发期间也是有帮助的。
为了确定哪些参数可用于包括在诊断算法中，可形成分析物的生物标志物库，并且可评估来自该库的各单独的分析物以便包括在用于特定临床病症的算法中。在生物标志物库形成的初始阶段，焦点可集中于宽泛相关的临床内容，如指示炎症的分析物、Th1和Th2免疫反应、粘着因子、以及组织重塑所涉及的蛋白质(例如，基质金属蛋白酶(MMP)和基质金属蛋白酶的组织抑制剂(TIMP))。在一些实施例中(例如，在初始库形成期间)，库可包括十几个或更多标志物、一百个标志物、或数百标志物。例如，生物标志物库可包括几百蛋白质分析物。在构建生物标志物库时，可添加新标志物(例如，个别疾病状态专用的标志物和/或诸如生长因子等更一般化的标志物)。在一些实施例中，可添加分析物以扩展该库并通过添加从发现研究(例如，使用诸如同位素亲和标签(ICAT)或质谱分析等不同显示技术)获得的疾病相关蛋白质来增加除炎症、肿瘤和神经心理病灶之外的特异性。
向生物标志物库添加新蛋白质分析物可能需要纯化或重组分子以及用于捕捉并检测该新分析物的适当抗体(或多个抗体)。向生物标志物库添加基于核酸的新分析物可能要求识别特定mRNA，以及用于量化该特定RNA的表达的探针及检测系统。虽然个别“崭新或新颖”生物标志物的发现对于形成有用算法不是必要的，但可包括这样的标志物。在此描述的适合于多分析物检查方法的平台技术通常是灵活的并且对添加新分析物而言是开放的。
虽然本文指示复用检测系统可提供与诊断、治疗和监测临床病症相关的对分析物的稳健和可靠的测量：这不会阻止使用能够测量来自组的个别分析物(例如，一系列单个分析物ELISA)浓度的测定。生物标志物组可被扩展且可被转换成传统蛋白质阵列，复用微珠平台或免标签阵列，且可将算法形成为支持临床医师与临床研究。
可以设计、形成并在分析上确认大约20-25个抗原的(多个)自定义抗体阵列一开始，一组大约5到10(例如，5、6、7、8、9和10)个分析物可基于它们例如用于区分感染和未感染受检者或区分患者的疾病阶段与定义的样本集的能力来选择。然而，富集数据库(通常是在其中测量超过10个重要分析物的数据库)可增加试验算法的敏感性和特异性。可在反映HPA轴活性与代谢综合症状的组外运行其它组以便进一步定义疾病状况或给患者进行子归类。作为示例，从神经营养因子的测量所获取的数据可分辨神经可塑性改变的患者。注意到，这种方法还可包括或可应用于包含DNA与RNA的其它生物分子(非限制性)。
个别参数的选择
在构造库或组时，可使用各种方法之一来选择标志物和参数。用于构造疾病专用库或组的主要驱动力可以是参数与该疾病的相关性的知识。为了构造例如糖尿病的库，对该疾病的理解将可能保证包括血糖水平。文献检索或实验也可用来标识要包括的其他参数/标志物。在例如糖尿病的情况下，文献检索可指示血红蛋白A1c(HbAC)的潜在有用性，而特定知识或实验可能造成包括炎症标志物肿瘤坏死因子(TNF)-α受体2(sTNF-RII)、白细胞介素(IL)-6以及C-反应蛋白(CRP)，这些在患有II型糖尿病的受检者中显示为上升。
下丘脑-垂体-肾上腺轴(还称作HPA轴或HTPA轴)是下丘脑、垂体、以及肾上腺之间的直接影响与反馈相互作用的复杂集合。这三个器官之间的良好的体内平衡的相互作用组成HPA轴，HPA轴是控制应激反应并管制包括消化的各身体过程、免疫系统、情绪和性欲以及能量使用的神经内分泌系统的主要部分。已在患有重度抑郁症的患者中观察到皮质醇增多症(参见，例如，(1971)Am.J.Psychiatry 128：31的Carpenter与Bunney所著；(1968)Lancet 1：1373的Carroll所著；以及(1998)Psychiatr.Clin.North Am.21：293-307的Plotsky等人所著)。可在抑郁症的某些形式中发现皮质醇增多症与HPA轴失调，且HPA轴的元素而非特性标志物表现为紊乱，此时它们对外部刺激反应。
本文所定义的代谢生物标志物涉及与一般健康相关的标志物以及包括能量代谢的代谢处理规范。可被监测的可能代谢标志物是与代谢综合症状相关的生物标志物，代谢综合症状是可增加发展成心血管疾病与糖尿病的风险的内科疾病的组合。已经提出抑郁症通过其与代谢综合症状的关联性可能发展成心血管疾病。虽然对于抑郁症与代谢综合症状之间的生物学关系知之甚少，但是观察到具有重度抑郁症发作的女性与那些没有抑郁病史的女性相比具有代谢综合症状的可能性是两倍((2004)PsychosomaticMedicine 66：316-322的Kinder等人所发表)。
图1是具体示出可包含在确定诊断或预后时使用的疾病专用库或组的形成中的第一步骤的流程图。该过程可包括两种统计学方法：1)通过单变量分析来测试与疾病相关联的生物标志物的分布；以及2)使用将生物标志物分成非重叠、一维聚类、类似于主成分分析的处理的工具将生物标志物聚类成多个群组。初始分析后，可识别来自各个聚类的两个或更多个生物标志物的子集以便设计用于进一步分析的组。选择通常基于标志物的统计力度以及对疾病的当前生物学理解。
图2是描绘可被包含以便于形成在建立诊断或预后时使用的疾病专用库或组的步骤的流程图。如图1所示，相关生物标志物的选择不需要依赖于在图1中所描述的选择过程，尽管第一过程是有效的且可提供基于实验与统计的标志物选择。然而，可通过完全基于假设与当前可用数据所选择的一组生物标志物来开始该过程。该过程中涉及选择相关患者群体与适当匹配(例如，年龄、性别、种族、BMI和/或任何其他适合参数)的正常受验者群体。在一些实施例中，在一些情况下可由具有对患者群体的相关经验的单独一组医师通过使用最先进方法学来作出患者诊断。生物标志物发现量可使用Luminex MAP-x、皮尔斯探照灯(Pierce SearchLight)、PHBMIMS仪器或包括单点测定(例如，ELISA或PCR)的任何其它适合的技术来测量。可使用常规统计学工具(例如，不限于：T-检验、主成分分析(PCA)、线性辨别分析(LDA)、或二元逻辑回归)来进行单变量与多变量分析。
分析物测量
任何适当的(多种)方法可用于量化包含在诊断/预后算法中的参数。例如，可使用一个或多个医疗设备或用于估计受验者状况的临床评估分数，或者使用用于确定特定分析物水平的生物样本的试验来获取分析物的测量值。如本文所使用，“生物样本”是包含细胞或细胞物质的可从中获取核酸、多肽、或其它分析物的样本。生物样本的示例非限定性地包括：尿、血液、血清、血浆、脑脊髓液、胸膜液、支气管灌洗、痰、腹腔液、膀胱冲洗、分泌物(例如，乳腺分泌物)、口腔冲洗、拭子(例如，口腔拭子)、分离细胞、组织样本、触碰准备物、以及细针穿刺物。
可针对个别参数分别获取测量值，或者可针对多个参数同时获取测量值。可使用任何适当的平台来获取参数的测量值。用于同时量化多个参数的有用平台包括，例如，在美国临时专利申请No.60/910,217与No.60/824,471、美国实用新型专利申请No.11/850,550、以及PCT公开No.WO2007/067819中所描述的那些平台，所有这些专利申请通过引用整体结合于此。
有用平台的示例使用MIMS免标签测定技术，该技术由PrecisionHuman Biolaboratories公司所开发。简言之，在薄膜边界处的局部干涉可以是光学检测技术的基础。对于生物分子相互作用分析，具有SiO2干涉层的玻璃芯片可用作传感器。分子在该层表面处的绑定增加干涉膜的光学厚度，例如，其可如在美国临时专利申请No.60/910,217与No.60/824,471中所陈述那样地检测。
图3是描绘可包含在建立用于诊断形成与应用的设定分数中的步骤的流程图。该过程可涉及从要检查的受验者获取生物样本(例如，血液样本)。取决于要进行的分析类型，通过标准技术来隔离血清、血浆、或血细胞。如果要立即化验生物样本，该样本可保持在室温下；否则样本在测定前被冷藏或冷冻(例如，在-80℃下)。例如可使用MIMS仪器或包括诸如ELISA或PCR等单点测定的任何其它适当技术来测量生物标志物发现量。可搜集各标志物的数据，且可应用算法以便生成设定诊断分数。可将诊断分数以及个人分析物水平提供给临床医师以用于建立针对受验者的诊断和/或治疗行动。
图4是使用诊断分数来帮助确定诊断、选择治疗、以及监测治疗过程的过程的流程图。可从一组生物标志物的发现量生成一个或多个诊断分数。在该示例中，可测量来自患者血液样本的多个生物标志物；由该算法生成三个诊断分数。在一些情况下，单个诊断分数可足以帮助作出诊断及选择治疗。当选择治疗疗法并开始治疗时，可通过抽取患者的血液、测量生物标志物水平并生成诊断分数来定期地监测患者。多个测量值可用于形成S3。这些多个分数可用于持续地调节治疗(剂量与时间表)，并用于定期地评价患者状况、优化并选择新的单个或多个药剂疗法。
对于复用有用的平台示例是FDA认可的基于流的Luminex测定系统(xMAP；万维网luminexcorp.com)。该复用技术使用流式细胞仪来检测抗体/多肽/寡核苷酸或受体带标签或被标记的微球。由于该系统的体系结构开放性的，Luminex可易于与主特定疾病组适配。
本文提供的方法所生成的诊断分数可用于监测治疗。例如，可将诊断分数和/或个人分析物水平提供给临床医师以用于建立或改变针对受验者的疗程。当选择疗法并开始治疗时，通过以两个或更多个间隔收集生物样本，测量生物标志物水平以生成对应于给定时间间隔的诊断分数，并随时间的流逝比较诊断分数来定期地监测受验者。基于这些分数以及观察到的相关于增加、减少、或稳定诊断分数的任何倾向，临床医师、治疗师、或其它保健专家可选择继续当前治疗，选择中断治疗，或为了看到随时间流逝的改善的目的而选择调节治疗计划。例如，根据诊断分数的改变来确定的疾病严重性的降低可对应于患者对治疗的积极反应。根据诊断分数的改变来确定的疾病严重性的升高可指示未对治疗积极地反应和/或需要重新评估当前治疗计划。静止的诊断分数可对应于疾病严重性的停滞。
诊断分数还可用于对疾病严重性分层次。在一些情况下，由本文提供的算法所确定的个人分析物水平和/或诊断分数可被提供给临床医师以用于将受验者诊断为患有轻度、中度或重度抑郁症。例如，使用本文提供的算法来生成的诊断分数可由确定诊断分数的研究技术人员或其它专家传送给将基于特定分数、或诊断分数随着时间周期的增或减将受验者归类为患有特定疾病严重性的临床医师、治疗师、或其它保健专家。基于这些归类，临床医师、治疗师、或其它保健专家可评估和推荐适当的治疗选项、教育节目、和/或以优化患者护理为目的的其它疗法。例如，可使用最先进方法作出诊断，或可由具有对患者群体的相应经验的单个医师或一组医师来作出诊断。当治疗后监测患者时，疾病层次(例如，轻度、中度及重度抑郁)之间的移动可指示疾病严重性升高或下降。在一些情况下，疾病层次之间的移动可对应于为特定受验者或一组受验者选择的治疗计划的功效。
在报告患者的诊断分数后，保健专家可采取可影响患者护理的一个或多个动作。例如，保健专家可将诊断分数记录在患者的医疗卡中。在一些情况下，保健专家可记录诊断为MDD或者以其它方式改变患者医疗记录以便反映患者的身体状况。在一些情况下，保健专家可检查并评估患者的医疗记录，且可评价对患者状况的临床干预的多个治疗策略。
保健专家可在接收关于患者诊断分数的信息后开始或修改MDD病症的治疗。在一些情况下，可将先前报告的诊断分数和/或个人分析物水平与最近收到的诊断分数和/或疾病状况相比较。基于这种比较，保健专家可建议改变疗法。在一些情况下，保健专家可将临床试验中的患者登记为参加MDD病症的新治疗干预。在一些情况下，保健专家可选择等到患者症状需要临床干预时才开始治疗。
保健专家可将诊断分数和/或个人分析物水平传达给患者或患者家属。在一些情况下，保健专家可向患者和/或患者家属提供关于MDD的包括治疗选择、预后的信息，并转诊给例如神经学家的专家和/或顾问。在一些情况下，保健专家可提供患者医疗记录的副本以便向专员传送诊断分数和/或疾病状态。
研究专家可应用关于受验者诊断分数和/或疾病状态的信息以便开展MDD研究。例如，研究员可编译关于MDD诊断分数的数据与关于对MDD症状治疗的药物功效的信息以便识别有效治疗。在一些情况下，研究专家可获取受验者的诊断分数和/或个人分析物水平以便评估是否将受验者登记为参加或继续参加研究或临床试验。研究专家可基于受验者当前或之前的诊断分数对受验者状况的严重性进行归类。在一些情况下，研究专家可将受验者诊断分数和/或个人分析物水平传达给保健专家，和/或可将受验者推荐给保健专家以便评估MDD并治疗MDD病症。
可使用任何适当的方法将信息传达给其它人(例如，专家)，且可直接或间接地传达信息。例如，实验室技术人员可将诊断分数和/或个人分析物水平输入到基于计算机的记录中。在一些情况下，可通过对医疗或研究记录的物理改变来传达信息。例如，医疗专家可作永久记号或标记以便将诊断传达给检查记录的保健专家。可使用任何类型的通信(例如，邮件、电子邮件、电话、以及面对面互动)。还可通过使专家可通过电子渠道获得信息来向专家传达信息。例如，可将信息置于计算机数据库中，以使保健专家可访问该信息。此外，信息可被传送至医院、诊所、或作为专家代理的研究机构。
在一些实施例中，可基于单个分析物水平作出MDD诊断、MDD严重性分层、和/或监测MDD的治疗。例如，可在来自受验者的生物样本中测量载脂蛋白CIII水平，并可将该水平与载脂蛋白CIII的对照水平作比较。如果在受验者中测量的水平大于对照水平(例如，比对照水平高5％、10％、20％、25％、50％、75％、100％或100％以上)，受验者可被归类为患有或可能患有MDD。如果所测受验者的水平不大于对照水平，该受验者可被归类为不患有或可能不患有MDD。还可基于受验者中的单个分析物水平来给MDD的严重性分层，且可基于一个或多个单个分析物水平的改变来监测MDD治疗。例如，可基于诸如表皮生长因子、催乳素、抵抗素、或载脂蛋白CIII或两个、三个、或全部这四个分析物的组合等的所测单个分析物水平来作出MDD诊断、MDD严重性分层、或监测MDD的治疗。注意，对于诊断分数，保健专家或研究专家可基于所测的单个分析物(例如，表皮生长因子、催乳素、抵抗素、或载脂蛋白CIII)水平采取影响患者护理的一个或多个行动。
在以下示例中将进一步描述本发明，这些示例不限制权利要求所描述的本发明的范围。
示例
示例1-抑郁症的诊断标志物
本文所描述的方法用于形成确定抑郁分数的算法，这些分数例如对于诊断或确定预后为重度抑郁疾病(MDD)或评价对抗抑郁疗法的反应是有用的。如本文所描述的复用检测系统用于将表型分子与抑郁症相关联。初步研究指出了在使用复抗体阵列来在患有MDD的人群中形成一组生物标志物的价值。反映精神病状态(例如，病理类型、严重性、积极治疗反应的可能性、以及易复发性)的生物标志物的可用性可影响抑郁症的适当诊断和治疗。提出使该系统性的、高度并行的组合方法使用如本文所描述的算法来汇编“疾病专用标志”。然后，该算法可用于确定个体与之前诊断为患有MDD的患者的状况。表1例示MDD疾病专用生物标志物库-对量化在人类血清中发现的蛋白质有用的化验的集合。
表1列出已评价为MDD的个人生物标志物以及疾病专用多分析物组的成员的一系列生物标志物。两种统计学方法可用于生物标志物评估与算法形成：(1)用于测试与MDD相关联的生物标志物分布的单变量分析；以及(2)算法结构的线性辨别分析(LDA)与二元逻辑回归。
个人分析物水平的单变量分析：使用学者T检验，分析使用Luminex复用技术化验的各分析物的血清水平以便比较抑郁症受验者与正常受验者。显著性水平设为p≤0.05。
表2列出与HPA轴和代谢相关的标志物子集的生物标志物测量值与p值(由独立T检验确定)。
表3包括可用于生成诊断分数的不同组的代谢与HPA生物标志物组合的部分列表。这些组，或这些组的组合可用于诊断抑郁疾病的不同子类型，或者选择并监测治疗。此外，其它标志物也可被添加到这些组以便进一步归类患者，并形成用于给患者分层以及用于抑郁症的诊断及管理的一系列优化组。
表4指出当标志物的数量从九(9)标志物组变为三(3)标志物组时生物标志物组的子集如何影响所得组的整体预测性。由于从表中显而易见，从组移除一些标志物对正确预测的百分比几乎没有影响。通过加减分析物以及确定所得预测性来优化组。依赖于为可预测性设置的标准(例如，正确诊断的能力对比预测干预功效的能力)来生成临床上有价值的信息。
表1
MDD生物标志物库
  基因符号   生物标志物名称  聚类
  -   皮质醇  HPA轴
  EGF   表皮生长因子  HPA轴
  GCSF   粒细胞集落刺激因子  HPA轴
  PPY   胰多肽  HPA轴
  ACTH   促肾上腺皮质激素  HPA轴
  AVP   精氨酸加压素  HPA轴
  CRH   促肾上腺皮质激素释放激素  HPA轴
  A1AT   α1抗胰蛋白酶  炎症
  A2M   α2巨球蛋白  炎症
  ApoC3   载脂蛋白CIII  炎症
  CD40L   CD40配体  炎症
  IL-6   白细胞介素6  炎症
  IL-13   白细胞介素13  炎症
  IL-18   白细胞介素18  炎症
  IL-1ra   白细胞介素1受体拮抗剂  炎症
  MPO   髓过氧化物酶  炎症
  PAI-1   纤溶酶原激活物抑制剂1  炎症
  TNFA   肿瘤坏死因子A  炎症
  ACRP30   脂联素  代谢
  ASP   酰化刺激蛋白  代谢
  FABP   脂肪酸结合蛋白  代谢
  INS   胰岛素  代谢
  LEP   瘦素  代谢
  PRL   催乳素  代谢
  RETN   抵抗素  代谢
 -  睾酮   代谢
 TSH  促甲状腺激素   代谢
 BDNF  脑源性神经营养因子   神经营养
 S100B  S100B   神经营养
 NTF3  神经营养因子3   神经营养
 GDNF  胶质细胞源性神经营养因子   神经营养
 ARTN  青蒿琥酯(Artemin)   神经营养
表2
MDD与正常受验者中的血清生物标志物水平
  生物标志物  聚类   MDD   对照   P值
  皮质醇  HPA轴   93.8   88.5   0.4
  表皮生长因子  HPA轴   306.9   162.5   0.09
  粒细胞集落刺激因子  HPA轴   11.3   7.9   0.05
  胰多肽  HPA轴   120.9   75.8   0.1
  脂联素  代谢   3.5   3   0.3
  酰化刺激蛋白  代谢   16558   11542   0.03
  脂肪酸结合蛋白  代谢   0.75   0.7   0.8
  胰岛素  代谢   13.6   3.5   0.05
  瘦素  代谢   6.3   3.8   0.2
  催乳素  代谢   1.34   0.5   0.04
  抵抗素  代谢   1.33   0.85   0.02
  睾酮  代谢   2.4   2.8   0.2
  促甲状腺激素  代谢   2.5   2.3   0.5
表3
生物标志物组合(9成员组)标志物组合的部分列表
Figure BPA00001392947900181
表4
生物标志物组合的示例与子集的预测性
Figure BPA00001392947900192
在进一步研究中评估个人生物标志物。具体地，来自50位抑郁症患者与20位年龄相仿正常对照者的血清中测量载脂蛋白CIII、表皮生长因子、催乳素、与抵抗素的水平。如图7-10所示，抑郁症患者比正常对照者呈现更高的各标志物浓度。
示例2-药物治疗后改变的抑郁症生物标志物
当前最先进的用于监测抑郁症的技术基于定期临床会谈而非基于生物学化验。安慰剂效果、复方用药与患者报告的不正确可使得难以监测功效及难以确定适当的治疗。如本文所描述，生物标志物组可用于基于生物标志物测量来预测未来临床结果或适当剂量调节。这建立生物标志物改变与测量为等离子体浓度或剂量的药物承受风险改变之间的相关性。挑战之一是前瞻性地计划并适当地实现该模型以及确定药物承受风险的量度与能够预测临床结果的生物标志物时间进程。
图4是描绘使用诊断分数来帮助诊断、选择治疗、以及监测治疗过程的过程的流程图。在该示例中，根据患者血液样本测量基线处以及开始治疗后的时间点上的多个生物标志物。由于与认知、电惊厥、或行为治疗相对的使用抗抑郁药的患者的生物标志物模式可能不同，诊断分数向正常患者诊断分数的改变指示治疗有效。随着对疗法的积累经验的增加，专用生物标志物组和/或算法可推导成监测用专用抗抑郁剂等的疗法。
由于进行使用抗抑郁剂的疗法的患者可能变得有耐药性，通过抽取血液、测量生物标志物水平、以及生成诊断分数来定期监测患者。这些多个测量值可用于持续地调节疗法(例如，剂量与时间表)，并用于定期地评价患者状况，以及用于优化并选择新的单个或多个药剂疗法。在识别治疗开始后改变的生物标志物时，最优实验设计是预期临床试验，在该预期临床试验中在治疗期间监测未用药物治疗的患者。但是截面研究可用于识别在治疗期间上下调整的生物标志物。在表5中示出抗抑郁剂疗法后可能改变的MDD生物标志物的一些示例。尽管该示例聚焦于血清(或者血浆)中的各蛋白质水平，可关于mRNA表达(来自接受治疗的患者的分离淋巴细胞)进行类似研究。
表5
进行抗抑郁剂治疗的MDD患者中的生物标志物值对比那些不进行治疗的人的生物标志物值
在图5中示出单个生物标志物(胰多肽)的原始数据的示例。各点表示个人受验者。箱表示第25至第75百分位，而须指示第5与第95百分位。在该情况下，显现出进行抗抑郁剂治疗的患者血清胰多肽的均值与正常受验者血清胰多肽水平的均值相似。
虽然该试验提出某些个人标志物的血清水平可能根据疗法改变，这是不考虑疗法可能如何影响个别患者的截面研究。
提出了通过在基线处与开始治疗后的时间点上测量生物标志物的组来监测疗法。作为示例，图6示出治疗之前和之后的6位MDD患者假设系列中的标志物X的血液水平的分布。可从该图得出的第一观点是与对照受验者相比，未治疗的MDD患者中的标志物X的浓度更高。第二，治疗后的MDD患者中的标志物X的水平类似于对照者。然后学生t检验用于比较两组数据，并用于检验均值差显著的假设。均值差对于它们相离多少标准差的基础具有统计学意义。使用学生t统计与其对应概率或意义将距离判定为显著，使得t统计的绝对值可能偶尔这样大或更大。此外，t检验考虑人群是独立的还是成对的。当两组被认为具有相同总体变化但具有不同均值时可使用独立t检验。这可对给定人群与一些理想测量如何不同的说法提供支持，例如，经治疗的群组与独立对照群组的比较如何。可对具有不等数量点的数据集合进行独立t检验。仅当两个样本的大小(例如，点数不同)相等时执行成对检验。假设一个群体中的任何点的变化与第二群体中的同等点的变化是相同的。该检验可用于支持关于通过比较逐样本基础上的实验结果的治疗的结论。例如，其可用于比较治疗前和后的单个群组的结果。该方法可帮助使用独立t检验来评价均值并未显得显著不同的两组数据。仅在两组数据具有等同数量的点时进行该检验。在(多个)检验期间，计算用于测量均值差的显著度的学生t检验，且计算t统计偶尔取其值的概率(p值)。P值越小，均值差越显著。对于许多生物学系统，显著度水平p＞0.05表示不能仅靠偶然达到该t统计的概率。
例如，图6中的对数据应用学生t检验(其中点数相同)示出标志物X表达在对照受验者与患有MDD的患者之间的差异是统计学上显著的(p＝0.002)，且治疗前后之差也是显著的(p＝0.013)。最后，对照组与治疗后的MDD患者之间的差异是统计学上不显著(p＝0.35)的。
这种数据可用于获取针对变量的数据的频率分布。这通过识别变量中的最低与最高值且然后将变量的全部值以从最低到最高的顺序放置来进行。变量各值出现的次数是在数据集合中各值出现的频率的计数。例如，如果使用算法计数MDD分数，患者群体可置于具有相同MDD分数的群组中。如果在治疗前和后监测25位患者，可建立各MDD分数的频率是多少，并确定该治疗是否有效。表6呈现在基线处与治疗(Rx)后4周后建立MDD分数的数据示例。如可见的，具有高分数(9与10)的患者数量在治疗后从13减少到6，且随之较低范围MDD分数(6与7)从6上升到13，指示该治疗是有效的。
表6
  MDD分数   治疗前患者数量   治疗后患者数量
  6   2   6
  7   4   7
  8   6   6
  9   9   5
  10   4   1
其它实施例
要理解尽管结合本发明的详细描述来描述了本发明，以上描述旨在说明而非限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求范围来界定。其它方面、优点、以及修改落入以下权利要求的范围。

Claims (29)

1.一种用于确定人类受验者是否患有抑郁症的体外方法，包括：
(a)提供预定为与抑郁症相关的多个参数的数字值，其中所述多个参数包括一个或多个下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴标志物与一个或多个代谢标志物；
(b)通过预定函数来对所述数字值中的每一个单独地进行加权，每一函数是每一参数所专用的；
(c)确定所述加权值的总和；
(d)确定所述总和与对照值之差；以及
(e)如果所述差大于预定阈值，将所述个体归类成患有抑郁症，或者如果所述差不大于所述预定阈值，将所述个体归类成不患有抑郁症。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述抑郁症与重度抑郁疾病(MDD)相关联。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，使用一种算法来计算可用于支持MDD诊断的MDD分数。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述HPA轴标志物选自由促肾上腺皮质激素、皮质醇、表皮生长因子、粒细胞集落刺激因子、胰多肽、加压素、以及促肾上腺皮质激素释放激素构成的组，而所述代谢标志物选自由酰化刺激蛋白、脂联素、载脂蛋白CIII、C-反应蛋白、脂肪酸结合蛋白、催乳素、抵抗素、胰岛素、睾酮、以及促甲状腺激素构成的组。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述多个参数包括与代谢综合症状相关联的临床测量值。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述临床测量值选自由身体质量指数、空腹血糖水平、血压、腹型肥胖、高密度脂蛋白、以及甘油三酯构成的组。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述多个参数包括尿液中的一个或多个儿茶酚胺或儿茶酚胺代谢物水平。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述多个参数包括一个或多个炎症生物标志物。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述多个参数包括一个或多个神经营养生物标志物。
10.一种用于监测对诊断患有抑郁疾病的个体的治疗的体外方法，包括：
(a)使用用于基于来自所述个体的生物样本中的多个分析物水平确定第一MDD疾病分数的算法，其中所述多个分析物包括一个或多个HPA轴生物标志物以及一个或多个代谢生物标志物；
(b)使用所述算法在针对所述抑郁疾病治疗所述个体后确定第二MDD疾病分数；
(c)将步骤(a)中的所述分数与步骤(b)中的所述分数以及对照MDD疾病分数进行比较，且如果步骤(b)中的所述分数比步骤(a)中的所述分数更接近所述对照MDD分数，将所述治疗归类为有效，或者如果步骤(b)中的所述分数不比步骤(a)中的所述分数更接近所述对照MDD分数，将所述治疗归类为无效。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述第二MDD疾病分数是在治疗后数周或数月确定的。
12.如权利要求10所述的方法，其特征在于，随时间的流逝重复步骤(b)与(c)以监测所述个体对治疗的反应、所述个体MDD状况的改变、或所述个体中MDD的发展。
13.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述多个分析物的子集是在所述治疗开始之前和之后的时间点上测量的。
14.如权利要求10所述的方法，其特征在于，还包括，在所述算法中包含参数，所述参数包括与代谢综合症状相关的临床测量值。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述临床测量值选自由身体质量指数、空腹血糖水平、血压、腹型肥胖、高密度脂蛋白、以及甘油三酯构成的组。
16.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述生物样本是血清。
17.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述生物样本是血浆。
18.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述生物样本是脑脊髓液。
19.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述生物标志物是核酸，且所述生物样本包括细胞或组织。
20.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述多个分析物包括尿液中的一个或多个儿茶酚胺或儿茶酚胺代谢物水平。
21.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述一个或多个代谢生物标志物包括一个或多个甲状腺激素。
22.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述一个或多个代谢标志物包括睾酮。
23.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述多个分析物包括一个或多个炎症生物标志物。
24.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述多个分析物包括一个或多个神经营养生物标志物。
25.如权利要求10所述的方法，其特征在于，如果步骤(b)中的所述分数不比步骤(a)中的所述分数更接近所述对照MDD分数，还包括调节所述个体的治疗。
26.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述对照MDD分数是针对正常个体计算的MDD分数，或者是针对多个正常个体计算的MDD分数的平均值。
27.一种用于确定个体是否可能患有抑郁症的方法，包括：
(b)提供来自所述个体的生物样本；
(b)测量所述生物样本中的分析物水平，其中所述分析物选自由载脂蛋白CIII、表皮生长因子、催乳素、以及抵抗素构成的组；
(c)比较所述分析物的测量水平与对照水平；以及
(d)如果所述分析物水平大于所述对照水平，将所述个体归类为可能患有抑郁症，或者如果所述分析物水平不大于所述对照水平，将所述个体归类为不患有抑郁症。
28.如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述生物样本是血清样本。
29.如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述抑郁症与MDD相关联。
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