CN103370624A - 监控神经精神疾病治疗的生物标记 - Google Patents

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Abstract

鉴定和测量神经精神疾病的药效生物标记的方法和监控对象响应治疗的方法。

Description

监控神经精神疾病治疗的生物标记
相关申请的交叉参考
本发明要求2010年12月6日提交的美国临时申请号61/420,141的优先权。
技术领域
本发明涉及监控患有神经精神疾病的对象的治疗有效性的材料和方法。
背景技术
神经精神疾病包括重度抑郁、精神分裂、狂躁症、创伤后压力障碍、妥瑞氏症、帕金森症、和强迫症。这些疾病常使人衰弱且难以诊断和有效治疗。大多数临床疾病不是由于单一生物学变化产生的，而是多因子间相互作用的结果。取决于每个个体的具体变化，患有相同临床病症的不同个体（如重症抑郁）可能表现不同范围或程度的症状。
发明内容
对于许多神经精神疾病来说，诊断和治疗监控的手段仅为临床评估。对用于诊断神经精神疾病和建立并监控治疗的临床评价和患者面谈的传统依赖与患者治疗结果欠佳有关。需要用于诊断神经精神病症、评估疾病状态和监控治疗响应的可靠方法。此外，神经精神病症的新疗法的合理设计和应用需要发现、确认和实现生物过程或治疗干预的药理学响应的报道性指示剂。本文部分基于对指示疾病的定量生物标记的鉴定，可用于测量治疗干预的影响。这些生物标记对临床医生和其它精神健康专家来说可用于诊断和评估神经精神障碍。
在第一方面，本文特征为监控诊断有抑郁症对象治疗的体外方法。所述方法可包括：
（a）提供两种或更多分析物各自的第一数值，所述分析物选自催乳激素(PRL)、脑源性神经营养因子(BDNF)、抵抗素(RES)、II型可溶性肿瘤坏死因子α受体(sTNFαRII)、α-1抗胰蛋白酶(A1AT)、载脂蛋白CIII(ApoC3)、皮质醇、表皮生长因子(EGF)、S100B和髓过氧化物酶(MPO)，其中各第一数值对应于来自所述对象的第一生物样品中所述分析物的水平；
（b）以对每个分析物特异的方式单独加权每个第一数值，以获得每个分析物的第一加权值；
（c）根据包含每个第一加权值的方程测定第一MDD评分；
（d）提供所述两种或更多分析物各自的第二数值，其中每个第二数值对应于对象第二生物样品中的各分析物水平，其中第二生物样品在抑郁症治疗后获得；
（e）以对每个分析物特异的方式单独加权每个第二数值，以获得每个分析物的第二加权值，前提是加权以与步骤（b）相当的方式完成；
（f）在对象治疗抑郁症后使用方程测定第二MDD评分；和
（g）将第一MDD评分与第二MDD评分和从一个或多个正常对象测定的对照MDD评分或一定范围的MDD评分作比较，如果第二MDD评分比第一MDD评分更接近对照MDD评分，将治疗归类为有效，或如果第二MDD评分没有比第一MDD评分更接近对照MDD评分，将治疗归类为无效。
步骤(a)可包括提供三种或更多分析物的第一数值，所述分析物选自PRL、BDNF、RES、sTNFαRII、A1AT、ApoC3、皮质醇、EGF、S100B和MPO，且步骤(d)可包括提供所述三种或更多分析物各自的第二数值。步骤(a)可包括提供四种或更多分析物的第一数值，所述分析物选自PRL、BDNF、RES、sTNFαRII、A1AT、ApoC3、cortisol、EGF、S100B和MPO，且步骤(d)可包括提供所述四种或更多分析物各自的第二数值。步骤(a)可包括提供五种或更多分析物的第一数值，所述分析物选自PRL、BDNF、RES、sTNFαRII、A1AT、ApoC3、皮质醇、EGF、S100B和MPO，且步骤(d)可包括提供所述五种或更多分析物各自的第二数值。所述两种或更多分析物可为PRL、BDNF、RES、sTNFαRII和A1AT。
所述神经精神疾病可为重度抑郁症（MDD）。所述第一和第二生物样品可为血液样品。所述治疗可包括行为疗法、药物疗法、集体疗法（group therapy）、人际疗法（interpersonal therapy）、精神动力疗法、放松疗法、和传统精神疗法中任一或更多。
在另一方面，本文特征为鉴定用于抑郁的治疗相关生物标记的方法。所述方法可包括：
(a)在对象治疗抑郁前从所述对象获取第一生物样品；
(b)在所述对象治疗抑郁后从所述对象获取第二生物样品；
(c)用不同的随机质量标签标记所述第一和第二生物样品；
(d)混合所述标记的样品；
(e)用酶片段化或消化所述混合样品;
(f)选择随机质量标签标记的片段；
(g)使用液相色谱串联质谱测量所述不同串联质量标签的信号强度；
(h)对比所述信号的强度，以测定所述第一和第二生物样品之间的蛋白表达比；和
(i)基于步骤(h)中的对比鉴定差异表达的生物标记。
在另一方面，本文特征为鉴定用于神经精神疾病的生物标记的方法。所述方法可包括：
(a)计算具有神经精神疾病的对象第一诊断疾病评分，其中所述第一诊断疾病评分在给予所述对象神经精神疾病治疗前计算；
(b)提供给予所述治疗前获自所述对象的第一生物样品中一种或多种分析物水平的数值；
(c)计算所述对象治疗后的第二诊断疾病评分；
(d)提供给予所述治疗后获自所述对象的第二生物样品中一种或多种分析物水平的数值；
(e)鉴定一种或多种分析物为所述神经精神疾病的生物标记，其中如果所述一种或多种分析物在所述第一和第二生物样品间差异表达则将其鉴定为生物标记，其中所述一种或多种分析物的所述差异表达与所述对象诊断评分中的阳性或阴性变化相关。
所述神经精神疾病可为MDD。所述诊断评分可通过临床评估确定（如使用汉密尔顿抑郁量表）。所述第一和第二生物样品可选自下组：血液、血清、脑脊液、血浆和淋巴细胞。所述第二生物样品可在给予所述治疗数小时、数天、数周、或数月后从所述对象中收集。可在给予所述对象治疗后以一定时间间隔重复步骤(c)、(d)和(e)。
所述方法还可包括用分析物组监控所述对象，其中所述组包括选自下组的一种或多种分析物：PRL、BDNF、RES、TNFαRII、A1AT、ASP、皮质醇、EGF、S100B和MPO。例如，所述组可包括PRL、BDNF、RES、TNFαRII和A1AT。所述方法还包括用分子成像技术监控所述对象。所述方法还可包括用一种或多种额外形式的治疗干预（如认知行为疗法、药物疗法、行为疗法、集体疗法、人际疗法、精神动力疗法、放松疗法、和传统精神疗法中一种或多种）处理所述对象。
除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学术语都具有本发明所属领域普通技术人员通常所理解的同样含义。虽然在本发明的实施或测试中可以采用类似于或等同于本文所述的那些方法和材料，但是下面描述了合适的方法和材料。本文中述及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献都通过引用全文纳入本文。此外，材料、方法和实施例都仅是说明性，并不意在构成限制。
从以下发明详述清楚了解本发明的其他特征和优点。
附图说明
图1的流程图显示可用于通过使用差异蛋白测量来建立指示对神经精神疾病治疗阳性或阴性反应的一组药效生物标记的步骤。
图2是针对韩国无药物MDD患者在为期8周的LEXAPROTM治疗前和期间绘制的汉密尔顿抑郁（HAM-D）量表评分（左图）和蒙哥马利-艾森贝格（Montgomery-sberg）抑郁量表(MADRS)评分（右图）。
图3A-3E是韩国MDD患者在用LEXAPROTM治疗前和治疗后绘制的个体生物标记水平。图3A，脑源性神经营养因子(BDNF)；图3B，皮质醇；图3C，催乳激素；图3D，抵抗素；图3E，可溶性肿瘤坏死因子α受体II（sTNFαRII）。通过定量免疫试验直接测量基线水平和第2周或第3周的水平来获得个体生物标记的盒形图。穿过所述盒的线为中值。
图4是用治疗两周后的生物标记表达绘制的治疗结果预测。
发明详述
本文部分基于诊断抑郁症状和通过评估（如测量）生物标记表达来监控治疗的鉴定方法。如本文所述，本文提供鉴定和确认对象治疗后与阳性或阴性变化相关的药效生物标记的材料和方法。本文所提供的方法和材料可用于诊断具有神经精神障碍的患者、确定治疗选择、和提供治疗效果的定量检测。
诊断评分
本文提供确定对象诊断评分的材料和方法。本文所述方法的示例性对象是人，但对象也可以包括用作人类疾病模型的动物(例如，小鼠、大鼠、兔、狗和非人灵长类)。本文所提供的方法可用于在开始新的治疗方案或继续现有治疗方案前建立基线评分。治疗后测定的诊断评分可与基线作比较以观察相对于基线的阳性或阴性变化。基线和治疗后诊断评分可通过任何合适的评估方法测量。例如，在MDD中可进行所述对象症状和健康的临床评估。“黄金标准”诊断方法是结构化的临床面谈。在一些情况下，对象诊断评分可用临床给予的HAM-D量表测量，所述量表是一种评估抑郁情绪、抑郁的植物症状和认知症状、和同时发病的焦虑症状的17项量表。HAM-D可在评估时用于定量抑郁症状的严重程度。参见Michael Taylor和Max Fink,Melancholia:The Diagnosis,Pathophysiology,and Treatment of Depressive Illness（《精神忧郁：抑郁病的诊断、病理生理学和治疗》），91-92,剑桥大学出版社（Cambridge University Press）(2006)。可用其他临床评估方法。在一些情况下，可用自评量表（self-rating scales）如贝克抑郁问卷（Beck DepressionInventory）。许多神经精神疾病量表基于观察者。例如，蒙哥马利-艾森贝格抑郁量表可用于测量对象抑郁诊断评分。为了测量基于对象总体社会、职业、和心理功能的诊断评分，可用大体社会功能量表（Global Assessment of Functioning Scale）。
在一些情况下，可用数学算法测量诊断评分。例如，可以针对任何临床病症确定用于测定个体疾病状态或治疗反应的算法。例如，可用与治疗前和/或治疗后确定的临床病症相关的度量法（如多种分析物的血清水平）确定诊断或评估治疗反应的算法。本文所用“分析物”是可以在诸如但不限于免疫测定或质谱等分析过程中客观地测量和确定的物质或化学成分。本文所讨论的算法可为包含多参数的数学函数，所述参数可用例如医疗设备、临床评估评分、或生物样品的生物或生理分析所量化。各数学函数可以是确定与所选临床病症相关的参数水平的加权调整表达式。算法一般可以用式1的形式来表达：
诊断评分=f(x1,x2,x3,x4,x5,...xn)(1)
所述诊断评分是所述诊断或预后结果的值，“f”是任意数学函数，“n”是任意整数（例如，从1到10,000的整数），并且x1、x2、x3、x4、x5...xn是“n”个参数，其为例如由医疗设备、临床评估评分、和/或生物样品（例如人类生物样品如血液、血清、血浆、尿液或脑脊液）的试验结果所确定的测量。
算法的参数可进行单独加权。这种算法的示例以式2来表示：
诊断评分=a1*x1+a2*x2–a3*x3+a4*x4–a5*x5(2)
在此，x1、x2、x3、x4和x5是由医疗设备、临床评估评分、和/或生物样品的试验结果所确定的测量，而a1、a2、a3、a4和a5分别是x1、x2、x3、x4和x5的加权调整因子。
诊断评分可以用来量化定义医疗状况或疾病或医学治疗的效果。例如，可以使用一种算法来确定诸如抑郁症等疾病的诊断评分。在这类实施方式中，可以基于式1确定抑郁程度，通式如下：
抑郁诊断评分=f(x1,x2,x3,x4,x5...xn)
抑郁诊断评分是可用于测量个体的抑郁状况或严重度的量化数字，“f”是任何数学函数，“n”可以是任何整数（例如，从1到10,000的整数），并且x1、x2、x3、x4和x5是“n”个参数，其为例如用医疗设备、临床评估得分、和/或生物样品(例如人类生物样品)的试验结果所确定的测量。
在更通用的形式中，可以通过将多个公式应用于特定生物标记测量分组来生成多重诊断评分Sm，如式(3)所示：
诊断评分Sm=Fm(x1,...xn)   (3)
多重评分可用于例如鉴定特定类型和亚型的抑郁症和/或相关疾病。在一些情况下，所述抑郁症为重度抑郁症（MDD）。多重评分也可以是指示患者治疗进展或所选治疗功效的参数。抑郁症亚型的诊断评分可辅助抗抑郁或其他药物的选择或优化。
生物标记表达水平变化可用式4的形式来表示：
Cmi=Mib–Mia  (4)
其中Mib和Mia分别是治疗前和后生物标记的表达水平。对象诊断评分的变化可用式5的形式表示：
H=HAMDb–HAMDa  (5)
其中HAMDb和HAMDa分别为治疗前和后的诊断评分。可用预定的过程来仅选择HAMDa评分高于最小界值的对象（Eh=功效界值）。基于统计显著性定义为p<0.05的统计评价，选择p值小于0.05的生物标记作为与治疗响应（therapy-responsive）性MDD关联的生物标记。
鉴定药效学生物标记
本文提供鉴定治疗响应性生物标记的方法。本文所用的“生物标记”是可作为正常生物或致病过程或对治疗干预的药理学反应的指示剂而客观地加以测量和评估的一种特征。生物标记可以是例如蛋白质、核酸、代谢物、物理测量（physicalmeasurements）或其组合。
本文所用的“药效”生物标记是可用于量化评估(例如，测量)处理或治疗性干预对疾病的病程、严重性、状况、症候或消退的影响的生物标记。在一些情况下，可从收集自治疗前和后的对象的样品中测量分析物表达水平。可使用许多方法定量治疗特异性分析物表达。例如，可采用一种或多种医疗器械或临床评价评分获得测量结果以评价对象病症，或使用生物样品的测试来确定特定分析物的水平。本文所用的“生物样品”指包含细胞或细胞材料的样品，由该样品可获得核酸、多肽或其他分析物。根据进行的分析类型，生物样品可以是通过标准技术分离的血清、血浆或血细胞。血清和血浆是示例性生物样品，但也可使用其他生物样品。例如，可在尿液中测量特定单胺，且已发现整体抑郁患者的尿液中比健康对照对象分泌更高量的儿茶酚胺（CA）和代谢物。其他合适的生物样品示例包括但不限于：脑脊液、胸膜液、支气管灌洗液、痰、腹膜液、膀胱洗液、分泌物(例如乳汁分泌)、口腔洗涤液、拭子(例如口腔拭子)、分离的细胞、组织样品、印片检查(touch preps)和细针抽吸物。在一些情况下，如果生物样品要立即测试，则该样品可以保持在室温；否则该样品在分析前应冷藏或冷冻(例如在-80℃)。在一些情况中，在用药学或精神作用物质如抗抑郁剂治疗后从对象中以规则间隔收集样品。在一些情况下，可在治疗后数分钟、数小时、数天或数周收集样品。
能分别得到单独参数的测量值，或就多个参数能同时得到测量值。任何合适平台能用于得到参数测量。免疫试验特别有用。免疫试验是利用抗体和其抗原特异性结合的生化测试，从而测量生物流体或组织（如血清、血浆、脑脊液或尿液）中的物质浓度。选择用于生物标记定量的抗体通常对其抗原具有高亲和性。酶联免疫吸附试验(ELISA)是示例性的免疫试验，可用于测定血清和血浆中的生物标记量。在“固相夹心ELISA”中，未知量的特异抗体（捕获抗体）附连到多孔板的表面。然后所述未知样品能吸附于所述捕获抗体，用第二标记特异抗体洗涤所述表面，从而其可结合所述抗原所述抗体连接酶，并在最终步骤中加入某一物质，所述酶可将所述物质转变为一些可检测的信号。在荧光ELISA的情况中，当样品上显示合适波长的光时使用读板仪来测量产生的信号。分析终点的定量测定包括读取多孔板上不同孔中有色溶液的吸光度。整合了分光光度计的一定范围的读板仪可用以精确测量有色溶液。一些自动化系统，例如
Figure BDA00003601249400085
1000（加利福尼亚州福特顿的贝克曼仪器有限公司（Beckman Instruments，Inc.；Fullterton，CA）），其还具有内置检测系统。通常，可使用计算机将未知数据点与实验得到的浓度曲线进行拟合。
在一些情况中，生物样品中的分析物表达水平可用质谱或其它合适技术测量，包括开发用于测量RNA表达的那些（如PCR或用双标记荧光探针的定量实时PCR方法，如TAQMANTM,加利福尼亚州福斯特城的应用生物系统公司（AppliedBiosystems））。在一些情况下，DNA微阵列可用于在基因组级别研究基因表达模式。微阵列允许在单一实验中同时测量成千上万信使RNA的水平变化。微阵列可用于在治疗方案前、中、后检测大部分基因组的基因表达。微阵列和生物信息学的组合可用于鉴定与特定治疗方案或阳性或阴性治疗反应相关的生物分子。在一些情况下，微阵列可与蛋白组学分析联用。
可用于同时定量多重蛋白参数的平台包括例如美国临时申请号60/910,217和60/824,471，美国实用申请号11/850,550，和PCT公开号WO2007/067819所述的平台，上述所有申请通过引用全文纳入本文。有用平台的例子采用PHB公司（Precision Human Biolaboratories,Inc.现在是美国北卡罗来纳州三角科技园的里奇诊断有限公司（Ridge Diagnostics,Inc.,Research Triangle Park,N.C.））开发的MIMS无标记实验技术。简单的说，薄膜边缘的局部干涉为光学检测技术的基础。对于生物分子相互作用分析，具有SiO2干涉层的玻璃芯片可用作传感器。所述层表面的分子结合增加了所述干涉膜的光学厚度，其可如例如美国临时申请号60/910,217和60/824,471所示而检测。
可用于多通路的平台另一示例是FDA批准的基于流动的
Figure BDA00003601249400081
试验系统(
Figure BDA00003601249400082
;得克萨斯州奥斯汀的路明克斯公司（Luminex Corporation）)。该多通路技术采用流式细胞分析来检测抗体/肽/寡核苷酸或受体经标签或标记的微球。另外，
Figure BDA00003601249400083
技术允许单个样品内多至100个独特分析的多通路。由于该系统为开放式体系结构，
Figure BDA00003601249400084
易配置成宿主特定疾病组。
对于新生物标记开发的潜力，可进行传统二维凝胶电泳以分离蛋白，然后质谱（如MALDI-TOF、MALDI-ESI）和生物信息学分析用于蛋白鉴定和表征。可用其他的差异蛋白定量方法。例如，可用串联质谱（MS/MS）同时测量蛋白质和肽的相同性和相对丰度。
本文的特征还在于可基于分析物表达水平和对象诊断评分（如HAM-D评分）相对于一种或多种治疗前基线评分的阳性或阴性变化之间的相互关系鉴定药效生物标记。所述治疗前样品的分析物表达水平可与所述治疗后样品的分析物水平作比较。如果表达变化与阳性或阴性临床结果对应，如由所述治疗后诊断评分相对于所述治疗前诊断评分的改善所确定，则所述分析物可鉴定为MDD和其他神经精神疾病的药效生物标记。
与神经精神疾病相关联的生物分子
本文所提供方法和材料鉴定的药效生物标记可为例如先前未知的因子或已知与神经精神疾病相关的生物分子。生物分子在神经精神疾病患者中可上调或下调，且可包括例如转录因子、生长因子、激素、和其他生物学分子。用于确定MDD和其他神经精神疾病的生物标记的参数可选自例如由炎症生物标记、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴因子、代谢生物标记、和神经营养因子组成的功能组，包括神经营养蛋白、胶质细胞源性神经营养因子家族配体（GFL）、和神经生成细胞因子。在一些情况中，MDD的生物标记可选自包括以下的组：α-2-巨球蛋白(A2M)、酰化刺激蛋白(ASP)、BDNF、C反应蛋白(CRP)、皮质醇、表皮生长因子(EGF)、白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、白介素-10(IL-10)、白介素-18(IL-18)、瘦素、巨噬细胞炎症蛋白1-α(MIP-1α)、髓过氧化物酶(MPO)、神经营养蛋白3(NT-3)、纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)、催乳激素(PRL)、RANTES、抵抗素(RES)、S100B蛋白、可溶TNF.受体II)(sTNFαRII)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、α1抗胰蛋白酶(A1AT)、载脂蛋白CIII(ApoCIII)和其任何组合。例如，生物标记组可包括两种或更多（如2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多）本文公开的分析物。
例如，神经精神疾病的生物标记可为涉及所述炎症反应的因子。各种各样的蛋白质参与炎症，且这些蛋白质中的任一种对损伤或破坏该蛋白质正常表达和功能的遗传突变都是开放的。炎症还诱导高全身水平的急性期蛋白。这些蛋白质包括C反应蛋白、血清淀粉样蛋白A、血清淀粉样蛋白P、血管加压素以及糖皮质激素，它们都造成一系列全身效应。炎症还涉及促炎细胞因子和趋化因子的释放。研究表明炎症反应系统的异常功能会破坏免疫系统的反馈调节，因此引起神经精神和免疫疾病的发展。已经报道了由慢性炎症反应（例如，类风湿性关节炎）表征的若干疾病伴随着抑郁症。炎症细胞因子水平提高与抑郁和恶病质相关联，且实验显示引入细胞因子诱导人类和啮齿动物的抑郁和恶病质症状，表明在分子水平可能有共同的病原。
表1提供炎症生物标记的示例性列表。
在一些情况中，神经精神疾病生物标记可为神经营养因子。大多数神经营养因子属于三种家族之一：(1)神经营养蛋白，(2)胶质细胞源性神经营养因子家族配体（GFL）、和(3)促神经元生长细胞因子。各家族有其自身不同的信号传递家族，然而引起的细胞反应常常重叠。神经营养因子如BDNF和其受体TrkB是负责发育中神经元的生长和存活以及维持成熟神经元的蛋白。神经营养因子可促进CNS和PNS内神经元的初始生长和发育以及体内体外受损神经元的再生长。神经营养因子常由靶标组织释放以指导发育中轴突的生长。神经营养因子合成的缺陷可导致与抑郁症中所述认知损害相关的海马区和前额皮质内细胞凋亡增加。
表2提供神经营养生物标记的示例性列表。
在一些情况下，神经精神生物标记可为所述HPA轴因子。所述HPA轴也称为边缘系统-下丘脑-垂体-肾上腺轴（LHPA轴），是下丘脑（大脑的中空漏斗形部分）、垂体（位于下丘脑之下的豌豆形结构）及肾上腺（adrenal）（或肾脏上腺（suprarenal））（位于肾脏顶部的小型锥形器官）之间一组复杂的直接影响和反馈相互作用。这些器官之间的相互作用组成所述HPA轴，其为神经内分泌系统的主要部分，控制身体应激反应并调节消化、免疫系统、情绪、和能量储存及消耗。HPA轴生物标记的例子包括ACTH和皮质醇。皮质醇抑制促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的分泌，导致ACTH分泌的反馈抑制。在人接触慢性应激时这一正常反馈环可能瓦解，且这可能是抑郁的根本原因。
表3提供HPA轴生物标记的示例性列表。
在一些情况下，代谢因子可为神经精神疾病的有用生物标记。代谢因子生物标记是一组提供对健康和疾病状态中代谢过程认识的生物标记。人类疾病体现在复杂的下游效应中，其影响多种生物化学途径。例如，抑郁和其他神经精神疾病常常与代谢疾病如糖尿病相关。因此，各种代谢物和控制代谢过程的蛋白质及激素可用来诊断抑郁症如MDD、对疾病严重程度分级、和监控对象对所述抑郁症治疗的反应。
表4提供代谢生物标记的示例性列表。
表1–示例性炎症生物标记
基因符号 基因名称 聚类
A1AT α1抗胰蛋白酶 炎症
A2M α2巨球蛋白 炎症
AGP α1-酸糖蛋白 炎症
ApoC3 载脂蛋白CIII 炎症
CD40L CD40配体 炎症
IL-1(α或β) 白介素1 炎症
IL-6 白介素6 炎症
IL-13 白介素13 炎症
IL-18 白介素18 炎症
IL-1ra 白介素1受体拮抗剂 炎症
MPO 髓过氧化物酶 炎症
PAI-1 纤溶酶原激活物抑制剂-1 炎症
RANTES RANTES(CCL5) 炎症
TNFA 肿瘤坏死因子α 炎症
sTNFαR 可溶性TNFα受体(I,II) 炎症
表2–示例性神经细胞生物标记
基因符号 基因名称 聚类
BDNF 脑源性神经营养因子 神经营养
S100B S100B 神经营养
NTF3 神经营养蛋白3 神经营养
RELN 颤蛋白 神经营养
GDNF 胶质细胞源性神经营养因子 神经营养
ARTN 青蒿琥酯 神经营养
表3–示例性HPA轴生物标记
基因符号 基因名称 聚类
无 皮质醇 HPA轴
EGF 表皮生长因子 HPA轴
GCSF 粒细胞集落刺激因子 HPA轴
PPY 胰腺多肽 HPA轴
ACTH 促肾上腺皮质激素 HPA轴
AVP 精氨酸加压素 HPA轴
CRH 促肾上腺皮质激素释放激素 HPA轴
表4–示例性代谢生物标记
基因符号 基因名称 聚类
ACRP30 脂连蛋白 代谢
ASP 酰化刺激蛋白 代谢
FABP 脂肪酸结合蛋白 代谢
INS 胰岛素 代谢
LEP 瘦素 代谢
PRL 促乳素 代谢
RETN 抵抗素 代谢
无 睾酮 代谢
TSH 甲状腺刺激激素 代谢
无 甲状腺素 代谢
定性神经精神疾病的生物标记
本文还提供定性疾病相关和药效生物标记的材料和方法。常规使用的针对生物标记的认可和定性的一致框架可促进药物和治疗方案发展中生物标记的创新和有效研究以及随后的应用。积累数据（例如来自多个实验室，可能是一种生物标记物联合模型）可推动研究的有效执行和用于特定指示的生物标记物的最终官方认证。在本文所述的包括神经精神疾病如MDD的复杂疾病评估中，对良好鉴定患者和对照对象进行研究作为生物标记物定性方法的一部分。生物标记物定性是分等级的、“量身定做”的认证程序，其把生物标记物和生物学及临床终点联系起来。随着具有生物标记物组的临床经验的发展，有关生物标记物定性和生物标记最终官方认证的信息也针对特异疾病应用以及药效和功效标记物而开发。
传统的积累临床研究（如检测生物样品、临床测量、成像分析）可用于所述定性程序。在一些情况中，可在统计学有效的抗抑郁剂或安慰剂治疗患者组中测量生物标记表达。可调整所述患者组的年龄和性别以符合总群体中MDD患者的分布。此研究可揭示治疗中安慰剂效果的可能性和本质。在MDD情况下，可在对安慰剂或精神作用物质（如锂）有阳性反应的生物标记和用抗抑郁药物、电子震动治疗（ECT）、或认知行为治疗（CBT）处理患者中观察到阳性变化的生物标记之间进行比较。
使用生物标记物信息的方法
为了测定与不同神经精神疾病关联的生物标记，可开发分析物的生物标记库。来自所述库的个体分析物可就其与具体临床病症的关联进行评估。作为起始点，所述库可包括一般指示炎症、细胞黏附、免疫反应、或组织重塑的分析物。在一些实施方式中(例如，在初始库开发期间)，库可以包括十二个或更多标记物、一百个标记物、或数百个标记物。例如，生物标记库可包括几百种蛋白分析物（如约200、约250、约300、约350、约400、约450、约500种蛋白分析物）。建立生物标记库后，可加入新鉴定的药效生物标记（如对个体疾病状态特异或对具体疗法作用特异的生物标记）。一些示例中，生物标记库能通过加入从开发研究（例如，使用差异展示方法，如同位素编码的亲和标签(ICAT)或质谱）中获得的疾病相关蛋白来精化。如此，库对特定疾病状态的特异性可变得更高。
诊断评分和药效生物标记物可用于但不限于治疗监控。例如，可向临床医师提供诊断评分和/或生物标记物水平，用于建立或改变对象的治疗过程。当选择治疗且治疗开始时，可通过以两个或更多个间隔收集生物样品，测量对应于治疗之前和之后给定时间间隔的诊断评分，并比较各时间的诊断评分，来定期地监测对象。基于这些评分以及就诊断评分的升高、降低或稳定所观察到的任何趋势，或是药效生物标记物水平的变化，临床医师、治疗师或者其他健康护理专业人员可以选择继续原先的治疗、中止治疗、或者调节治疗方案，目的是随着时间的流逝而看到改善。例如，与对特定神经精神疾病治疗方案的阳性反应相关的的药效生物标记物水平增加可指示患者对治疗的阳性反应。此药效生物标记物的水平降低指示不能对治疗产生阳性响应和/或需要对当前治疗计划再评估。涉及生物标记物表达水平和诊断评分的稳态可对应于有关神经精神病症状的稳态。对于除其它方案外还服用抗抑郁药或进行其他形式治疗（如，CBT或ECT）的患者，所述生物标记物模式可能不同，且所述诊断评分相对正常患者的变化可指示有效的治疗组合。随着所述治疗积累经验的增加，可获得特异性生物标记组以监控对CBT、ECT或TMS与特定抗抑郁药物治疗等组合的反应。
报告了患者的诊断评分之后，健康护理专业人员可采取一项或多项行动来影响患者护理。例如，健康护理专业人员可以在患者病历上记录诊断评分和生物标记物表达水平。在一些情况下，健康护理专业人员可以记录神经精神疾病的诊断或另外转换患者的病历，以反映患者的医疗状况。在一些情况下，健康护理专业人员可以回顾和评价患者病历，并且可以评价用于临床干预患者病症的多种治疗策略。
对于MDD和其他情绪障碍，治疗监控可协助临床医生调整治疗剂量和持续时间。个体生物标记物水平更加非常类似正常内稳态的改变子集的指示可协助临床医生评估方案的有效性。健康护理专业人员可在接收了关于患者诊断评分的信息之后启动或修改抑郁和其他神经精神疾病症状的治疗。在一些情况下，可将过去诊断评分和/或生物标记物水平的报告与最新沟通的诊断评分和/或疾病状态进行比较。基于这种比较，健康护理专业人员可以推荐改变疗法。在一些情况下，健康护理专业人员可以招募患者进行新型MDD症状治疗干预的临床试验。在一些情况下，健康护理专业人员可以选择等待直到患者的症状需要临床干预才开始治疗。
健康护理专业人员可以与患者或患者家属沟通诊断评分和/或生物标记物水平。在一些情况下，健康护理专业人员可以向患者和/或患者家属提供关于MDD的信息，包括治疗选择、预后、专家（例如神经学专家和/或顾问）转诊。在一些情况下，健康护理专业人员可提供患者病历的复印件以告知专家诊断评分和/或疾病状态。
研究专业人员可以应用关于对象的诊断评分和/或生物标记物水平的信息来推进MDD研究。例如，研究者可以汇集诊断评分数据与有关药物对治疗抑郁症状或其他神经精神疾病症状功效的信息以鉴定有效的治疗。在一些情况下，研究人员可以获得对象的诊断评分和/或生物标记物水平以评估对象的招募或继续参与研究或临床试验。在一些情况下，研究人员可以向健康护理专业人员沟通对象的诊断评分和/或生物标记物水平，和/或将对象委托健康护理专业人员进行临床评价和神经精神疾病治疗。
可使用任何合适的方法向其他人(例如专业人员)传递信息，且信息可以直接或间接传递。例如，实验室技术人员可以将诊断评分和/或个体分析物水平输入基于计算机的记录。在一些情况下，信息可以通过对病历或研究记录进行物理变更来传递。例如，医学专业人员可以进行永久注释或标记病历，用于和其他阅读该记录的健康护理专业人员交流诊断。可使用任何类型的沟通(如邮件、电子邮件、电话、传真和面对面交流)。也可通过使信息对专业人员电子可得（如以安全的方法）而将该信息传递给专业人员。例如，可将信息置于计算机数据库以使健康护理专业人员能够获得这些信息。此外，信息可以传递给医院、诊所、或者作为所述专业人员媒介的研究机构。在一些实施方式中，开放网络上转移的信息（如因特网或电子邮件）可加密。使用封闭系统或网络时，现有的访问控制已经足够。
下面的实施例提供了关于上述各种特征的额外信息。
实施例
实施例1－鉴定与MDD相关的药效生物标记物
图1显示了鉴定MDD药效生物标记物的方法。与MDD潜在相关的生物标记物集合基于来自文献检索、生物途径的基因组或蛋白质组分析、或分子成像研究的早期研究结果来选择。MDD患者组用基于面谈的临床评估“黄金标准”法确定。根据IRB批准的方案，在韩国三个医疗中心招募40个抑郁成人对象。招募的对象为18-65岁，满足单相重症抑郁的DSM-IV标准，（单一或复发），17项HAM-D评分>16，且能提供知情同意书。所有对象在研究开始时至少6个月不服用精神作用药物，且DSM-IV(SCID)的结构式临床面谈（Structural Clinical Interview）处于基线。从各患者收集血浆或血清样品，然后患者进行依他普仑（escitalopram）治疗（如LEXAPROTM，纽约州纽约的森林实验室（Forest Laboratories））。治疗后2和8周从各患者收集治疗后的血浆或血清样品。此外，在基线和之后评估HAM-D和MADRS。分析前将去识别的（de-identified）血浆和血清样品冷冻于-80°C。
生物标记水平用免疫试验方法测试。例如，外周血中A1AT、ApoCIII、ASP、BDNF、皮质醇、EGF、MPO、PRL、RES、S100B、和sTNFαRII的血清或血浆水平用ELISA根据生产商说明测量。用人A1AT免疫试验（BV公司（BioVendor）,北卡罗来纳州坎德勒（Candler,NC））测量A1AT；用人ApoCIII免疫试验（AP公司（AssayPro）,密苏里州圣查尔斯（St.Charles,MO））测量ApoCIII；用安迪生物（R&D Systems）（明尼苏达州明尼阿波利斯(Minneapolis,MN)）的Quantikine人ELISA试剂盒测定sTNFαRII和EGF水平；用获自ALPCO免疫试验公司（新罕布什尔州塞伦市(Salem,NH)）的人血清ELISA试剂盒测量MPO；用Monobind公司（加利福尼亚州莱克福里斯特(Lake Forest,CA)）的人血清ELISA测量血清中的PRL；用IBL-美国公司（明尼苏达州明尼阿波利斯）的竞争ELISA测定血清中的皮质醇水平。S100B和ASP是里奇诊断公司（Ridge Diagnostics）开发的实验室开发测试（laboratory developed tests）(LDT)。测定生物标记抑郁评分(MDDScoreTM,范围为1-9，指示从低到高的抑郁可能性)(参见例如美国专利申请号12/753,022，其通过引用全文纳入本文)。
在123个对象的研究中验证所述组（80个抑郁和43个正常）。所述组将MDD患者与正常对照区分开(p=5.8e-19)，并显示87%的临床灵敏度和95％的特异性。在单独抑郁患者群中进一步研究该组和设计用于包括最可能随着成功治疗而变化的标记的第二6-生物标记组，从而探索所述组预测治疗结果的能力。
进行额外结构式临床面谈和分配治疗后诊断评分来确定患者对治疗的反应并记录。鉴定证明对治疗具有阳性临床反应的患者，其定义为治疗后诊断评分相对于所述治疗前基线评分有改善（更低）。将两种临床评估工具（HAM-D和MADRS）应用于上述研究群体。在基线和治疗后2及8周获取血清样品。如就治疗的阳性响应所预期，采用两种工具的患者评分都在疗程中降低（图2）。
表达与阳性临床结果相关的分析物鉴定为MDD的药效生物标记物。
评估96种可能的标记后，选择标记的最终“监控”组，包括神经营养性、代谢、炎症和HPA轴标记。所述测试由A1AT、ApoC3、BDNF、皮质醇、EGF、MPO、PRL、RES和sTNFαRII组成。BDNF、皮质醇、PRL、RES和sTNFαRII的水平分别绘制在图3A-3E中。基线和第2周的复合“监控组”(PRL、BDNF、RES、sTNFαRII和A1AT)的结果通过回归分析用HAM-D评分从基线到第8周的变化来评估（图4）。该分析产生了0.88的相关系数，表明第二周时该监控生物标记组的值有可能预测第8周的治疗结果。
本研究在一小群抑郁患者中进行，表明多重分析物生物标记组在预测患者对抗抑郁治疗响应中的用途。这是预测患者治疗结果的独特方法，其具有提供基于血清的客观结果的优势，所述结果看来与患者对抗抑郁治疗响应的标准测量良好关联。然而，这些发现受到样品尺寸较小的限制，需要在良好定义的抑郁患者群体中的更大研究来验证这些早期发现。
实施例2－使用蛋白组学分析多重生物标记物
如图1所示，用串联质谱鉴定治疗相关的生物标记物。治疗前和后收集生物样品。所述样品用不同串联质量标签（TMT）标记并混合用于TMT-MSTM（英国的蛋白质组科学公司（Proteome Sciences））。用合适的酶（如胰蛋白酶）片段化/消化后，通过液相色谱MS/MS选择TMT标记的片段用于分析。通过比较所述个体报道组信号的强度用MS/MS显示样品间的蛋白表达率。用生物信息学分析确定差异表达的蛋白。然后在治疗后的指定时间段中将鉴定的蛋白质确认为潜在的生物标记物（如使用特异抗体、和ELISA）以建立药效生物标记物子集。进行对象分析物表达水平变化的统计学分析以将分析物与治疗功效相关联。基于统计显著性定义为p<0.05的统计评价，选择p值小于0.05的生物标记作为与治疗响应性MDD关联的生物标记。
虽然本文包含许多具体特征，但这些具体特征不应解释为限制本发明范围或者所要求权利的范围，而是对于本发明具体实施方式特定特征的描述。本说明书各单独实施方式的内容中描述的某些特征也可以组合起来在单个实施方式中实现。反之，在单一实施方式的内容中描述的各种特征也可以在多个实施方式中独立地或者以任何适当次级组合的形式实现。而且，虽然上述特征被描述成以某些组合的形式起作用，而且甚至最初也是这样要求权利的，但所要求权利的组合中的一种或多种特征在一些情况下可以从该组合中去除，所要求权利的组合可以针对次级组合或者次级组合的变化。
仅公开了一些实施方式。基于本文所述和所示内容可以对所述实施方式和其他实施方式进行变化和改进。

Claims (11)

1.一种监控诊断有抑郁症对象治疗的体外方法，所述方法包括：
（a）提供两种或更多分析物各自的第一数值，所述分析物选自催乳激素(PRL)、脑源性神经营养因子(BDNF)、抵抗素(RES)、可溶性肿瘤坏死因子II型α受体(sTNFαRII)、α-1抗胰蛋白酶(A1AT)、载脂蛋白CIII(ApoC3)、皮质醇、表皮生长因子(EGF)、S100B和髓过氧化物酶(MPO)，其中各第一数值对应于来自所述对象的第一生物样品中所述分析物的水平；
（b）以对每个分析物特异的方式单独加权各第一数值，以获得每个分析物的第一加权值；
（c）根据包含每个第一加权值的方程测定第一MDD评分；
（d）提供所述两种或更多分析物各自的第二数值，其中各第二数值对应于对象第二生物样品中的各分析物水平，其中所述第二生物样品在抑郁症治疗后获得；
（e）以对每个分析物特异的方式单独加权各第二数值，以获得每个分析物的第二加权值，前提是所述加权以与步骤（b）相当的方式完成；
（f）在对象治疗抑郁症后使用所述方程测定第二MDD评分；和
（g）将所述第一MDD评分与所述第二MDD评分与从一个或多个正常对象测定的对照MDD评分或一定范围MDD评分作比较，如果所述第二MDD评分比所述第一MDD评分更接近对照MDD评分，将治疗归类为有效，或如果第二MDD评分没有比第一MDD评分更接近对照MDD评分，将治疗归类为无效。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)包括提供三种或更多分析物的第一数值，所述分析物选自PRL、BDNF、RES、sTNFαRII、A1AT、ApoC3、皮质醇、EGF、S100B和MPO，且其中步骤(d)包括提供所述三种或更多分析物各自的第二数值。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)包括提供四种或更多分析物的第一数值，所述分析物选自PRL、BDNF、RES、sTNFαRII、A1AT、ApoC3、皮质醇、EGF、S100B和MPO，且其中步骤(d)包括提供所述四种或更多分析物各自的第二数值。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)包括提供五种或更多分析物的第一数值，所述分析物选自PRL、BDNF、RES、sTNFαRII、A1AT、ApoC3、皮质醇、EGF、S100B和MPO，且其中步骤(d)包括提供所述五种或更多分析物各自的第二数值。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述两种或更多分析物是PRL、BDNF、RES、sTNFαRII和A1AT。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述神经精神疾病是重度抑郁症（MDD）。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一和第二生物样品是血液样品。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述治疗是行为疗法。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述治疗包括药物疗法。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述治疗包括集体疗法、人际疗法、精神动力疗法、放松疗法、或传统精神疗法。
11.一种鉴定用于抑郁的治疗相关生物标记的方法，所述方法包括：
(a)在对象治疗抑郁前从所述对象获取第一生物样品；
(b)在所述对象治疗抑郁后从所述对象获取第二生物样品；
(c)用不同的串联质量标签标记所述第一和第二生物样品；
(d)混合所述标记的样品；
(e)用酶片段化或消化所述混合样品;
(f)选择串联质量标签标记的片段；
(g)使用液相色谱串联质谱测量所述不同串联质量标签的信号强度；
(h)对比所述信号的强度，以测定所述第一和第二生物样品之间的蛋白表达比；和
(i)基于步骤(h)中的对比鉴定差异表达的生物标记。
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