CN102483398A - 监控神经精神疾病治疗的生物标记 - Google Patents

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Abstract

鉴定和测量神经精神疾病的药效生物标记的方法和监控对象治疗反应的方法。例如，提供监控患有神经精神疾病的对象中经颅磁刺激的有效性的材料和方法。

Description

监控神经精神疾病治疗的生物标记
相关申请的交叉参考
本申请要求2009年4月1日提交的美国临时申请序列号61/165,662的优先权。
技术领域
本发明涉及监控患有神经精神疾病的对象治疗有效性的材料和方法。
背景技术
神经精神疾病包括重症抑郁、精神分裂、狂躁症、创伤后压力障碍、图雷特氏病、帕金森症、和强迫症。这些疾病常使人衰弱且难以诊断和有效治疗。大多数临床疾病不是由于单一生物变化产生的，而是多因子间相互作用的结果。取决于每个个体的具体变化，患有相同临床病症的不同个体(如重症抑郁)可能表现不同范围或程度的症状。
发明概述
本文部分基于开发用于鉴定神经精神疾病的药效生物标记的方法，所述方法可由于监控对象的治疗反应。
一方面，本文特征为一种鉴定神经精神疾病的生物标记的方法，包括(a)计算患有神经精神疾病的对象第一诊断疾病评分，其中所述第一诊断疾病评分在给予所述对象经颅磁刺激前计算；(b)提供给予所述经颅磁刺激前获自所述对象的第一生物样品中一种或多种分析物水平数值；(c)在给予所述经颅磁刺激后计算所述对象的第二诊断疾病评分；(d)提供给予所述经颅磁刺激后获自所述对象的第二生物样品中一种或多种分析物水平数值；和(e)鉴定一种或多种分析物为所述神经精神疾病的生物标记，其中如果所述一种或多种分析物在所述第一和第二生物样品间差异表达则将其鉴定为生物标记，其中所述一种或多种分析物的所述差异表达与所述对象诊断评分中阳性或阴性的变化相关。
所述神经精神疾病可为重度抑郁症(MDD)。所述诊断评分可用临床评估确定。如果分析物表达水平与所述第二诊断评分相对于所述第一诊断评分的阳性或阴性变化相关联，则该分析物可鉴定为所述神经精神疾病的生物标记。所述经颅磁刺激的给予可包括重复经颅磁刺激。所述经颅磁刺激的给予包括刺激所述对象的前额皮层。所述第一和第二生物样品可选自由以下组成的组：血液、血清、脑脊液、血浆、和淋巴细胞。所述第二生物样品可在给予所述对象经颅磁刺激数小时、数天、数周、或数月后从所述对象中收集。可在给予所述对象经颅磁刺激后的一定时间间隔内重复步骤(c)、(d)和(e)。可用分子成像技术和/或临床评价工具如汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Rating Scale for Depression，HAMD)评分监控所述对象。所述对象可接受一种或多种其他形式的治疗介入(例如一种或多种他形式的治疗介入选自由以下组成的组：认知行为治疗、药物治疗、实际行动的治疗介入、群体治疗、个体间治疗、精神动力治疗、放松或冥想治疗、和传统精神治疗)。所述方法还可包括提供来自所述对象的第一和第二生物样品，和/或给予所述对象经颅磁刺激。所述方法可为计算机实现的方法。在一些实施方式中，所述方法还可包括(f)使用生物标记超图技术鉴定在所述第一和第二生物样品间差异表达的特定组的分析物，其中分析物组的所述差异表达与所述对象的超空间模式中阳性或阴性变化相关。
另一方面，本文特征为一种鉴定神经精神疾病的生物标记的方法，包括(a)提供来自对象的第一生物样品；(b)测定所述对象的第一诊断疾病评分；(c)给予对象经颅磁刺激；(d)提供经颅磁刺激后获得的所述对象的第二生物样品，并测定所述第一生物样品和所述第二生物样品中一种或更多分析物的表达；(e)所述经颅磁刺激后测定所述对象的第二诊断疾病评分；和(f)鉴定一种或多种分析物为所述神经精神疾病的生物标记，其中如果所述一种或多种分析物在所述第一和第二生物样品间差异表达则将其鉴定为生物标记，其中所述一种或多种分析物的所述差异表达与所述对象诊断评分的阳性或阴性变化相关。
所述神经精神疾病可为MDD。所述诊断评分可用临床评估确定。所述经颅磁刺激的给予可包括重复经颅磁刺激。所述经颅磁刺激的给予包括刺激所述对象的前额皮层。所述第一和第二生物样品可选自由以下组成的组：血液、血清、脑脊液、血浆、和淋巴细胞。所述第二生物样品可在给予所述对象经颅磁刺激数小时、数天、数周、或数月后从所述对象中收集。可在给予所述对象经颅磁刺激后的一定时间间隔内重复步骤(c)、(d)和(e)。所述方法还包括用分子成像技术监控所述对象。所述方法还可包括给予所述对象一种或多种其他形式的治疗介入。所述一种或多种其他形式的治疗介入可选自由以下组成的组：认知行为治疗、药物治疗、实际行动的治疗介入、群体治疗、个体间治疗、精神动力治疗、放松或冥想治疗、和传统精神治疗。所述方法可为计算机实现的方法。
本发明的另一特征为在患神经精神疾病的哺乳动物中评估治疗反应的方法，包括(a)测定所述哺乳动物的第一诊断疾病评分，其中用给予治疗前获自哺乳动物的第一生物样品中存在的至少两种炎症标记、至少两种HPA轴标记、和至少两种代谢标记的水平的数值计算所述第一诊断疾病评分；(b)测定所述哺乳动物的第二诊断疾病评分，其中用给予治疗后获自哺乳动物的第二生物样品中存在的至少两种炎症标记、至少两种HPA轴标记、和至少两种代谢标记的水平的数值计算所述第二诊断疾病评分；和(c)基于所述第一诊断疾病评分与所述第二诊断疾病评分的比较，维持、调整或终止所述哺乳动物治疗。所述哺乳动物可以是人。所述治疗可为经颅磁刺激。可用所述第一生物样品中存在的至少两种炎症标记、至少两种HPA轴标记、至少两种代谢标记、和至少两种神经营养性标记的水平的数值计算所述第一诊断疾病评分。可用所述第二生物样品中存在的至少两种炎症标记、至少两种HPA轴标记、至少两种代谢标记、和至少两种神经营养性标记的水平的数值计算所述第二诊断疾病评分。所述方法可包括使用超图，所述超图包括使用所述炎症标记水平的评分、所述至少两种HPA轴标记水平的评分、和所述至少两种代谢标记水平的评分以比较所述第一和第二诊断疾病评分。
除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学术语都具有本发明所属领域普通技术人员通常所理解的同样含义。虽然在本发明的实施或测试中可以采用类似于或等同于本文所述的那些方法和材料，但是下面描述了合适的方法和材料。本文中述及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献都通过引用全文纳入本文。此外，材料、方法和实施例都仅是说明性，并不构成限制。
本发明的其他特征和优点通过以下详述显而易见。
附图简要说明
图1是显示使用确定的患者群体和具有或没有疾病相关内容加入的生物标记库来鉴定疾病相关生物标记的步骤的流程图。
图2是显示用于鉴定指示神经精神疾病治疗阳性或阴性反应的药效生物标记的步骤的流程图。
图3是用于在50个MDD患者(实心圆圈)和20个正常对象(空心圆圈)的研究中获得MDDScore的数据集的生物标记超图(BHYPERMAPTM)。
图4是表明神经精神疾病治疗的阳性或阴性反应的患者图谱位置变化的生物标记超图(BHYPERMAPTM)。用LEXAPROTM进行治疗(Rx)。处于基线的MDD患者用实心圆圈表示。实心三角代表治疗2-3周后的患者，空心正方形代表治疗8周后的患者。空心圆圈代表未治疗的正常对象。
图5是显示用基于质谱的差异蛋白质检测法来建立药效生物标记组的步骤的流程图。
图6示出使用本文所述的生物标记分析的基于计算机的诊断系统的示例。
图7示出可以在图6所示基于计算机的诊断系统中使用的计算机系统的示例。
发明详述
本发明部分基于诊断抑郁症状和通过评估(如测量)生物标记表达来监控治疗的鉴定方法。如本文所述，本发明提供鉴定和确认与对象经颅磁刺激(TMS)后的阳性或阴性变化相关的药效生物标记的材料和方法。在评估治疗效果相关的生理学变化中使用TMS来对抗抗抑郁药物的优势是TMS治疗本身持续时间短且其本质上是物理性的而不是生化的。本文所提供的方法和材料可用于诊断患有神经精神障碍的患者、确定治疗选择、和提供治疗效果的定量检测。
经颅磁刺激
本文提供在TMS前和后确定对象的诊断评分的方法。TMS是用于治疗诸如重症抑郁、精神分裂、狂躁症、创伤后压力障碍、图雷特氏病、帕金森症、和强迫症的神经精神疾病的非侵入性技术。TMS涉及通过导电线圈释放电能以产生短暂磁场从而引起电流流入二级导电材料如神经元组织中。由于头皮和头骨基本上不导电，所以所述短暂磁场透过这些组织靶向大脑特定皮层区域。已证明所述额叶皮层的刺激诱导健康对象和MDD对象中行为和情绪的短和长期变化。参见Paus和Barrett，J.Psychiatry Neurosci.29：268-79(2004)的综述。
可使用许多给予TMS的方法。一个示例性的实验方案可在互联网的neuronetics.com上找到。可用双相或单相磁脉冲给予TMS。双相脉冲为正弦曲线且一般持续时间比单相脉冲短，其包括从零快速上升然后缓慢降回零。此外，TMS可用圆形或数字8形导电线圈给予。虽然圆形线圈一般功率较大，但数字8形线圈能产生更集中的磁场和更好的活动(activation)空间分辨率。在一定频率范围中(如1-25Hz)抗抑郁效果通常较明显。所述导电线圈的方向和强度决定刺激组织的类型和所述刺激的强度。在一些情况下，TMS可为重复TMS(rTMS)，其中给予对象一列磁脉冲。使用不同频率和强度的重复TMS可增加或减少所述刺激直接靶向的皮层区域的兴奋度。例如，患有临床抑郁的对象的所述左前额皮层活性较低，且TMS容易到达所述前额皮层。模拟刺激可用作对照或者TMS或rTMS的安慰剂。NeuroStar TMS治疗系统(互联网上neuronetics.com)是可用于治疗抑郁和生物标记研究的FDA批准的TMS Therapy
Figure BPA00001464271500051
设备的示例。
诊断评分
本发明提供确定对象诊断评分的材料和方法。本文所述方法的示例性对象是人，但对象也可以包括用作人类疾病模型的动物(例如，小鼠、大鼠、兔、狗和非人灵长类动物)。本文所提供的方法可用于在开始新的治疗方案或继续现有治疗方案前建立基线评分。治疗后测定的诊断评分可与基线评分作比较以观察相对于基线的阳性或阴性变化。基线和治疗后诊断评分可通过任何合适的检测方法测量。例如，在MDD中可进行所述对象症状和健康的临床检测。“黄金标准”诊断方法是组织临床会诊。在一些情况下，对象诊断评分可用临床给予的汉密尔顿抑郁量表(HAMD)测量，其为一种评估抑郁感情、抑郁的植物人症和认知症、和同时发病的焦虑症的17项量表。HAMD可在测量时用于定量抑郁症的严重程度。参见Michael Taylor和Max Fink，Melancholia：The Diagnosis，Pathophysiology，and Treatment of  Depressive Illness(精神忧郁：抑郁病的诊断、病理生理学和治疗)，91-92，剑桥大学出版社(Cambridge University Press)(2006)。研究已证明TMS后HAMD评分有改善。可用其他临床测量方法。在一些情况下，可用自评量表如贝克抑郁量表。许多神经精神疾病量表基于观察者。例如，蒙哥马利-艾斯博格
Figure BPA00001464271500061
抑郁评级可用于测量对象抑郁诊断评分。为了测量基于对象总体社会、职业、和心理功能的诊断评分，可用整体功能评估表(GlobalAssessment of Functioning Scale)。
在一些情况下，可用数学算法测量诊断评分。例如，可以针对任何临床病症确定用于测定个体疾病状态或治疗反应的算法。例如，可用与治疗前和/或后确定的临床病症相关的度量法(如多种分析物的血清水平)确定诊断或评估治疗反应的算法。本文所用“分析物”是可以在例如但不限于免疫测定或质谱等分析过程中客观地测量和确定的物质或化学成分。本文所讨论的算法可为包含多参数的数学函数，所述参数可用例如医疗设备、临床检测评分、或生物样品的生物或生理分析所量化。各数学函数可以是与所选临床病症相关的确定参数水平的加权调整表达式。算法一般可以用式1的形式来表示：
诊断评分＝f(x1，x2，x3，x4，x5，...xn)        (1)
所述诊断评分是所述诊断或预后结果的值，“f”是任意数学函数，“n”是任意整数(例如，从1到10,000的整数)，并且x1、x2、x3、x4、x5...xn是“n”个参数，其为例如由医疗设备、临床评估评分、和/或生物样品(例如人类生物样品如血液、血清、血浆、尿液或脑脊液)的试验结果所确定的测量结果。
算法的参数可进行单独加权。这类算法的示例以式2来表示：
诊断评分＝a1*x1+a2*x2-a3*x3+a4*x4-a5*x5    (2)
在此，x1、x2、x3、x4和x5是由医疗设备、临床评估评分、和/或生物样品的试验结果所确定的测量结果，而a1、a2、a3、a4和a5分别是x1、x2、x3、x4和x5的加权调整因子。
诊断评分可以用来量化定义医疗状况或疾病或医学治疗的效果。例如，可采用计算机提供算法，然后其可用于测定疾病如抑郁的诊断评分。在这种实施方式中，可以基于式1确定抑郁程度，通式如下：
抑郁诊断评分＝f(x1，x2，x3，x4，x5...xn)
抑郁诊断评分是可用于测量个体的抑郁状况或严重性的量化数字，“f”是任何数学函数，“n”可以是任何整数(例如，从1到10,000的整数)，并且x1、x2、x3、x4和x5是例如“n”个参数，其为用医疗设备、临床评估评分、和/或生物样品(例如人类生物样品)的试验结果所确定的测量结果。
在更通用的形式中，可以通过将多个公式应用于具体的生物标记测量组来生成多项诊断评分Sm，如式(3)所示：
诊断评分Sm＝Fm(x1，...xn)            (3)
多重评分可用于例如鉴定抑郁症和/或相关症状的具体类型和亚型。在一些情况下，所述抑郁症为重度抑郁症(MDD)。多项评分也可以是指示患者治疗进展或所选治疗功效的参数。抑郁症亚型的诊断评分有助于抗抑郁或其他药物的选择或优化。
生物标记表达水平变化可用式4的形式来表示：
Cmi＝Mib-Mia        (4)
其中Mib和Mia分别是治疗前和后的生物标记的表达水平。对象诊断评分的变化可用式5的形式表示：
H＝HAMDb-HAMDa      (5)
其中HAMDb和HAMDa分别为治疗前和后的诊断评分。可用预定的过程来仅选择HAMDa评分高于最小界值的对象(Eh＝功效界值)。基于统计显著性定义为p＜0.05的统计评价，选择p值小于0.05的生物标记作为与治疗响应性MDD关联的生物标记。
生物标记超图的应用
本发明还提供使用生物标记超图在TMS前和后评估患者的方法。本方法独特地包括构建相对于单独或组合分析单生物标记的多分析物超图。生物标记超图使用来自人生物标记集合的多重标记和相关的算法以区分各患者组。使用反映不同生理参数的生物标记簇(如激素与炎症标记)，患者的生物标记反应可在多维超空间上作图。如本文所述，四类生物标记用于响应治疗的变化的作图过程：
炎症生物标记
HPA轴生物标记
代谢生物标记
神经营养生物标记
可构建用于4类生物标记的4种向量；所述向量共同形成超空间上的点。可用电脑程序分析所述数据、对所述向量绘图、和构建所述超图。为了便于观察，可用构建自所述四类生理上确定的生物标记中三种的向量生成三维超图。这最初可针对患者在他/她首次检测时完成并协助其分类。图3阐述了所述构想。使用不同的系数针对50个MDD患者和20个年龄匹配的正常对象构建超空间向量。用临床样品的多重生物标记数据在超空间图上显示个体患者(实心圆圈)和正常对象(空心圆圈)，图中所述轴是HPA轴、炎症和代谢标记。与所述MDD评分提供所述患者的数值不同，所述超图揭示了与不同类标记的表达相关的信息。举例来说，小正方形内的患者具有较高的代谢和炎症标记值，而大矩形内的患者除了其他两组标记外还具有较高的HPA轴标记值。因为基于不断增加的患者数收集临床相关的信息(例如疾病严重程度)，所以此技术甚至可能更有效协助患者管理。
此外，通过在患者反应上加入数据，超图可解答有关优选治疗方案和评估治疗功效的问题。举例来说，使用并入围绕选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)的生物标记变化和临床反应的大量患者数据的超图，可鉴定对TMS与LEXAPROTM[5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)]的反应增加的相关超图(图形)区域。
图4显示了指示LEXAPROTM治疗的一系列患者的阳性或阴性治疗反应的生物标记超图的具体实例。处于基线的MDD患者用实心圆圈表示。实心三角代表治疗2-3周后的患者，空心正方形代表治疗8周后的患者。空心圆圈代表未治疗的正常对象。
鉴定与神经精神疾病和治疗相关的生物标记
本发明提供鉴定治疗响应性生物标记的方法。如本文所用，“生物标记”的特征是可作为正常生物或致病过程或对治疗干预的药理反应的指示剂而客观地加以测量和评估。生物标记图和其相关联算法可包含一种或多种分析物(如蛋白质、核酸和代谢物)、物理测量法或其组合。
本文所用的“药效”生物标记是可用于量化地评估(例如，测量)治疗或治疗性干预对疾病的病程、严重性、状况、症候或消退的影响的生物标记。在一些实施方式中，可基于分析物表达水平和对象诊断评分(如抑郁症的HAMD评分)相对于一种或多种治疗前基线评分的阳性或阴性变化之间的相互关联或确定关系来鉴定药效生物标记。在一些情况下，可从收集自TMS或模拟刺激前和后的对象的样品中测量分析物表达水平。所述TMS前的样品的分析物表达水平可与所述TMS后的样品的分析物水平比较。如果表达变化与阳性或阴性临床结果相关，其由所述TMS后诊断评分相对于所述TMS前诊断评分的改善确定，则所述分析物可鉴定为MDD和其他神经精神疾病的药效生物标记。
本文提供的方法和材料鉴定的药效生物标记可为先前未知的因子或已知与神经精神疾病相关的生物分子。图1图示了使用生物标记库鉴定潜在的神经精神生物标记的过程。作为起始点，库可包括广泛指示炎症、细胞粘合、免疫反应、或组织重塑的分析物。在一些实施方式中(例如，在初始库发展期间)，库可包括十几种或更多标记物、一百种标记物、或数百种标记物。例如，生物标记库可包括几百种(如约200、约250、约300、约350、约400、约450、约500种)蛋白分析物。可加入新的标记，如对个体疾病状态特异的标记和/或更加广泛的标记如生长因子。生物标记库可通过鉴定获自开发研究的疾病相关蛋白而精炼(例如，使用诸如同位素标记亲和标签技术(ICAT)、精确质量及时间标签或其他质谱分析的差异显示技术)。在此方法中，库对特定疾病状态的特异性可变得更高。
许多生物分子在患有不同神经精神疾病的对象内为上调或下调。许多转录因子、生长因子、激素、和其他生物分子与神经精神疾病相关。用于确定MDD和其他神经精神疾病的生物标记的参数可选自例如由炎症生物标记、HPA轴因子、代谢生物标记、和神经营养因子组成的功能组，所述神经营养因子包括神经营养蛋白、胶质细胞系衍生神经营养因子家族配体(GFL)和神经生成细胞因子。例如，神经精神疾病的生物标记可为涉及所述炎症反应的因子。炎症涉及多种蛋白质，且其中任意一种对损伤或破坏该蛋白质正常表达和功能的基因突变都是开放的。炎症还诱生高全身水平的急性期蛋白。这些蛋白质包括C反应蛋白质、血清淀粉样蛋白A、血清淀粉样蛋白P、血管加压素以及糖皮质激素，它们都造成一定范围的全身效应。炎症还涉及促炎细胞因子和趋化因子的释放。研究表明炎症反应系统的异常功能破坏免疫系统的反馈调节，因此导致神经精神和免疫疾病的发展。事实上，已经报道了由慢性炎症反应(例如，类风湿性关节炎)表征的若干医学疾病伴随着抑郁症。而且，近期有证据将炎症细胞因子水平提高与抑郁和恶病质相联系，且实验显示引入细胞因子诱导人类和啮齿类动物的抑郁和恶病质症状，表明可能有分子水平的共同病原。例如，给予促炎细胞因子(如在癌症或丙型肝炎治疗中)可在动物中诱发“病态行为”，这是一种与人抑郁行为症状非常类似的行为改变模式。目前正评估靶向特定细胞因子分子的治疗试剂如肿瘤坏死因子α同时治疗抑郁和恶病质的药理学潜力。总之，“抑郁症的炎症反应系统(IRS)模型(Inflammatory Response System(IRS)model ofdepression)”(Mae Adv.Exp.Med.Biol.461：25-46(1999))提出，作为神经调节物质的促炎细胞因子代表了在抑郁症的行为、神经内分泌和神经化学特征的调节中的关键因子。
在一些情况中，神经精神疾病生物标记可为神经营养因子。大多数神经营养因子属于三家族之一：(1)神经营养蛋白，(2)胶质细胞系衍生神经营养因子家族配体(GFL)、和(3)神经生成细胞因子。各家族有其自身不同的信号家族，然而引起的细胞反应常常重叠。神经营养因子诸如脑源性神经营养因子(BDNF)和其受体TrkB是负责发育中神经元的生长和存活以及维持成熟神经元的蛋白。神经营养因子可促进CNS和PNS内神经元的初始生长和发育以及体内体外受损神经元的再生长。神经营养因子常由靶标组织释放以指导发育中轴突的生长。研究表明神经营养因子的合成缺陷可导致与抑郁症中所述认知损伤相关的海马区和前额皮质内细胞凋亡增加。
在一些情况下，神经精神生物标记可为所述HPA轴因子。所述HPA轴也称为下丘脑-垂体-肾上腺轴(LHPA轴)，是下丘脑(大脑的中空漏斗形部分)、垂体(位于下丘脑之下的豌豆形结构)及肾上腺(adrenal or suprarenal)(位于肾脏顶部的小、锥形器官)之间一组复杂的直接影响和反馈相互作用。这些器官之间的相互作用组成所述HPA轴，其为神经内分泌系统的主要部分，控制身体应激反应并调节消化、免疫系统、情绪、和能量储存及消耗。在数种精神病和神经精神疾病以及酒精中毒和中风中所述HPA轴调节异常。HPA轴生物标记的例子包括ACTH和皮质醇。皮质醇抑制促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)的分泌，导致ACTH分泌的反馈抑制。在人受到慢性压力时这一正常反馈系统可能瓦解，且这可能是抑郁症的根本原因。
在一些情况下，代谢因子可为神经精神疾病的有效生物标记。代谢生物标记是一组可深入了解健康和疾病状态中代谢过程的生物标记。人类疾病证明存在复杂的下游效应，影响多种生物化学途径。例如，抑郁和其他神经精神疾病常常关联代谢疾病如糖尿病。因此，各种代谢物和控制代谢过程的蛋白质和激素可用来诊断抑郁症如MDD、分级疾病严重程度、和监控对象对所述抑郁症治疗的反应。
表1提供炎症生物标记的示例性列表。
表1
  基因标志   基因名称   分簇
  A1AT   α1抗胰蛋白酶   炎症
  A2M   α2巨球蛋白   炎症
  AGP   α1-酸性糖蛋白   炎症
  ApoC3   载脂蛋白CIII   炎症
  CD40L   CD40配体   炎症
IL-1(α或β)   白介素1   炎症
  IL-6   白介素6   炎症
  IL-13   白介素13   炎症
  IL-18   白介素18   炎症
  IL-1ra   白介素1受体拮抗剂   炎症
  MPO   髓过氧化物酶   炎症
  PAI-1   纤溶酶原激活物抑制剂-1   炎症
  RANTES   RANTES(CCL5)   炎症
  TNFA   肿瘤坏死因子α   炎症
  STNFR   可溶性TNFI受体(I，II)   炎症
表2提供HPA轴生物标记的示例性列表。
表2
  基因标志   基因名称   分簇
  无   皮质醇   HPA轴
  EGF   表皮生长因子   HPA轴
  GCSF   粒细胞集落刺激因子   HPA轴
  PPY   胰腺多肽   HPA轴
  ACTH   促肾上腺皮质激素   HPA轴
  AVP：   精氨酸加压素   HPA轴
  CRH：   促肾上腺皮质激素释放激素   HPA轴
表3提供代谢生物标记的示例性列表。
表3
  基因标志   基因名称   分簇
  ACRP30   脂联素   代谢
  ASP   酰基化刺激蛋白   代谢
  FABP   脂肪酸结合蛋白   代谢
  INS   胰岛素   代谢
  LEP   瘦素   代谢
  PRL   促乳素   代谢
  RETN   抵抗素   代谢
  无   睾酮   代谢
  TSH   甲状腺刺激激素   代谢
  无   甲状腺素   代谢
表4提供神经营养生物标记的示例性列表。
表4
  基因标志   基因名称   分簇
  BDNF   脑源神经营养因子   神经营养
  S100B   S100B   神经营养
  NTF3   神经营养蛋白3   神经营养
  RELN   颤蛋白   神经营养
  GDNF   胶质细胞系衍生的神经营养因子   神经营养
  ARTN   青蒿琥酯   神经营养
鉴定生物标记
本发明还提供鉴定疾病相关和药效生物标记的材料和方法。目前没有一致的框架用于认可和鉴定常规使用的生物标记。需要该框架以促进药物和治疗方案开发中生物标记的创新和有效研究以及随后的应用。而且，目前尚没有被食品与药品管理局完全接受的取证过程。然而，显然多个实验室的积累数据(可能一种生物标记组合模型)会推动用于特定指示的生物标记的研究有效执行和最终在监管上认可。在本文所述的包括神经精神疾病如MDD的复杂疾病评估中，开展良好表征的患者和对照正常对象的研究作为生物标记鉴定程序的部分。生物标记鉴定是分等级、“适于目的”的取证过程，其联系生物标记和生物学及临床终点。随着具有生物标记图的临床经验的发展，有关生物标记鉴定和生物标记最终调整接受的信息也针对特定疾病应用而开发，药效和功效标记也如此。
传统的累积临床研究(如检测生物样品、临床测量、图像分析)可用于所述鉴定过程。在一些情况下，可在统计学有效分组的TMS或安慰剂(即无磁脉冲)治疗患者中测量生物标记表达。所述患者组的年龄和性别可调整以符合总群体中MDD患者的分布。此研究可揭示TMS治疗中安慰剂效果的可能性和本质。在MDD情况下，可对用抗抑郁药物、电子震动治疗(ECT)、或认知行为治疗(CBT)处理的患者中观察到的正向变化有TMS阳性反应的生物标记之间进行比较。
分析物检测和算法计算
可使用许多方法定量治疗特异性分析物表达。例如，可采用一种或多种医疗器械或临床评价得分获得测量结果以评估对象症状，或使用生物样品测试来确定特定分析物的水平。如本文所用，“生物样品”指包含细胞或细胞物质的样品，从中可获得核酸、多肽或其他分析物。根据进行的分析类型，生物样品可以是通过标准技术分离的血清、血浆或血细胞。血清和血浆是示例性生物样品，但也可使用其他生物样品。例如，可在尿液中测量特定单胺，且已发现抑郁患者群体的尿液中比健康对照对象分泌更多的儿茶酚胺(CAs)和代谢物。其他合适生物样品的例子包括但不限于：脑脊液、胸膜液、支气管灌洗液、痰、腹膜液、膀胱洗液、分泌物(例如乳房分泌物)、口腔洗涤液、擦拭物(例如口腔擦拭物)、分离的细胞、组织样品、印片和细针抽吸物。在一些情况下，如果生物样品要立即测试，则该样品可以保持在室温；否则该样品在分析前应冷藏或冷冻(例如在-80℃)。在一些情况下，样品收集自处于TMS或模拟刺激后的规律间隔的对象。在一些情况下，可在TMS或模拟刺激后数分钟、数小时、数天或数周后收集样品。
定量生物标记的多重方法尤其有效。用于多重技术的平台例子是FDA批准的基于流动的鲁米耐克斯(Luminex)分析系统(xMAP；在luminexcorp.com上在线)，其允许在单一样品中进行最多100个独立实验的多重分析。该多重技术采用流式细胞分析来监测抗体/肽/寡核苷酸或受体标签和标记的微球。由于该系统的体系结构是开放的，鲁米耐克斯容易调整成适合容纳特定疾病板块。
另一种定量分析物的有用技术是免疫分析，这是一种基于抗体与其抗原的特异性结合来测定物质浓度(例如，在生物组织或诸如血清、血浆、脑脊液或尿液等液体中)的生物化学试验。选择用于生物标记定量的抗体必须对其抗原具有高亲和力。开发了许多不同的标记和分析策略以满足具有灵敏度、准确性、可靠性和方便性的血浆蛋白质定量要求。例如，可采用酶联免疫吸附试验(ELISA)定量测定生物样品中的生物标记。在“固相夹心ELISA”中，未知量的特异性“捕获”抗体可固定于多孔板的表面，使样品可吸附于捕获抗体。然后，用第二种特异性的标记抗体冲洗该表面，使其结合所述抗原。将第二抗体与酶连接，并在最后的步骤中加入能够由该酶转化而产生可检测信号(例如荧光信号)的物质。对于荧光ELISA，当合适波长的光照射到样品时可使用读板仪来测量产生的信号。分析终点的定量测定包括读取多孔板上不同孔中有色溶液的吸光度。使用许多并入了分光光度计的读板仪以精确测量有色溶液。一些自动化系统例如BIOMEK
Figure BPA00001464271500141
1000(加利福尼亚州福特顿的贝克曼仪器有限公司(Beckman Instruments，Inc.；Fullterton，CA))，还具有内置检测系统。通常，可使用计算机将未知数据点与实验所得浓度曲线进行拟合。
在一些情况下，生物样品中的分析物表达水平可用质谱设备(如多同位素成像质谱(MIMS)设备)或任何合适的技术测量，包括例如测量RNA表达的技术。这类方法包括例如PCR和使用双标记荧光探针(如TAQMANTM，加利福尼亚州福斯特城的应用生物系统公司(Applied Biosystems))的定量实时PCR法。在一些情况下，DNA微阵列可用于在基因组级别研究基因表达图谱。微阵列允许在单一实验中同时测量成千上万信使RNA的水平变化。微阵列可用于在治疗方案前、中、和/或后检测大部分基因组的基因表达。微阵列和生物信息学可联用于鉴定与特定治疗方案或阳性或阴性治疗反应相关的生物分子。在一些情况下，微阵列可与蛋白质组学分析联用。
用于同时定量多重蛋白参数的有效平台包括例如美国临时申请号60/910,217和60/824,471，美国实用申请号11/850,550，和PCT公开号WO2007/067819所述的平台，上述所有发表物通过引用全文纳入本文。有效平台的例子采用精确人类生物实验有限公司(Precision Human Biolaboratories，Inc.现在是美国北卡罗来纳州三角科技园的里奇诊断有限公司(Ridge Diagnostics，Inc.，Research Triangle Park，N.C.))开发的MIMS无标记实验技术。简单地，薄膜周围的局部干涉为光学检测技术的基础。对于生物分子相互作用分析，具有SiO2干涉层的玻璃芯片可用作传感器。在该层表面结合的分子增加了所述干涉膜的光学厚度，其可如例如美国临时申请号60/910,217和60/824,471所示而检测。
对于发现新生物标记的可能，可进行传统2维凝胶电泳以分离蛋白，然后是质谱(如MALDI-TOF、MALDI-ESI)和生物信息学分析以鉴定蛋白和表征。可用其他差异蛋白定量方法。例如，可用串联质谱(MS/MS)同时测量蛋白质和肽的同一性和相对丰度。
图6显示使用本文所述生物标记分析的基于计算机的诊断系统示例。所述系统包括生物标记库数据库710，该数据库储存不同组的生物标记组合以及基于例如本文所述方法生成的生物标记算法得到的各组合的相关系数。所述数据库710储存在所述系统的数字存储器中。该系统包括患者数据库720，以储存进行分析的一种或多种患者的个体生物标记的测定值。诊断处理引擎730可通过一种或多种计算机处理器来实现，用于将生物标记库数据库710中的一种或多种集合的生物标记组合应用于储存在数据库720中特定患者的患者数据以产生为诊断所述患者选定的一组生物标记组合的诊断输出。可对患者数据应用两种或更多这种集合，以提供两种或更多不同的诊断输出结果。处理引擎730的输出可储存在输出装置740中，所述输出装置740可以是例如显示器、打印机或数据库。
一种或多种计算机系统可用于实现图6的系统和用于结合任一种本发明所述计算机实现方法所描述的操作。图7显示这种计算机系统800的例子。所述系统800可包括各种形式的数字计算机，例如笔记本、台式机、工作站、个人数字助理、服务器、刀片式服务器、大型机和其他合适的计算机。所述系统800也可包括移动设备，例如个人数字助理、手机、智能电话和其他类似的计算设备。此外，所述系统可包括便携式存储介质，例如通用串行总线(USB)闪存驱动器。例如，所述USB闪存驱动器可储存操作系统和其他应用软件。所述USB闪存驱动器可包括输入/输出组件，例如无线发射器或可插入另一计算设备的USB端口的USB连接器。
在图7所示的具体实施例中，所述系统800包括处理器810、存储器820、储存装置830以及输入/输出装置840。各组件810、820、830和840用系统总线850互连。所述处理器810能够处理用于在所述系统800内执行的指令。所述处理器可采用众多体系结构中的任一种进行设计。例如，所述处理器810可以是CISC(复杂指令集计算机)处理器、RISC(精简指令集计算机)处理器、或MISC(最少指令集计算机)处理器。
在一些实施方式中，所述处理器810是单螺口处理器。在其他实施方式中，所述处理器810是多螺口处理器。所述处理器810能够处理储存在存储器820或者存储装置830中的指令以在输入/输出装置840的用户界面上显示图形信息。
所述存储器820储存所述系统800内的信息。在一些实施方式中，所述存储器820是计算机可读媒介。在其他实施方式中，所述存储器820是易失性存储单元。在其他实施方式中，所述存储器820是非易失存储单元。
所述存储装置830能够为所述系统800提供大容量储存器。在一些实施方式中，所述存储装置830是计算机可读介质。在各种不同的实施方式中，所述存储装置830可以是软盘设备、硬盘设备、光盘设备或者磁带设备。
所述输入/输出装置840为所述系统800提供输入/输出操作。在一些实施方式中，所述输入/输出装置840包括键盘和/或定位设备。在一些实施方式中，所述输入/输出装置840包括用于显示图形用户界面的显示单元。
所述特征可以数字电子电路形式或者计算机硬件、固件、软件形式或其组合形式实现。所述装置可在由信息载体具体呈现的计算机编程产品中实现，例如在供可编程处理器执行的机读存储装置中；且方法步骤可以通过执行指令程序的可编程处理器来进行，以通过操作输入数据并产生输出来完成所述执行的功能。所述特征优选以在可编程系统上执行的一种或多种计算机程序的形式实现，所述可编程系统包括至少一个从数据存储系统接收数据和指令并将数据和指令发送至该数据存储系统的耦合可编程处理器、至少一个输入装置和至少一个输出装置。计算机程序是一组可以在计算机中直接或间接使用以执行某些活动或带来某些结果的指令。计算机程序可以任何形式的编程语言编写，包括汇编或编译语言，且其可以任何形式开发，包括作为独立程序或者作为模块、组件、子例程或者其他适合在计算机环境中使用的单元。
用于执行指令程序的合适处理器包括作为示例的通用和专用微处理器和任何类型计算机的唯一处理器或多重处理器之一。通常，处理器从只读存储器或随机存取存储器或两者接收指令和数据。计算机的基本元件是用于执行指令的处理器和用于存储指令和数据的一种或多种存储器。一般而言，计算机还包括用于存储数据文件的一种或多种大容量存储设备，或者操作性偶联这些设备以与之传递信息；此类设备包括诸如内部硬盘和可移动盘的磁盘；磁光盘；以及光盘。适用于具体包含计算机程序指令和数据的存储设备包括：所有形式的非易失性存储器，包括作为示例的诸如EPROM、EEPROM和闪存设备等半导体存储设备；诸如内部硬盘和可移动盘等磁盘；磁光盘；以及CD-ROM和DVD-ROM盘。处理器和存储器可由ASIC(专用集成电路)补充或纳入ASIC中。
为了提供与用户的交互，所述特征可在计算机上实现，所述计算机具有诸如用于向用户显示信息的CRT(阴极射线管)或LCD(液晶显示器)监控器之类的显示设备以及用户可以借之向计算机提供输入的键盘和诸如鼠标或跟踪球的定位设备。
可在包括诸如数据服务器的后端组件的计算机系统中，或者在包括诸如应用服务器或因特网服务器的中间组件的计算机系统中，或者在包括诸如具有图形用户界面或因特网浏览器的客户计算机的前端组件的计算机系统中，或者在它们的组合中，实现这些特征。所述系统的组件可通过诸如通信网络的任何形式或媒介的数字数据通信来连接。通信网络的例子包括局域网(“LAN”)、广域网(“WAN”)、对等网络(具有自组或静态元件)、网格计算基础设施和因特网。
计算机系统可包括客户端和服务器。客户端和服务器一般彼此相距甚远且通常通过网络进行交互，如本文所描述。客户端和服务器的关系根据在相应计算机上运行且彼此具有客户端-服务器关系的计算机程序来产生。
使用生物标记信息的方法
诊断评分和药效生物标记可用于但不限于治疗监控。可向临床医师提供诊断评分和/或生物标记水平，用于建立或改变对象的疗程。当选择治疗且治疗开始时，可通过在两个或更多间隔收集生物样品、测量对应于治疗前或后给定时间间隔的诊断评分、并随着时间比较诊断评分来定期监测所述对象。基于这些评分以及就诊断评分的升高、降低或稳定所观察到的任何趋势或药效生物标记水平的变化，临床医师、治疗师或者其他健康护理专业人员可以选择继续原先的治疗、中止治疗、或者调整治疗方案，目的是随着时间的流逝而看到改善。例如，与特定神经精神疾病治疗方案的阳性反应相关的的药效生物标记的水平增加可指示患者对治疗的阳性反应。此药效生物标记的水平降低指示对治疗没有阳性反应和/或需要对当前治疗计划再评估。涉及生物标记表达水平和诊断评分的稳定可对应于涉及神经精神病症状的稳定。对于除TMS外还服用抗抑郁药或进行其他形式治疗(如，认知行为或电脉冲治疗)的患者，所述生物标记图谱可能不同，且所述诊断评分相对正常患者的变化可指示有效的治疗结合。随着所述治疗积累经验的增加，可生成特异的生物标记图谱以监控对TMS与特定抗抑郁药物治疗等组合的反应。
报告了患者的诊断评分之后，健康护理专业人员可采取一项或多项行动来影响患者护理。例如，健康护理专业人员可以在患者病历上记录诊断评分和生物标记表达水平。在一些情况下，健康护理专业人员可以记录神经精神疾病的诊断或另外转换患者的病历，以反映患者的医疗状态。在一些情况下，健康护理专业人员可以回顾和评价患者病历，并且可以评价用于临床干预患者病症的多种治疗策略。
对于重度抑郁症和其他情绪障碍，治疗监控可协助临床医生调整治疗剂量和持续时间。更类似正常内稳态的个体生物标记水平的改变子集的指示可协助临床医生评估方案的有效性。健康护理专业人员可在接收了关于患者诊断评分的信息之后启动或调整抑郁症和其他神经精神疾病症状的治疗。在一些情况下，可将过去诊断评分和/或生物标记水平的报告与最新传达的诊断评分和/或疾病状态进行比较。基于这种比较，健康护理专业人员可以推荐改变疗法。在一些情况下，健康护理专业人员可以招募患者进行MDD症状的新治疗性干预的临床试验。在一些情况下，健康护理专业人员可以选择等待直到患者的症状需要临床干预才开始治疗。
健康护理专业人员可以向患者或患者家属传达诊断评分和/或生物标记水平。在一些情况下，健康护理专业人员可以向患者和/或患者家属提供关于MDD的信息，包括治疗选择、预后、专家(例如神经学专家和/或顾问)转诊。在一些情况下，健康护理专业人员可提供患者病历的复印件以和专家沟通诊断评分和/或疾病状态。
研究专业人员可以应用关于对象的诊断评分和/或生物标记水平的信息来推进MDD研究。例如，研究者可以用有关药物对治疗抑郁症状或其他神经精神疾病症状的效力的信息汇编诊断评分数据以鉴定有效的治疗。在一些情况下，研究人员可获得对象的诊断评分和/或生物标记水平以针对对象的招募或继续参与研究或临床试验进行评价。在一些情况下，研究人员可以和健康护理专业人员沟通对象的诊断评分和/或生物标记水平，和/或将对象委托给健康护理专业人员进行临床评价和神经精神疾病治疗。
可使用任何合适的方法向其他人(例如专业人员)传递信息，且信息可以直接或间接传递。例如，实验室技术人员可以将诊断评分和/或个体分析物水平输入基于计算机的记录。在一些情况下，信息可以通过对病历或研究记录进行物理变更来传递。例如，医学专业人员可以进行永久注释或标记病历，用于向其他阅读该记录的健康护理专业人员传递诊断信息。可使用任何类型的通信(如邮件、电子邮件、电话、传真和面对面交流)。安全的通信类型(如传真、信件、和面对面交流)可能尤其有用。还通过使专业人员电子获取(如以安全的方法)信息来传递所述信息给该专业人员。例如，可将信息置于计算机数据库以使健康护理专业人员能获取这些信息。此外，信息可以传递给医院、诊所、或者作为所述专业人员机构的研究室。健康保险流通与责任法案(Health Insurance Portability and Accountability Act(HIPAA))需要信息系统储存患者健康信息以防止入侵。因此，开放网络上的信息转移(如因特网或电子邮件)可加密。使用封闭系统或网络时，现有的访问控制已足够。
以下实施例提供了关于上述各种特征的额外信息。
实施例
实施例1-鉴定与MDD相关的药效生物标记
图2显示了鉴定MDD药效生物标记的过程。潜在关联MDD的生物标记的收集基于来自文献检索、生物途径的基因组或蛋白质组学分析、或分子成像研究的早期研究结果选择。MDD患者分组用基于面谈的临床评估“黄金标准”法确定。从各患者收集血浆或血清样品。然后患者进行经颅磁刺激或模拟刺激(安慰剂)。一段时间后(如治疗后数分钟、数小时、数天、和/或数周)从各患者收集治疗后的血浆和血清样品。测量各样品的所选生物标记的表达水平。通过进行额外组织临床会诊和给予TMS后的诊断评分来确定患者对治疗的反应并记录。鉴定证明对TMS具有阳性临床反应的患者，其定义为治疗后诊断评分相对于所述治疗前基线评分有改善。那些表达与阳性临床结果相关的分析物鉴定为MDD的药效生物标记。
用图1所述步骤生成MDD的诊断生物标记，并建立约20种分析物的组。这些分析物包括α-2-巨球蛋白(A2M)、脑源神经营养因子(BDNF)、C反应蛋白(CRP)、皮质醇、表皮生长因子(EGF)、白介素1(IL-1)、白介素6(IL-6)、白介素10(IL-10)、白介素18(IL-18)、瘦素、巨噬细胞炎性蛋白1-α(MIP-1I)、髓过氧化物酶、神经营养蛋白3(NT-3)、纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)、促乳素(PRL)、RANTES、抵抗素、S100B蛋白、可溶性肿瘤坏死因子α受体2型(sTNF-IRII)、肿瘤坏死因子α(TNF-I)。这些生物标记或其任何组合可用于MDD诊断、临床实验的患者分级、和/或患者监控。
实施例2-使用蛋白组学分析多重生物标记
如图5所示，用串联质谱鉴定治疗相关的生物标记。在治疗前和后收集生物样品。所述样品用不同串联质量标签(TMT)标记并混合用于TMT-MSTM(蛋白质组科学公司(Proteome Sciences)，英国)。用合适的酶(如胰蛋白酶)破裂/消化后，通过液相色谱MS/MS选择TMT标记的片段用于分析。通过比较所述个体报告组信号的强度用MS/MS显示样品间的蛋白表达率。使用生物信息学分析确定差异表达的蛋白。然后在治疗后的指定时间段将鉴定的蛋白质确认为潜在的生物标记(如使用特异抗体和ELISA)以建立药效生物标记子集。进行对象分析物表达水平变化的统计学分析以将分析物与治疗效果相关联。基于统计显著性定义为p＜0.05的统计评价，选择p值大于0.05的生物标记作为与治疗响应性MDD关联的生物标记。
实施例3
从50个MDD患者和20个正常对象的血清样品中获得临床结果。通过定量免疫试验测定所述各标记(下列)的血清水平。
用双向逻辑回归优化针对所述“黄金标准”临床评估的临床结果拟合各组中具有选定标记的临床数据。所述拟合的结果为所述组中标记列表的一组系数。例如，选择A1AT(I1)、A2M(I2)、载脂蛋白CIII(I3)、和TNF α(I4)作为代表炎症组的四种标记。用针对临床结果的双向逻辑回归计算这些标记的四种系数和常数。如下所述构建所述炎症组的向量：
Vinfla＝1/(1+exp-(CI0+CI1*I1+CI2*I2+CI3*I3+CI4*I4))    (1)
其中：CI0＝-7.34
CI1＝-0.929
CI2＝1.10
CI3＝5.13
CI4＝6.48
Vinfla代表给定的患者是否患有MDD的概率，使用所测炎症标记。
以同一方法获得用于MDD的其他标记组的向量。选择4种标记代表所述代谢组：M1＝ASP、M2＝促乳素、M3＝抵抗素、和M4＝睾酮。对临床数据用前述同样的双向逻辑回归法，获得患者代谢反应的一组系数和总计向量：
Vmeta＝1/(1+exp-(Cm0+Cm1*M1+Cm2*M2+Cm3*M3+Cm4*M4))    (2)
其中：Cm0＝-1.10
Cm1＝0.313
Cm2＝2.66
Cm3＝0.82
Cm4＝-1.87
Vmeta代表给定的患者是否患有MDD的概率，使用所测代谢标记。
选择2种标记代表所述HPA组：H1＝EGF和H2＝G-CSF。同样对临床数据用前述相同的双向逻辑回归法，获得患者HPA反应的一组系数和总计向量：
Vhpa＝1/(1+exp-(Ch0+Ch1*H1+Ch2*H2))    (3)
其中：Ch0＝-1.87
Ch1＝7.33
Ch2＝0.53
Vhpa代表给定的患者是否具有MDD的概率，使用所测HPA标记。
使用这三种参数，构建诊断为MDD患者和正常对象对照组的超图并示于图3。
某些外部因素、疾病或治疗可影响作为超图中向量组分的一种或多种生物标记的表达。图4是开发用于说明一系列最初使用抗抑郁药物LEXAPROTM治疗的MDD患者反应模式的超图。图4显示LEXAPROTM治疗后韩国MDD患者的子集中BHYPERMAPTM的变化。实心圆圈代表处于基线的MDD患者数据。实心三角形代表治疗2-3周后的数据点，空心正方形代表治疗八周后的数据点。空心圆圈代表正常对象的数据。这证明所述技术可用于确定个体抗抑郁治疗反应的模式中的变化。
虽然本发明包含许多具体特征，但这些具体特征不构成对本发明的范围或者权利要求范围的限制，而是作为本发明具体实施方式特定特征的描述。本说明书的各单独实施方式内容中描述的某些特征也可以组合起来在单个实施方式中实现。反之，在单一实施方式的内容中描述的各种特征也可以在多个实施方式中单独或者以任何合适的次级组合的形式实现。此外，虽然上述特征被描述成以某些组合的形式起作用，而且甚至最初也如此要求权利，但所要求的组合中的一种或多种特征在一些情况下可以从组合中去除，所要求的组合可以指向次级组合或者次级组合的变体。
仅揭示了一些实施方式。基于本发明所述和所示内容可以对所述实施方式和其他实施方式作出变化和改进。

Claims (33)

1.一种鉴定神经精神疾病的生物标记的方法，所述方法包括：
(a)计算患有神经精神疾病的对象第一诊断疾病评分，其中所述第一诊断疾病评分在给予所述对象经颅磁刺激前计算；
(b)提供给予所述经颅磁刺激前获自所述对象的第一生物样品中一种或多种分析物水平的数值；
(c)在给予所述经颅磁刺激后计算所述对象的第二诊断疾病评分；
(d)提供给予所述经颅磁刺激后获自所述对象的第二生物样品中一种或多种所述分析物水平数值；和
(e)鉴定一种或多种分析物为所述神经精神疾病的生物标记，其中如果所述一种或多种分析物在所述第一和第二生物样品间差异表达则将其鉴定为生物标记，其中所述一种或多种分析物的所述差异表达与所述对象诊断评分中阳性或阴性的变化相关。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述神经精神疾病是重度抑郁症(MDD)。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述诊断评分用临床评估测定。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述经颅磁刺激的给予包括重复经颅磁刺激。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述经颅磁刺激的给予包括刺激所述对象的前额皮层。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一和第二生物样品选自由以下组成的组：血液、血清、脑脊液、血浆、和淋巴细胞。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第二生物样品在给予所述对象经颅磁刺激数小时、数天、数周、或数月后从所述对象中收集。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(c)、(d)和(e)在给予所述对象经颅磁刺激后的一定时间间隔内重复。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述对象用分子成像技术监控。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述对象接受一种或多种其他形式的治疗介入所述对象。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述一种或多种其他形式的治疗介入选自由以下组成的组：认知行为治疗、药物治疗、实际行动的治疗介入、群体治疗、个体间治疗、精神动力治疗、放松或冥想治疗、和传统精神治疗。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括提供来自所述对象的所述第一和第二生物样品。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括给予所述对象所述经颅磁刺激。
14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法是计算机实现的方法。
15.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：
(f)使用生物标记超图技术鉴定在所述第一和第二生物样品间差异表达的特定分析物组，其中分析物组的所述差异表达与所述对象的超空间模式中阳性或阴性变化相关。
16.一种鉴定神经精神疾病的生物标记的方法，所述方法包括：
(a)提供来自对象的第一生物样品；
(b)测定所述对象的第一诊断疾病评分；
(c)给予所述对象经颅磁刺激；
(d)提供经颅磁刺激后获得的所述对象的第二生物样品，并测定所述第一生物样品和所述第二生物样品中一种或多种分析物的表达；
(e)在所述经颅磁刺激后测定所述对象的第二诊断疾病评分；和
(f)鉴定一种或多种分析物为所述神经精神疾病的生物标记，其中如果所述一种或多种分析物在所述第一和第二生物样品间差异表达则将其鉴定为生物标记，其中所述一种或多种分析物的所述差异表达与所述对象诊断评分中阳性或阴性的变化相关。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述神经精神疾病是MDD。
18.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述诊断评分用临床评估测定。
19.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述经颅磁刺激的给予包括重复经颅磁刺激。
20.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述经颅磁刺激的给予包括刺激所述对象的前额皮层。
21.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述第一和第二生物样品选自由以下组成的组：血液、血清、脑脊液、血浆、和淋巴细胞。
22.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述第二生物样品在给予所述对象经颅磁刺激数小时、数天、数周、或数月后从所述对象中收集。
23.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述步骤(d)、(e)和(f)在给予所述对象经颅磁刺激后的一定时间间隔内重复。
24.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述方法还包括用分子成像技术监控所述对象。
25.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述方法还包括给予所述对象一种或多种其他形式的治疗介入。
26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述一种或多种其他形式的治疗介入选自由以下组成的组：认知行为治疗、药物治疗、实际行动的治疗介入、群体治疗、个体间治疗、精神动力治疗、放松或冥想治疗、和传统精神治疗。
27.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述方法是计算机实现的方法。
28.一种在患神经精神疾病的哺乳动物中评估治疗反应的方法，所述方法包括：
(a)测定所述哺乳动物的第一诊断疾病评分，其中用给予所述治疗前获自所述哺乳动物的第一生物样品中存在的至少两种炎症标记、至少两种HPA轴标记、和至少两种代谢标记的水平的数值计算所述第一诊断疾病评分；
(b)测定所述哺乳动物的第二诊断疾病评分，其中用给予所述治疗后获自所述哺乳动物的第二生物样品中存在的至少两种炎症标记、至少两种HPA轴标记、和至少两种代谢标记的水平的数值计算所述第二诊断疾病评分；和
(c)基于所述第一诊断疾病评分和所述第二诊断疾病评分的比较而维持、调整、或停止所述哺乳动物的所述治疗。
29.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述哺乳动物是人。
30.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述治疗是经颅磁刺激。
31.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述第一诊断疾病评分用所述第一生物样品中存在的至少两种炎症标记、至少两种HPA轴标记、至少两种代谢标记、和至少两种神经营养标记的水平的数值计算。
32.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述第二诊断疾病评分用所述第二生物样品中存在的至少两种炎症标记、至少两种HPA轴标记、至少两种代谢标记、和至少两种神经营养标记的水平的数值计算。
33.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述方法包括使用超图以比较所述第一和第二诊断疾病评分，所述超图包括使用所述炎症标记的所述水平的评分、所述至少两种HPA轴标记的所述水平的评分、和所述至少两种代谢标记的所述水平的评分。
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