JP6205175B2 - 精神・神経疾患バイオマーカー - Google Patents
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Description
本願明細書中において、用語「精神・神経疾患」とは、当業界において一般的に用いられている意味を有し、例えば、統合失調症(精神分裂病)、自閉症、アルツハイマー病、認知異常、双極性障害(躁鬱病)、脳神経発達障害、妊娠中の感染症による神経障害に起因する認知機能障害、免疫障害に起因する精神障害、てんかん、脳器質性精神障害、中毒性精神障害、知的障害(精神遅滞)、精神病質、及び神経症などを含む。さらに、「精神・神経疾患」は、梅毒性精神障害、老年期精神障害、脳血管性精神障害、頭部外傷による精神障害、非定形内因性精神病、内分泌性精神障害及び外因反応型、及び退行期精神障害も含む。本発明において、精神・神経疾患は、好ましくは、統合失調症、自閉症、又はアルツハイマー病である。最も好ましくは、統合失調症である。
本発明の精神・神経疾患バイオマーカーは、免疫グロブリン遊離κ鎖、免疫グロブリン遊離λ鎖、及びそれらの断片からなる群から選択される少なくとも1種を含む。好ましくは、本発明の精神・神経疾患バイオマーカーは、免疫グロブリン遊離κ鎖、免疫グロブリン遊離λ鎖、及びそれらの断片からなる群から選択される少なくとも1種からなる。より好ましくは、本発明の精神・神経疾患バイオマーカーは、免疫グロブリン遊離κ鎖又はその断片を含む。あるいは、より好ましくは、本発明の精神・神経疾患バイオマーカーは、免疫グロブリン遊離κ鎖又はその断片からなる。より好ましくは、本発明の精神・神経疾患バイオマーカーは、免疫グロブリン遊離λ鎖又はその断片を含む。あるいは、より好ましくは、本発明の精神・神経疾患バイオマーカーは、免疫グロブリン遊離λ鎖又はその断片からなる。さらにより好ましくは、本発明の精神・神経疾患バイオマーカーは、免疫グロブリン遊離κ鎖若しくはその断片、及び免疫グロブリン遊離λ鎖若しくはその断片を含む。あるいは、さらにより好ましくは、本発明の精神・神経疾患バイオマーカーは、免疫グロブリン遊離κ鎖若しくはその断片、及び免疫グロブリン遊離λ鎖若しくはその断片からなる。
配列番号:1 − 免疫グロブリンκ鎖C領域(ヒト由来)
配列番号:2 − 抗原部位(ヒト由来)
配列番号:3 − 抗原部位(ヒト由来)
配列番号:4 − 免疫グロブリンκ鎖C領域(ラット由来)
配列番号:5 − 抗原部位(ラット由来)
配列番号:6 − 免疫グロブリンλ鎖C領域(ヒト由来)
例えば、配列番号:1のアミノ酸配列のうち、第105番目のGlu及び第106番目のCysが決失したアミノ酸配列も、本発明の範囲内に含まれる。
また、当業者であれば、本発明の精神・神経疾患バイオマーカーには、例えばリン酸化、糖鎖付加、アミド化、ユビキチン化及びアセチル化などにより修飾されたものも含み得ることを理解するであろう。
精神・神経疾患を発症又は発症の可能性の判定の詳細については、下記「精神・神経疾患の検査方法」に記載する。
本発明は、精神・神経疾患の検査用キットを提供する。該検査用キットを用いて、対象の血液サンプル中における、本発明の精神・神経疾患バイオマーカーの量を測定し、該対象が精神・神経疾患を発症しているか又は発症するおそれがあることを判定することができる。
本発明の精神・神経疾患の検査用キットは、さらに、標識化された二次抗体を含むことができる。標識は、例えば、色素、例えば、蛍光色素、放射性同位体、及び酵素などの任意の標識体であることができる。
さらに、本発明の精神・神経疾患の検査用キットは、精神・神経疾患の検査方法に使用するための試薬(例えば、緩衝液、ブロッキング用試薬、酵素基質、蛍光試薬)及び/又は装置若しくは器具(例えば、容器、反応装置、蛍光測定器)などを含むことができる。
本発明の精神・神経疾患の検査用キットは、精神・神経疾患の発症又は発症の可能性、発症後の予後予測を判定するのに用いることができる。判定の詳細については、下記「精神・神経疾患の検査方法」の項目に記載する。本発明の精神・神経疾患の検査用キットは、精神・神経疾患の診断のために用いることができる。本発明の精神・神経疾患の検査用キットは、下記に示す精神・神経疾患の検査方法に用いることができる。
本発明は、精神・神経疾患の検査方法を提供する。該検査方法は、対象の血液サンプル中における本発明の精神・神経疾患バイオマーカーの量を指標として用いる。本発明の検査方法は、精神・神経疾患の発症又は発症の可能性、発症後の予後予測を判定するのに有用である。また、本発明の検査方法は、精神・神経疾患の診断に用いることができる。本発明の検査方法により、精神・神経疾患の治療、予防、診断、鑑別、又は予後推定に必要なデータを取得することができる。また、本発明の検査方法は、精神・神経疾患の発症又は発症の可能性、発症後の予後予測を判定するのに有用な情報を提供することができる。さらに、本発明の検査方法により得られた結果から、対象の治療方法、又は治療計画を決定することができる。さらに、本発明の検査方法により、健康診断などでの精神・神経疾患の1次スクリーニングを行うことができる。また、精神科における初診患者において、精神・神経疾患のスクリーニングを行うこともできる。
本発明の精神・神経疾患の検査方法は、好ましくは、統合失調症、自閉症、脳神経発達障害、妊娠中の感染症による神経障害に起因する認知機能障害、又は免疫障害に起因する精神障害の検査方法である。最も好ましくは、統合失調症の検査方法である。
精神・神経疾患、免疫グロブリン遊離κ鎖、免疫グロブリン遊離λ鎖、及びそれらの断片、並びに炎症性サイトカインの詳細については、「本発明の精神・神経疾患バイオマーカー」の項目で説明したので省略する。
中央値より大きいとは、例えば正常対照群における中央値よりも大きいことを意味する。正常対象群の中央値は、非特許文献1などに記載されている既知の中央値を用いても、実際に測定した正常対照群から算出した値でも良い。
以下に本発明の実施例を記載する。下記実施例は、本発明の特許請求の範囲に関する理解を深めるために記載しているものであり、本発明の特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。
妊娠15日目のウィスターラットの腹腔内に生理食塩水に溶解したPoly IC(ポリリボイノシン酸-ポリリボシチジル酸(polyriboinosinic-polyribocytidilic acid))(Sigma社)を4mg/kgで投与し、正常分娩させ、統合失調症及び自閉症モデル動物である母体免疫活性化モデルラット(Maternal immune activation model rat:MIAラット)を作成した。MIAラットは、精神・神経疾患モデル動物の1種である(Limin Shi et al, J Neurosci. 2003 Jan 1;23(1):297-302、及びArata Oh-Nishi et al, Brain Research, Volume 1363, 6 December 2010, Pages 170-179参照)。また、コントロール群として、別の妊娠15日目のウィスターラットの腹腔内に生理食塩水のみを同量投与し、正常分娩させ、コントロールラット(以下、該ラットを「コントロール」ラット)を作成した。MIAラットは、コントロールラットに比べ、PPIが有意に減衰しており、該ラットが精神・神経疾患モデル動物として使用できることを確認した。
ラット由来の免疫グロブリンκ鎖C領域(配列番号:4)を抗原として用い、ラビットに投与して免疫し、抗体を作成した(抗Igκ-C抗体)。実施例1と同じ方法により、MIAラット及びコントロールラットを作成した。MIAラット(12週齢、N=7)及びコントロールラット(12週齢、N=7)の血清を、SDSのみで変性(100℃、5分間)し、SDS-ポリアクリルアミドゲルで電気泳動を行い、タンパク質を分離した。その後、ウェスタンブロットした(ゲル10〜20%、一次抗体(1:1000)、二次抗体(1:5000))(図4)。一次抗体として抗Igκ-C抗体を、二次抗体として、anti-rabbit IgG-HRP(ケミコン社製)を使用した。
実施例2のMIAラット(表中「Poly IC」、12週齢、N=7)及びコントロールラット(表中「Saline」、12週齢、N=7)において、血清中の炎症性サイトカイン量を測定した。炎症性サイトカイン量の測定には、Quantikine ELASA Rat IL-1β、IL-6、TNF−α(R&D社製)を使用した。
統合失調症患者(SZ)群及び健常者(Normal)群において、本発明の精神・神経疾患バイオマーカーの有用性を試験した。
十分に倫理配慮されたIRB承認プロトコルに従い採集されたSZ群及びNormal群血清サンプルをPrecisionMed社(アメリカ)(輸入代行;和光純薬社)から購入した。
Claims (16)
- 免疫グロブリン遊離κ鎖、及びその断片からなる群から選択される少なくとも1種を含む、精神・神経疾患バイオマーカーであって、
該精神・神経疾患が、統合失調症又は自閉症である、前記精神・神経疾患バイオマーカー。 - 前記免疫グロブリン遊離κ鎖が、配列番号:2又は3のアミノ酸配列を含む、請求項1記載の精神・神経疾患バイオマーカー。
- 前記免疫グロブリン遊離κ鎖が、配列番号:1のアミノ酸配列を含む、請求項1又は2記載の精神・神経疾患バイオマーカー。
- さらに、免疫グロブリン遊離λ鎖、及びその断片からなる群から選択される少なくとも1種を含む、請求項1〜3のいずれか1項記載の精神・神経疾患バイオマーカー。
- 前記免疫グロブリン遊離λ鎖が、配列番号:6のアミノ酸配列を含む、請求項4記載の精神・神経疾患バイオマーカー。
- さらに、炎症性サイトカインを含む、請求項1〜5のいずれか1項記載の精神・神経疾患バイオマーカー。
- 前記炎症性サイトカインが、IL-6、IL-1ベータ、及びTNF-アルファからなる群から選択される少なくとも1種である、請求項6記載の精神・神経疾患バイオマーカー。
- 前記精神・神経疾患が、統合失調症である、請求項1〜7のいずれか1項記載の精神・神経疾患バイオマーカー。
- 前記精神・神経疾患が、自閉症である、請求項1〜7のいずれか1項記載の精神・神経疾患バイオマーカー。
- 請求項1〜9のいずれか1項記載の精神・神経疾患バイオマーカーを検出することができる物質を含む、統合失調症又は自閉症の検査用キット。
- 前記物質が、抗体である、請求項10記載の検査用キット。
- 前記抗体が、配列番号:5のアミノ酸配列に結合する抗体である、請求項11記載の検査用キット。
- 前記物質が、固相支持体上に固定されている、請求項10〜12のいずれか一項記載の検査用キット。
- 対象の血液サンプル中の、請求項1〜9のいずれか1項記載の精神・神経疾患バイオマーカーの量を指標として用いる、統合失調症又は自閉症の検査方法。
- (a)対象の血液サンプル中の、請求項1〜9のいずれか1項記載の精神・神経疾患バイオマーカーの量を測定する工程;及び
(b)該量を、正常な対象のものと比較する工程;
を含む、統合失調症又は自閉症の検査方法。 - 前記血液サンプルが血清である、請求項14又は15のいずれか1項記載の検査方法。
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