CN102301219A - 生物样品的前处理装置以及具备该前处理装置的质谱分析装置 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种临床检查装置，其包括下述前处理装置，所述前处理装置能够对多种检体同时并行地处理多个项目，随机应变地应对临床检查的多样和不规则的要求，并且能够高分离且再现性和可靠性高。此外，本发明还提供了一种可以使前处理装置与质谱分析装置组合，从前处理至检测全自动进行的质谱分析装置。所述前处理装置具备：能够保持固相萃取用填充剂的筒、向该固相萃取筒负载压力的压力负载部、接受从筒萃取出的样品的托盘机构、和用于检测筒和该托盘容器的液面的液面传感器，当液面传感器检测到托盘机构的液面达到了预先设定的位置时，进行反馈使上述压力负载部的压力释放阀开放。

Description

生物样品的前处理装置以及具备该前处理装置的质谱分析装置
技术领域
本发明涉及对血液、血清、血浆、细胞组织、尿等来源于生物体的样品所包含的成分进行自动分析的检查、分析装置。
背景技术
作为进行血液、尿等生物样品的定性、定量分析的方法，使用与样品中的测定对象成分反应而变色的试剂采用光度计测定颜色变化的比色分析、在与测定对象成分特异性结合的物质上直接或间接地附加标记物再计数标记物的免疫分析这2种方法是代表性的方法。近年来，尝试了采用使用了质谱仪的物理化学方法进行的生物样品的分析，并预测今后适用范围会扩大。
在采用质谱分析法对血液、血清、血浆、细胞组织、尿等来源于生物体的样品所包含的成分进行检查、分析的情况下，在生物成分中混合存在几万种以上的很多成分，如果多种成分被同时导入质谱分析装置中，则难以进行高精度的检测。因此，需要将生物样品在前处理过程中充分地浓缩、纯化。作为质谱分析法的前处理，在处理大量检体时一般使用固相萃取法。
为了使前处理有效率，提出了将固相萃取自动地进行的方法。例如，在专利文献1、2中，公开了使用在一个板上配置了纵横12×8个孔的96孔固相萃取板的萃取处理法。能够通过向全部的孔均等地施加拉压或加压来进行样品的萃取，同时萃取最大96个检体。
提出了在进行固相萃取时，防止在加压时产生雾的方法。例如，在专利文献3中，公开了一种具有下述机构的核酸萃取装置，所述机构在核酸萃取装置的核酸萃取部通过压缩空气溶出样品后，为了防止残留压缩空气从萃取筒的排出部与液体一起被喷出，雾状的排出液飞散而污染周围从而发生污染，因而在从萃取筒萃取出的样品的排出结束的时刻开放压力释放阀。
此外，在专利文献4中，公开了一种搭载有使用了CCD照像机的液面检测机构的自动分析装置。
专利文献1：日本特开2006-7081号公报
专利文献2：EP1 159 597 B1
专利文献3：日本特开2005-204578号公报
专利文献4：日本特开2007-298445号公报
发明内容
本发明所要解决的课题
采用质谱分析法对血液、血清、血浆、细胞组织、尿等来源于生物体的样品所包含的成分进行检查、分析的情况下的课题是，通过取得再现性和可靠性高的数据、进行自动化，从而随机应变地应对多样且不规则的现场需求。为了使数据再现性和可靠性提高，需要在前处理工序中充分地浓缩、纯化。因此，需要一边通过液面传感器检测固相萃取筒和接受萃取成分的托盘容器内的液面一边进行萃取，管理纯化工序。
如专利文献1、2那样，在将固相萃取自动化的情况下，存在下述问题：由于检体的状态例如粘度、杂质的影响，即使施加同等的压力，每孔的萃取速度也不同，在固相萃取上部残留样品残液。为了解决该问题，使用了下述方法：通过施加充分量以上的高压力或通过在一定时间内施加压力，使添加至固相萃取筒的样品全部通液。如果采用该方法，则虽然看起来似乎是一见全部的孔均等地进行固相萃取，但根据样品的粘度或固定于样品通液后的固相萃取剂上下的过滤器的状态(堵塞度)，样品或溶出液的通液的速度不同，与填充剂的接触效率(即线速度)产生不均匀，纯化过程中的再现性成为问题。而且在对固相萃取筒施加充分量以上的高压力的情况下，存在下述问题：在通过施加压力溶出样品后，残留压缩空气从萃取筒的排出部与液体一起被喷出，雾状的排出液飞散而污染周围从而发生污染。
虽然专利文献3公开了作为防止产生雾的方法，但在对整个溶液刚被排出后的萃取柱内部的压力变化进行检测的情况下，难以完全防止在全部溶液即将被排出前发生的雾状、液滴状的排出液飞散。此外，在萃取工序中不能一边进行分离、分级一边进行萃取。
在专利文献4中，可以在自动分析装置上搭载CCD照像机，一边进行液面检测，一边检测是否适当地进行了反应试剂的添加、稀释，一边进行检查。然而，无法应对溶液从固相筒的上部向下部移动的固相萃取那样的经时液面变化。此外，不具有将液面高度的变化量反馈到压力负载部从而进行控制的机构。
由上可知：如专利文献1、2所记载的那样通过具备多个固相萃取筒的装置高通量地纯化的方式；或如专利文献3所记载的那样具备下述机构的装置，所述机构为了在萃取工序时防止雾状的排出液飞散而污染周围从而发生污染，在从萃取筒排出样品结束的时刻开放压力释放阀；以及如专利文献4的那样一边进行液面检测一边检测是否适当地进行了反应试剂的添加、稀释的自动分析装置。即在现有专利技术中，如果为了提高通量而增加压力负载部，则不得不也增加液面检测机构，因而存在装置构成的复杂性和成本上升的问题。此外不存在对固相萃取筒和接受萃取成分的托盘容器内的液面进行检测、根据设定的分级数(萃取速度和量)向压力负载部的施加速度进行反馈的构造。另一方面，在前处理部中具备能够设置多个固相萃取筒的转台，在与压力负载部不同的位置设置液面检测机构，从而通过对循环轨道转台上的多个压力负载部共用1个液面检测机构，可以实现全部的加压过程的液面检测。结果，与现有的自动进行固相萃取的装置相比，具有成本降低、残留(carry-over)降低、通过简单的构成就可实现不规则且高通量的固相萃取的效果。此外，固相萃取筒的前后为离线的构成，可以使用多种溶出溶剂进行阶段性地溶出，分离能力比现有装置高。此外，配置有可以检测固相萃取筒和接受萃取成分的托盘容器内的液面的液面传感器、和将由液面传感器检测到的值反馈到压力负载部的施加速度的机构。
本发明的目的是提供一种临床检查装置，包括下述前处理装置，所述前处理装置能够对多种检体同时并行地处理多个项目，随机应变地应对临床检查的多样且不规则的要求，并且能够高分离且再现性和可靠性高。此外，本发明也能够提供一种质谱分析装置，使前处理装置与质谱分析装置组合，能够使从前处理至检测全自动进行。
用于解决课题的方法
一种前处理装置，具备下述前处理装置，除了该前处理装置以外还具备试样离子化部和质谱分析，所述前处理装置具备：
能够保持固相萃取用填充剂的筒，
能够保持多个该筒的固相萃取筒保持部，
向载置在所述固相萃取筒保持部上的筒负载压力的至少一个压力负载部，
在所述压力负载部中保持被施加于上述筒的压力的压力保持机构，
接受从上述筒萃取出的样品的托盘机构，
用于检测该筒和该托盘容器的液面的液面传感器，
检测压力负载部的压力的压力传感器，
对压力进行释放动作的压力释放阀，
搭载有下述算法的控制装置，所述算法是能够基于各传感器的输出值，以当由液面传感器检测到的液面位置达到预先设定的液面位置时开放压力释放阀的方式反馈到所述压力负载部的加压程度。
在上述说明中，填充剂只要是使被检液通液而使目标成分选择性地分离的物质即可，可以是任何物质。此外，认为筒是例如内部保有填充剂的圆筒状物质等，但如果填充剂在处理工作中以不移动的方式固定，则可以是任何结构。压力保持机构只要如单向阀那样具有保持内部压力的功能即可，可以是任何机构。液面传感器只要是感知液面的变化的器件即可，可以是任何器件，例如，CCD照像机那样的非接触型、检测折射率的接触型，任何类型都可以。压力传感器只要是能够检测压力的压力变化的器件即可，可以是任何器件。
发明的有益效果
如上所述，根据本发明，通过这些特征，可以提供下述装置：通过使导入到固相萃取筒的溶出溶剂成分浓度阶段性地变化，使用多个托盘容器依次回收溶出成分，从而与现有的自动地进行固相萃取的装置相比，残留降低、通量提高优异。此外，配置有可以检测固相萃取筒或接受萃取成分的托盘容器或这两者的液面的液面传感器，通过对循环轨道转台上的多个压力负载部共用1个液面检测机构，从而可以进行全部的加压过程的液面检测。结果，与现有的自动地进行固相萃取的装置相比，具有残留降低、通过简单的构成就可实现不规则且高通量的固相萃取的效果。此外，具有在达到预先设定的液面位置的时刻停止压力负载部的负载或释放固相萃取筒内的压力的机构。由此，即使是在各患者中物性例如粘性等不同的样品，在通过固相萃取筒内的固相萃取过滤器的工序中也可获得再现性，并也能够取得将成分与目标药物分开的分离能力、再现性和可靠性高的数据。同样地，即使在固相萃取筒内的填充剂的种类(形状、密度、交换模式)不同时，在通过固相萃取筒内的固相萃取过滤器的工序中也可获得再现性，并也可以取得将成分与目标药物分开的分离能力、再现性和可靠性高的数据。
附图说明
图1为本发明的一实施方式的自动分析装置的平面图。
图2为本发明的一实施方式的自动分析装置的主视图(转台101和转台105附近)。
图3为本发明的一实施方式的自动分析装置的配置于转台101的筒保持容器103与配置于转台105的托盘容器106的形状和位置关系概略图。
图4为本发明的一实施方式的自动分析装置的固相萃取操作的概略工作流程图。
图5为在本发明的一实施方式的液面传感器应用超声波传感器的情况的概略图。
图6为在本发明的一实施方式的液面传感器应用光传感器的情况的概略。
图7为压力负载部为按压负载方式的情况的主视图。
图8为固相萃取筒的填充剂使用反相系柱的情况下的溶出时间与有机溶剂浓度之间的关系图(A)阶式梯度、(B)线性梯度。
图9为固相萃取筒的概略图。
图10为具备多个压力负载部的前处理装置的实施例。
具体实施方式
使用以下附图，对本发明的实施例进行说明。
实施例1
参照附图对本发明涉及的自动分析装置的实施方式进行详细地说明。另外，本实施方式显示本发明的一例，本发明不限于本实施方式。
作为生物试样的分析方法，有通过使用与样品中的分析对象成分反应而变色的试剂采用多波长光度计测定颜色变化，从而进行分析的比色分析法，利用抗原抗体反应，将与测定对象成分特异性反应的物质作为试剂，通过将特异性反应后的物质的量计数进行测定的免疫分析法这两种分析法，除此以外，近年来为了测定更微量的物质，尝试了使用质谱分析作为检测器。其目的是血药浓度监测(Therapeutic Drug Monitoring，TDM)。
作为TDM的一例，可列举药物体内动态观察。在医疗现场向患者给予药剂时，根据适用的患者的症状单独地进行给药计划在保障有效性、安全性方面是重要的。作为即使服用同一容量的药剂也会根据人的不同而治疗效果不同的原因，有时是由于药物体内动态的个体差异而血药浓度出现差异。因此，通过测定各患者的血药浓度，在治疗范围内将容量、用法最优化的技术，即，TDM。
在TDM中的药物浓度测定中，由于除了迅速性和简便性以外，还要求采用少量的血液即可在满足临床的测定灵敏度，因此广泛普及了免疫测定分析(免疫测定，immunoassay analysis)。然而，免疫测定存在由于需要制作针对药物的抗体因此检查成本昂贵、与代谢物等类似化合物的交叉反应、对于不能制作一抗的药剂不能适用这样的缺点，因此近年来，尝试了通过使用质谱分析作为检测器的物理化学检测法进行诊断。
在使用质谱分析作为检测器的情况下，在质谱仪的前段的离子化装置部中，通过对成分负载高温、高电压进行气化(离子化)来向质谱仪导入成分。在血液、尿等来源于生物体的样品中混合存在几万以上的很多成分，如果将多种成分同时离子化，则会导致离子化阻碍(离子抑制)，难以进行高精度的检测。因此，在将样品导入质谱仪之前需要对其进行浓缩、纯化的前处理。
本实施例涉及的自动分析装置由图1中的固相萃取部1A、检测部1B和控制部1C构成。
固相萃取部(1A)具备：配置有能够保持一次性使用的固相萃取筒102的筒保持容器103的转台101、能够保存固相萃取筒102的筒保存部112、能够使固相萃取筒102从筒保存部112移动至筒保持容器103的旋转式臂109、配置有试剂容器111的转台式的试剂槽110、能够将试剂从试剂容器111移送至固相萃取筒102的旋转式臂108、能够通过向至少一个固相萃取筒102负载压力来进行萃取工序的压力负载部104、位于转台101的下部且配置有多个能够接受从固相萃取筒102萃取出的溶液的托盘容器106的转台105、能够将萃取出的溶液从托盘容器106移送至样品导入部116的旋转式臂108、能够检测萃取的进度的液面传感器107。
在固相萃取筒102中具备对压力进行释放动作的压力释放阀，构成是，如果由液面传感器检测到的液面位置达到预先设定的液面位置，则开放压力释放阀。
检测部1B具备：将溶液挤出并向离子化部导入样品的泵115、通过负载电压进行样品的离子化的离子化部117、位于泵115的后段且离子化部117的前段并将样品导入到流路内的样品导入部116、对离子化后的样品进行分析、检查的质量分析部118。
控制部1C包括可以将构成本装置的各个部位自动一并控制的控制部119。
以下，对包含固相萃取操作的装置的检查、分析按工序依次进行详细地说明。
标准试剂添加工序
首先，在由样品搬送部113搬送来的样品中添加标准试剂。添加是，用旋转臂108吸取试剂槽110内的试剂容器111中的标准试剂，向样品搬送部113内添加试剂。标准试剂通常可使用将样品中所包含的检查、分析的目标药剂的氢(H)、碳(C)用2H、13C置换后的稳定同位素或目标药剂的类似化合物。在旋转臂108、旋转臂109、旋转臂114的顶端具备能够吸取、排出试剂的移液管或注射器，并具备在试剂的吸取、排出后能够自动地洗涤顶端的机构。
固相萃取筒102的装卸
筒保存部112在转台101内从中心沿同角度平均地配置，固相萃取筒102能够更换，通过旋转式臂109依次搬送并设置于筒保持容器103内。也有时采用传输带那样的输送装置将固相萃取筒102设置于筒保持容器103内。
固相萃取筒102的洗涤工序
接下来，进行固相萃取筒102的洗涤。在洗涤工序中，转台101旋转到旋转臂108的工作范围内，旋转臂108吸取试剂槽110内的试剂容器111中的洗涤试剂，将洗涤试剂注入到固相萃取筒102。然后，转台101旋转到压力负载部104的工作范围，负载压力，使洗涤试剂从固相萃取筒102的上部向下部移动，进行洗涤工序。通常，洗涤溶液使用甲醇或乙腈等有机溶剂，在本实施例中采用100％甲醇溶液。此外，在需要在转台101的垂直下部配置相同形状的转台105、捕捉萃取成分的情况下，通过转台101和转台105的旋转角度，在筒保持容器103的垂直下部配置托盘容器106进行萃取成分的捕捉。在不需要进行萃取成分的捕捉的情况下，将溶出成分作为废液进行处理。另外，可以具有转台101和转台105的旋转方向为顺时针和逆时针两者都能够旋转的机构，向能够在短时间内移动到下一操作位置的方向旋转。
在转台101的筒保持容器103内配置有多个固相萃取筒102，对于各个固相萃取筒102，能够同时进行试剂的吸取和注入操作以及压力的负载操作。
转台101的形状与筒保持容器103的位置关系为，从圆形的转台101的中心以同角度均等地放置筒保持容器103。
配置于转台101的筒保持容器103和配置于转台105的托盘容器106的形状和位置关系为以下结构。形状之一是，如图3-1所示，转台101与转台105为相同形状且筒保持容器103与托盘容器106在垂直方向一对一地对应。或者形状是，如图3-2所示，虽然转台101与转台105为相同形状，但筒保持容器103与托盘容器106不是一对一地对应，对于筒保持容器103，具有多个托盘容器106。或者形状是，如图3-3所示，转台101与转台105分别为不同的形状，具有例如椭圆形、线形的形状，由此，对于筒保持容器103，具有多个托盘容器106。
接下来，根据图4对本发明的一实施方式的概略工作进行说明。首先，使用者将检查、分析的样品导入到本自动分析装置，在控制装置119中进行检查项目的输入。控制装置119由中央运算处理装置(CPU)及其外围电路构成，根据被输入的每个检查项目的规定程序进行“处理工序的确定”、“处理状况的把握的实施”和“各种运算”，作为计算是否适当进行固相萃取工序的运算装置发挥功能。
这里所谓的“处理工序的确定”是在各检查项目中确定固相萃取筒的种类、溶出溶剂种类、负载压力、负载时间、内标物质的种类的最佳的参数。例如，在作为代表性抗癫痫剂的卡马西平(carbamazepine)的情况下，确定固相萃取筒的种类是填充剂为反相系的固相萃取筒、溶出溶剂种类为100％甲醇、负载压力为1.0mmHG、负载时间为1.0min、内标物质为C15D10H2N2O(DLM-2806-1.2，Cambridge Isotope Laboratories，Inc.)的参数，进行固相萃取处理。固相萃取筒的填充剂除了反相系以外还可以从正相系、阳离子交换系、阴离子交换系、HILIC、色谱聚焦、GPC(分子量分级)中选择。此外，关于溶出溶剂浓度的选择，在固相萃取筒的填充剂使用反相系的情况下，可考虑如图8所示地使有机溶剂浓度固定地进行一定时间溶出的阶式梯度法和使有机溶剂浓度随时间变化的线性梯度法，根据各检查、分析所要求的分离度进行适当选择。在阶式梯度的情况下，将有机溶剂浓度不同的各溶出溶剂添加至固相萃取筒中，使其通液至整个固相萃取筒，捕捉到托盘容器中。在线性梯度的情况下，由于一边使有机溶剂浓度逐次变化，一边使其通液至固相萃取筒，因此基于由液面传感器检测到的固相萃取筒或托盘容器的液面位置，使转台101或转台105或两转台旋转，进行萃取溶液的分级。
“处理状况的把握的实施”是以通过上述“处理工序的确定”所确定的负载压力、负载时间进行萃取，检测固相萃取筒或托盘容器内的液面是否到达规定位置。在现有方法中，虽然通过目视进行了检测，但在使用根据患者不同而特性不同的血清等作为样品进行固相萃取处理的情况下，存在不充分应对粘度、负载速度等的变化、也费事的问题。因此，在将血清进行固相萃取处理的情况下，不能在设定位置停止萃取，不能稳定地进行固相萃取，导致分析、检查结果变差。因此，为了解决上述问题，在血清从固相萃取筒的填充剂的上部向下部移动时，使用液面传感器作为能够精度良好地检测液面的方法，从而解决了问题。作为检测液面水平的液面传感器，可以使用超声波传感器、光传感器、CCD照像机传感器和激光传感器的任一种。
根据图5对液面传感器应用超声波传感器的情况进行说明。超声波传感器包括向固相萃取筒和被密封于固相萃取筒中的液体、或托盘容器和被密封于托盘容器中的液体、或这两者的液体发送超声波，同时接收被液面反射的超声波的超声波振子，具有输入由检测作为感知对象的液面变化的超声波振动感知传感器每隔规定时间间隔检测到的接收信号、由接收信号的最大振幅值的变化运算作为超声波振动感知传感器的感知对象的液面的增减的控制装置119。通过采用控制装置119对由超声波振动感知传感器检测到的接收信号进行运算处理，运算其变化量，在使来自控制装置119的信息经控制电路达到预先设定的值的时刻，停止压力负载部的负载或释放固相萃取筒内的压力。由此，即使在使导入到固相萃取筒的溶出溶剂成分浓度阶段性变化、使用多个托盘容器依次回收溶出成分的情况下，也可以取得将成分和目标药物分开的分离能力、再现性、可靠性高的数据。
接下来，根据图6对液面传感器应用光传感器的情况进行说明。光传感器具有：具有一列或多列多个光检测元件的列的光检测单元、与光检测单元一体或分体构成的对由光检测单元获得的信息进行处理的控制装置119，从投影到光检测单元的固相萃取筒或托盘容器内或这两者的样品的图像来检测固相萃取筒或托盘容器内的样品量或这两者的样品量，当使来自控制装置119的信息经控制电路达到预先设定的值的时刻，停止压力负载部的负载或释放固相萃取筒内的压力。作为利用光传感器的方法，有在固相萃取筒或托盘容器内的外侧的要检测的液面位置设置光传感器的光源部和受光部，对由于液面通过要检测的液面位置而变化的光学特性进行测定来检测液面的方法。伴随液面通过的光学特性变化基于溶液和折射率差异。由此，能够准确地把握固相萃取筒或托盘容器内的样品量，使固相萃取处理的再现性和稳定性提高，为使用者提供高精度的分析、检查。
除了超声波传感器、光传感器以外，还可以通过使用采用了CCD照像机的图像传感器来精度良好地检测固相萃取筒或托盘容器的液面位置。通过像素数为几万到几十万的图像处理传感器将液面的颜色以像素数的形式提取出，在出现与提取出的颜色不同的颜色、达到预先设定的像素数交叉的时刻，停止压力负载部的负载或释放固相萃取筒内的压力。
“各种运算”是，制成由上述各种传感器每隔一定时间间隔检测到的接收信号的最大振幅值的时间序列数据，并且将该时间序列数据规范化以形成分析数据，然后，对上述分析数据的规定数目的接收信号的最大振幅值的变化点，运算其标准偏差值，并且对上述分析数据的波形进行高速傅立叶变换处理，提取超声波的波谱峰值，然后，应用上述运算出的标准偏差值和上述提取出的波谱峰值，从该计算出的危险度的值来判断固相萃取处理的正常或排出异常。排出异常的原因有：固相萃取筒内产生气泡、混入异物、液体的粘度上升、异物(液体的固化物)附着于固相萃取筒、压力产生元件的故障等。在恢复单元中，转台101旋转到压力负载部104的工作范围内，再次负载压力。在该处理后也检测到异常的情况下，进行固相萃取柱的交换，再次进行固相萃取处理。此外，在恢复处理中，可以应用在伴随电源接通时、设定变更等的初始化(initialize)时执行的恢复处理。在正常的情况下，移动至下一工序。
此外，采用本自动分析装置进行检查、分析的检体为血清、血浆、血液等生物试样，由于溶液的粘性较大，因此负载大的压力使其从固相萃取筒102的上部向下部通过，溶液全部排出后的残压也大。此外，也有在溶液全部排出时生成气泡(雾)的情况，在该气泡生成过程中难以准确地检测萃取柱内部的液面。因此，由于残压而使气泡破裂，雾状、液滴状的排出物飞散，或由于残压而使成长的气泡附着于萃取柱的排出口周边，从而导致发生污染和检查结果变差。在达到预先设定的参数的时刻，停止压力负载部的负载或释放固相萃取筒内的压力，使溶液在溶液全部排出前的流动停止，从而抑制雾的产生。
对压力负载部进行说明。图7是压力负载部的主视图，是压力负载部为压印式的情况的图。在向固相萃取筒102中注入溶液之后，由于由固相萃取筒102中的填充剂引起的阻力，因而溶液不能根据自重从固相萃取筒102上部向下部移动，因此需要负载压力。在本实施例中，在转台101的上部具备压力负载部104，通过从固相萃取筒102的上部进行加压向固相萃取筒内进行通液。使用设置于添加有样品的固相萃取筒的压力传感器来检测固相萃取筒内的压力，基于该检测结果来判断固相萃取筒负载有多大压力。将从压力传感器引出并传输传感器信号的传感器信号布线、负载于压力元件等压力产生元件并传输驱动信号的驱动信号布线也高画质且接近地配置。在用压力负载部负载压力时，为了防止由转台所受的压力引起的损伤，也考虑以从转台上部在垂直方向均等地施加压力的方式在与转台的中心相反的方向设置压力负载部的情况。压力负载部也有时为拉压负载方式。具备真空架(vacuum rack)、真空泵和盖，具有在拉压时使固相萃取筒和托盘容器变为拉压那样的机构，通过在拉压状态下使溶液从固相萃取筒102的上部向下部移动来进行通液。为了使样品吸附于固相萃取筒102内的填充剂或在其中溶出，需要将样品成分与填充剂接触一定程度的时间，例如，用于通过1cc的固相萃取筒所需要的时间为1分钟左右。另一方面，由于试剂注入到固相萃取筒102中的时间为几秒，因此在压力负载部104只有一处时，通量降低。因此，由于具备压力负载部104、用于注入试剂和样品的多个旋转臂108和旋转臂114、和负载压力后也能够将固相萃取筒内的压力保持一定时间的机构，从而能够通过同时处理多个样品来提高通量。保持施加到固相萃取筒内的压力的压力保持部，在本实施例中，虽然使用了如图9所示的止回阀方式，但只要是如单向阀那样保持筒内部的压力即可，可以使用任何方式。关于固相萃取处理的结束，通过具有通过上述液面传感器在达到预先设定的液面位置的时刻停止压力负载部的负载或开放固相萃取筒内的压力释放阀的机构来实现，从而即使是在各患者中物性例如粘性等不同的样品，也可以在通过固相萃取筒内的固相萃取过滤器的工序中获得再现性，并能够取得将成分和目标药物分开的分离能力、再现性、可靠性高的数据。在本实施例中，压力释放阀使用了利用电信号开闭阀的电磁阀，但也可以是从压力释放阀的垂直上部方向刺入针那样的顶端锐利的部件，物理地进行压力释放的方法。
对固相萃取筒102的平衡化工序
将用有机溶剂洗涤后的固相萃取筒102进行平衡化，形成样品中的药剂成分能够吸附于固相萃取筒102的状态。在平衡化工序中，试剂槽110旋转到旋转臂108的工作范围，旋转臂108对试剂容器111中的平衡化试剂进行吸取、排出将其注入到固相萃取筒102中。然后，转台101旋转到压力负载部104的工作范围内，负载压力，平衡化试剂从固相萃取筒102的上部向下部移动，从而进行平衡化工序。通常，平衡化试剂可使用水系的溶液，但在本实施例中采用100％水的溶液。
对固相萃取筒102的吸附工序
向进行了平衡化的固相萃取筒102中注入添加了标准试剂的样品，进行样品中的药剂成分的吸附。在吸附工序中，样品搬送部113旋转到旋转臂114的工作范围，旋转臂114对样品搬送部113的样品进行吸取、排出将其注入到固相萃取筒102中。然后，转台101旋转到压力负载部104的工作范围内，负载压力，平衡化试剂从固相萃取筒102的上部向下部移动，从而进行吸附工序。
洗涤工序
在吸附工序中吸附于固相萃取筒102的成分中，通过进行洗涤工序，非特异性吸附的成分从固相萃取筒102脱离，从而进行目标药剂成分的浓缩。在洗涤工序中，试剂槽110旋转到旋转臂108的工作范围，旋转臂108对试剂容器111中的洗涤试剂进行吸取、排出使其注入到固相萃取筒102中。然后，转台101旋转到压力负载部104的工作范围内，负载压力，洗涤试剂从固相萃取筒102的上部向下部移动，从而进行洗涤工序。通常，洗涤试剂使用包含甲醇或乙腈等有机溶剂的溶液，但在本实施例中采用5％甲醇溶液。
溶出工序
进行吸附至固相萃取筒102的药剂的溶出。在溶出工序中，与洗涤工序同样地，将溶出试剂注入到固相萃取筒102中，负载压力，溶出试剂从固相萃取筒102的上部向下部移动，从而进行溶出工序。通常，溶出试剂使用包含甲醇或乙腈等有机溶剂的溶液，但在本实施例中采用100％甲醇溶液。
向检测部的导入
将溶出溶液导入到检测部1B中，进行检查、分析。在向检测部1B的导入中，转台105旋转到旋转臂108的工作范围内，从托盘容器106进行溶出溶液的吸取、排出将其导入到样品导入部116。在本实施例中，离子化部117使用了电喷雾离子化法(ESI)或大气压化学离子化法(APCI)。在离子化部中，还考虑了采用MALDI板和激光光线进行离子化的基质辅助激光解吸离子化法(MALDI法)。
实施例2
参照附图10对具备循环轨道转台上的多个压力负载部的情况的实施例进行详细地说明。另外，在本实施例中，仅对与实施例1不同的部分进行说明。另外，本实施方式是显示本发明一例，本发明不限于本实施方式。
具备：配置有能够保持可一次性使用的固相萃取筒102的筒保持容器103的转台101、能够通过向至少一个固相萃取筒102负载压力来进行萃取工序的压力负载部104、设置在与上述压力负载部不同的位置并能够检测上述固相萃取筒的至少一者的萃取进度的液面传感器107。
对于本发明的一实施方式的概略工作，由于与实施例1同样，因此省略。
在本实施例中，通过在与压力负载部不同的位置设置液面检测机构，对循环轨道转台上的多个压力负载部共用1个液面检测机构，从而能够进行全部的加压过程的液面检测。结果是，与现有的自动地进行固相萃取的装置相比，成本降低、残留降低、通过简单的构成就可实现不规则且高通量的固相萃取。
附图标记说明
101、105为转台；
102为固相萃取筒；
103为筒保持容器；
104为压力负载部；
106为托盘容器；
107为液面传感器；
108、109为旋转式臂；
110为转台式的试剂槽；
111为试剂容器；
112为筒保存部；
115为泵；
116为样品导入部；
117为离子化部；
118为质量分析部；
119为控制部。

Claims (25)

1.一种生物样品的前处理装置，其特征在于，具备：
能够保持固相萃取用填充剂的筒，
能够保持多个该筒的固相萃取筒保持部，
向载置在所述固相萃取筒保持部上的筒负载压力的至少一个压力负载部，
接受从所述筒萃取出的样品的托盘机构，
设置于与所述压力负载部不同的位置、用于检测该筒或该托盘容器的至少一者的液面的至少一个液面传感器，
基于所述液面传感器的输出来控制所述压力控制机构的控制机构。
2.根据权利要求1所述的生物样品的前处理装置，其特征在于，所述液面传感器是向检测液面的液体发送超声波的器件。
3.根据权利要求1所述的生物样品的前处理装置，其特征在于，所述液面传感器是向检测液面的液体照射光的器件。
4.一种生物样品的前处理装置，其特征在于，具备：
能够保持固相萃取用填充剂的筒，
能够保持多个该筒的固相萃取筒保持部，
向载置在所述固相萃取筒保持部上的筒负载压力的至少一个压力负载部，
接受从所述筒萃取出的样品的托盘机构，
设置于与所述压力负载部不同的位置、用于取得该筒或该托盘容器的至少一者的液面的图像的至少一个图像传感器，
控制所述压力负载部的压力的压力控制机构，
并具备基于所述图像传感器的输出来控制所述压力控制机构的控制机构。
5.根据权利要求4所述的生物样品的前处理装置，其特征在于，通过所述图像处理传感器来检测液面的颜色，基于颜色的变化来控制所述压力控制机构。
6.根据权利要求1所述的生物样品的前处理装置，其特征在于，具备下述机构：当将检查、分析的样品导入到本自动分析装置、在控制装置中输入检查项目时，能够根据每个检查项目的预先设定的程序来确定固相萃取筒的种类、溶出溶剂种类、负载压力、负载时间、内标物质的种类的最佳的参数，自动进行前处理，检查、分析，直至检查结果的输出。
7.一种质谱分析装置，其特征在于，具备权利要求1～6的任一项所述的生物样品的前处理装置。
8.一种生物样品的前处理装置，具备：
能够保持固相萃取用填充剂的筒，
能够保持多个该筒的固相萃取筒保持部，
向载置在所述固相萃取筒保持部上的筒负载压力的至少一个压力负载部，
在所述压力负载部中保持被施加于所述筒的压力的压力保持机构，
接受从所述筒萃取出的样品的托盘机构，
设置于与所述压力负载部不同的位置、用于检测该筒或该托盘容器的至少一者的液面的至少一个液面传感器，
检测压力负载部的压力的压力传感器，
对压力进行释放动作的压力释放阀，
能够检测筒或所述托盘机构或这两者的液面位置的液面传感器。
9.根据权利要求8所述的生物样品的前处理装置，其特征在于，具备下述机构：采用控制装置对用于检测伴随液面通过的光学特性变化的传感器所检测到的接收信号进行运算处理，从而运算其变化量，在使来自控制装置的信息经控制电路达到预先设定的值的时刻、达到预先设定的液面位置的时刻，停止压力负载部的负载或释放固相萃取筒内的压力。
10.根据权利要求8所述的生物样品的前处理装置，其特征在于，具备下述机构：通过采用控制装置对由CCD照像机传感器检测到的接收信号进行运算处理，从而运算其变化量，在使来自控制装置的信息经控制电路达到预先设定的值的时刻、达到预先设定的液面位置的时刻，停止压力负载部的负载或释放固相萃取筒内的压力。
11.根据权利要求8所述的生物样品的前处理装置，其特征在于，具备下述机构：当将检查、分析的样品导入到本自动分析装置、在控制装置中输入检查项目时，能够根据每个检查项目的预先设定的程序来确定固相萃取筒的种类、溶出溶剂种类、负载压力、负载时间、内标物质的种类的最佳的参数，自动进行前处理，检查、分析，直至检查结果的输出。
12.根据权利要求8所述的生物样品的前处理装置，其特征在于，具备下述机构：通过液面传感器或压力传感器或这两者来判断固相萃取处理的正常或排出异常，作为恢复单元，自动地使转台101旋转到压力负载部的工作范围内，再次负载压力。
13.根据权利要求8所述的生物样品的前处理装置，其特征在于，具备下述机构：通过液面传感器或压力传感器或这两者来判断固相萃取处理的正常或排出异常，作为恢复单元，自动地进行固相萃取柱的交换，再次进行固相萃取处理。
14.根据权利要求8所述的生物样品的前处理装置，其特征在于，具备下述机构：通过液面传感器或压力传感器或这两者来判断固相萃取处理的正常或排出异常，作为恢复单元，能够自动地执行伴随电源接通时、设定变更等的初始化。
15.根据权利要求8所述的生物样品的前处理装置，其特征在于，具备下述机构：在固相萃取处理的压力负载时，在达到预先设定的参数的时刻，停止压力负载部的负载或释放固相萃取筒内的压力。
16.根据权利要求8所述的生物样品的前处理装置，其特征在于，在确定固相萃取筒的种类、溶出溶剂种类、负载压力、负载时间、内标物质的种类的最佳的参数时，根据每项检查、分析所要求的分离度来适当选择使有机溶剂浓度固定地进行一定时间溶出的阶式梯度法和使有机溶剂浓度随时间变化的线性梯度法。
17.根据权利要求8所述的生物样品的前处理装置，其特征在于，具备下述机构：在固相萃取处理的压力负载时，基于由液面传感器检测到的固相萃取筒或托盘容器的液面位置，使转台101或转台105或两转台旋转，以预先设定的分级数进行萃取溶液的分级。
18.根据权利要求8所述的生物样品的前处理装置，其特征在于，具备下述机构：在固相萃取处理的压力负载时，在达到预先设定的参数的时刻，停止压力负载部的负载或释放固相萃取筒内的压力，使溶液在溶液全部排出前的流动停止，从而抑制雾的产生。
19.根据权利要求8所述的生物样品的前处理装置，其特征在于，具备下述机构：根据每项检查、分析所要求的分离度适时选择阶式梯度或线性梯度，基于由液面传感器检测到的固相萃取筒或托盘容器的液面位置进行分级，使保持有固相萃取筒的转台或保持有托盘容器的转台或两转台达到预先设定的分级数。
20.根据权利要求8所述的生物样品的前处理装置，其特征在于，作为保持固相萃取筒的压力的压力保持部，具备止回阀或单向阀。
21.根据权利要求8所述的生物样品的前处理装置，其特征在于，作为释放固相萃取筒的压力的压力释放阀，具备能够通过电信号开闭阀的电磁阀、或能够通过从固相萃取筒的垂直上部方向刺入来物理地释放压力的象针那样的顶端锐利的部件。
22.一种生物样品的前处理装置，其特征在于，具备：
能够保持固相萃取用填充剂的筒，
能够保持多个该筒的固相萃取筒保持部，
向载置在所述固相萃取筒保持部上的筒负载压力的至少一个压力负载部，
接受从所述筒萃取出的样品的托盘机构，
用于检测该筒或该托盘容器的至少一者的液面的液面传感器，
控制所述压力负载部的压力的压力控制机构，
并具备基于所述液面传感器的输出来控制所述压力控制机构的控制机构。
23.根据权利要求21所述的生物样品的前处理装置，其特征在于，所述液面传感器是向检测液面的液体发送超声波的器件。
24.根据权利要求21所述的生物样品的前处理装置，其特征在于，所述液面传感器是向检测液面的液体照射光的器件。
25.一种生物样品的前处理装置，其特征在于，具备：
能够保持固相萃取用填充剂的筒，
能够保持多个该筒的固相萃取筒保持部，
向载置在所述固相萃取筒保持部上的筒负载压力的至少一个压力负载部，
接受从所述筒萃取出的样品的托盘机构，
取得该筒或该托盘容器的至少一者的液面的图像的图像传感器，
控制所述压力负载部的压力的压力控制机构，
并具备基于所述图像传感器的输出来控制所述压力控制机构的控制机构。
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