CN102293957A - 治疗血热阳浮证相关皮肤病的中药颗粒剂及其制备 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗血热阳浮证相关皮肤病的中药颗粒剂及其制备。本发明的中药颗粒剂，为将原料药提取有效成分并制备浸膏后与辅料混合并经喷雾干燥及干法制粒后获得，所述原料药包括：黄芩、珍珠母、紫草、灵磁石、防风、生甘草、生薏苡仁、生牡蛎、以及牡丹皮或徐长卿。本发明的中药颗粒剂，经临床实验与动物药效、毒理研究结果表明，具有明显的止痒，抗炎作用，且安全无明显毒副作用，临床显效率高。

Description

治疗血热阳浮证相关皮肤病的中药颗粒剂及其制备

技术领域

本发明属于中药和天然药物技术领域，具体涉及治疗血热阳浮证相关皮肤病的中药颗粒剂及其制备与应用。

背景技术

特应性皮炎(Atopic dermatitis，AD，也称为特应性湿疹)是现代皮肤病学最具挑战的难题之一。近年来，AD发病率日益上升，已使其成为突出的公众健康问题。尽管各种年龄人群都可以发生AD，在过去30年间，AD患病率上升了2-3倍。据统计，目前全世界约有5～20％的儿童患该病。流行病学证据指出：在最近数十年中，城市化趋势以及西方生活方式，都是与AD患病率上升有关的因素。据1990年欧洲发表的数据估计，3～70岁个体在其一生中AD患病率为4.3％-25％。

目前对于严重AD的治疗，主要是系统性抗组胺药物、皮质类固醇、光疗以及环孢菌素等治疗，无论以上哪种治疗，都存在一定的副作用，而且一旦停药，疾病也很快复发。尤其对于儿童，这种慢性疾病的长期治疗，毒副作用特别需要在临床治疗中予以考虑。因此，需要寻找非皮质类固醇治疗该病的药物，也是皮肤学科界急需解决的关键性问题。

祖国医学在治疗特应性皮炎上有着丰富的治疗经验，采用祛风除湿，清热解毒，养血活血，滋阴补肾等方法，在临床上取得相当的疗效，在患者中有着很高的声誉，但由于诸多条件的限制，包括药学制剂问题、药物稳定性以及临床疗效客观评价等问题，目前治疗特应性皮炎的中药制剂相当缺乏。目前主要采用临床治疗皮肤瘙痒症的中药制剂，如乌蛇止痒丸、肤痒冲剂代替治疗特应性皮炎，临床疗效不显著。鉴于上述情况，现在临床上中医中药治疗特应性皮炎主要采用中草药煎煮口服，给广大患者带来极大的不便，开发安全、有效的治疗特应性皮炎的中成药，将会对该病的治疗和预防起着积极推动作用。我院院内制剂源自已故名老中医夏涵教授，创造性提出“血热阳浮”作为特应性皮炎的发病病机，并创立本发明的中药组合物，以此制备的颗粒剂具有良好的临床疗效与开发前景。

发明内容

本发明的目的是提供对属于“血热阳浮”证相关的皮炎湿疹类疾病有明显治疗作用的中药颗粒剂及其制备和应用。

本发明的颗粒剂以特应性皮炎的病机是“血热为病之本，阳浮为病之标”为理论基础，以黄芩、珍珠母为君药，紫草、磁石、牡蛎为臣药与其它几位药物配伍制得。

本发明提供了一种中药颗粒剂，为将原料药提取有效成分制备浸膏后与辅料混合并经喷雾干燥及干法制粒后获得，所述原料药包括：黄芩(Radix Scutellariae)、珍珠母(Hyriopsiscumingii)、紫草(Radix Arnebiae Radix Lithospermi)、灵磁石(Magnetium Magnetite)、防风(Radixsaposhnikoviae.)、生甘草(Radix glycyrrhiizae)、生薏苡仁(Semen Coicis)、生牡蛎(ConchaOstreae)、以及牡丹皮(Cortex Moutan)或徐长卿(Radix Cynanchi Paniculati)。

较佳的，各原料药组分的重量份数为：

黄芩：6-12

珍珠母：10-30

紫草：6-12

灵磁石：10-30

防风：6-12

生甘草：1-6

生薏苡仁：3-15

生牡蛎：10-30

牡丹皮或徐长卿：6～12。

所述原料药组分中还可含有佛耳草(Saxifraga stolonifera)，其重量份数较佳为6-12重量份。

本发明进一步提供了所述中药颗粒剂的制备方法，包括下列步骤：

1.水提：

称取处方量的原料药，将牡丹皮或徐长卿加水浸泡后蒸馏，收集适量的蒸馏液盐析(如采用氯化钠)、抽滤获得丹皮酚结晶，药渣备用；将生牡蛎、珍珠母、灵磁石混合水煎后，与沸水浸泡后的黄芩、紫草、防风、生甘草、生薏苡仁及牡丹皮或徐长卿药渣混合共同煎煮获得提取液；

2.浓缩步骤1获得的提取液获得相对密度为1.08-1.15(70℃)的浓缩液；

3.浓缩液中加入乙醇至含醇量达50～70％(V/V)，静置过夜，抽滤，滤液浓缩获得浸膏；

4.将浸膏、丹皮酚结晶以及占浸膏和丹皮酚结晶重量之和的10-20％的糊精和5-10％的乳糖混合均匀后进行喷雾干燥、干法制粒制得颗粒剂。

较佳的，丹皮酚结晶的加入使用等量倍增混合法，以保证混合的均匀度。等量倍增混合法即指：在混合时，将量大的药物先研细，然后取少部分，与量小药物约等量混合研匀，如此倍量增加直至加完全部量大的组分为止。此法工时少，效果好。

所述步骤4中，糊精的重量百分比优选10-15％，乳糖的重量百分比优选5％。

所述步骤4中，喷雾干燥时的进风温度为：120-140℃，进液速度为：20-10ml/min进风风量为：100-80Pa雾化气流量为：0.34-0.30bar。优选的，喷雾干燥时的进风温度为：130℃，进液速度为：15ml/min，进风风量为：90Pa雾化气流量为：0.32bar。

干法制粒颗粒的质量主要取决于物料的粘性、流动性和吸湿性，经上述喷雾干燥工艺制备的干燥粉末，其粘性、流动性及吸湿性均能达到制备颗粒剂的要求。

所述步骤4中，干法制粒包括干法压片及粉碎制粒，干法压片的参数为压片的垂直速度10r/min、水平速度5-45r/min、压轴速度6-10r/min、压力5-35Mpa。优选的，干法压片的参数为压片垂直速度10r/min、水平速度35r/min、压轴速度6-7r/min、压力20Mpa。粉碎制粒方法为：将用干法压片后的条片于小型粉碎机上粉碎，粉碎后的颗粒经过筛获得粒径为2mm～0.180mm的颗粒。较佳的，不能过一号筛(10目)与能通过五号筛(80目)的颗粒重量总和不超过条片重量的15％。

本发明的中药颗粒剂可用于治疗血热阳浮证相关皮肤病。

所述血热阳浮证相关皮肤病可为湿疹、特应性皮炎、银屑病、神经性皮炎、玫瑰糠疹、药疹、荨麻疹、红斑狼疮等。

本发明的复方中药颗粒剂在“血热为病之本，阳浮为病之标”的学术论点基础上创立。全方以黄芩、珍珠母为君，其中黄芩苦寒凉血，归入肺胃之经，善清中上焦之热，血热清则痒自安。珍珠母重镇咸寒，归入心经，阳潜则痒自宁，其效力速。如此两君标本兼顾，共取清热凉血潜阳之效。紫草凉血活血，助黄芩以增凉血之功，且凉血不留瘀；磁石、牡蛎咸寒入肾，益阴潜阳，助珍珠母安神止痒，固守药力，共为臣药。

本发明的效果：

为了使本发明的颗粒剂符合药典的规定，经大量研究表明，减压干燥时间长，且干燥物料制粒后溶化性难以符合药典规定，不适合用于本发明的颗粒剂，喷雾干燥可在瞬间达到干燥得目的，被干燥物料受热时间短，故选择用喷雾干燥法进行干燥。

本发明的中药颗粒剂经动物药效、毒理研究结果表明，具有明显的止痒、抗炎作用，且安全无明显毒副作用，符合药典规定的剂量范围，且服用方便，创造了良好的经济效益和广泛的社会效益。

附图说明：

图1：抗剪强度与垂直压力关系曲线图

图2：吸湿时间曲线图

具体实施方式

以下列举具体实例以进一步阐述本发明，应理解，实例并非用于限制本发明的保护范围。

实施例1颗粒剂的制备

制备方法：

1.按表1的配方称取生药，

2.提取：

水提工艺为牡丹皮或徐长卿加10倍量左右的水，浸泡1～3h，蒸馏，收集适量的蒸馏液，加7％的氯化钠，盐析24h(低温)，抽滤，得丹皮酚结晶，药渣备用。牡蛎、珍珠母、磁石加10倍量左右的水，先煎10～30min后与加10倍量左右的沸水、浸泡60min的黄芩、紫草、防风、甘草、薏苡仁、佛耳草及上述牡丹皮或徐长卿药渣，共同煎煮两次，每次煎煮60min。提取液浓缩至相对密度1.08(70℃)，加95％乙醇至含醇量在50～70％范围内，静置过夜，抽滤，浓缩至相对密度1.08(70℃)，得浸膏。

表中，所有材料的取量单位均为kg。

表1

配方	1	2	3	4	5	6	7	8	9
										黄芩	6	6	6	9	9	9	12	12	12
珍珠母	30	23	10	20	20	25	30	25	10
										紫草	7	8	12	9	9	10	6	8	7
灵磁石	30	25	10	20	20	15	10	20	15
										生牡蛎	10	25	10	20	20	30	10	16	15
防风	6	12	6	9	9	8	6	10	7
										生薏苡仁	15	3	4	9	9	5	3	10	10
徐长卿	0	0	6	0	9	0	0	12	0
										牡丹皮	6	8	0	9	0	12	6	0	7
佛耳草	12	6	0	0	6	8	0	6	0
										生甘草	5	6	1	3	3	5	6	4	5

3.在浸膏中使用等量加倍混合法加入丹皮酚结晶，每帖药按照得膏率和丹皮酚结晶的量加10-15w％的糊精和5w％的乳糖，混合均匀，进行喷雾干燥，喷雾干燥时的进风温度为：130℃，进液速度为：15ml/min进风风量为：90Pa，雾化气流量为：0.32bar。

4.将喷雾干燥获得的粉末干法干法制粒制得颗粒剂，干法制粒包括干法压片及粉碎制粒，干法压片的参数为垂直速度10r/min、水平速度35r/min、压轴速度6-7r/min、压力20Mpa。粉碎制粒方法为：将用干法压片后的条片于小型粉碎机上粉碎，粉碎后的颗粒分别过一号筛和五号筛，收集能过一号筛，不能过五号筛的颗粒获得颗粒剂。经上述工艺，不能过一号筛与能通过五号筛的颗粒重量总和不超过条片重量的15％。

实施例2制备工艺的优化

采用实施例1中的配方4进行研究：

1.干燥工艺研究

1.1喷雾干燥参数的确定

1.1.1试验操作

称取处方量生药，按照实施例1的提取条件进行提取，得滤液，滤液浓缩至相对密度1.05(70℃)，加95％乙醇至含醇量达70％，静置过夜，抽滤，浓缩。

1.1.2相对密度的筛选

选取已经煎煮的药液，分别调整浓度为相对密度1.08、1.12、1.15(70℃)，每份药液相当于4帖中药，每帖药按照得膏率的量加20％的糊精和10％的乳糖进行喷雾干燥。以粉末的得粉率与含水量为指标，筛选相对密度。结果见表1-1

表1-1相对密度的筛选

根据结果，相对密度对得粉率和含水量没有显著影响。

1.1.3辅料用量的筛选

由于喷雾干燥粉末易吸潮，为了防止粉末吸潮添加不同量的糊精与乳糖于预喷雾的药液中，搅拌均匀，进行喷雾干燥。以粉末的得粉率与含水量为指标，筛选辅料用量。结果见表2-2

表1-2辅料用量的筛选

根据结果，辅料用量对得粉率和含水量没有显著影响，结合每帖药的服用量，确定每帖药中糊精用量优选为得膏率的10-15％、乳糖用量优选为得膏率的5％。

1.1.4喷雾干燥参数的确定

为工业化生产提供参考数据，根据喷雾干燥的预试验结果拟定3种因素，每种因素选择3个水平，进行干燥条件的优化筛选。(见表1-3)

表1-3试验设计及结果

其中k1、k2和k3分别为每一列各水平的合计值、R为极差。

表1-4方差分析表

F_0.05(2，2)＝19.0    F_0.01(2，2)＝99.0

经方差分析和直观分析，进风温度对实验有显著性影响，结合得粉率和含水量，喷雾干燥的优选参数设为：A₂B₂C₂D₂，即进风温度：130℃，进液速度：15ml/min，进风风量：90Pa，雾化气流量：0.32bar。

根据实验，确定喷雾干燥的优选条件

(1)进风温度：130℃，进液速度：15ml/min，进风风量：90Pa，雾化气流量：0.32bar

(2)药液的相对密度：1.08-1.15(70℃热测)

(3)辅料用量：每帖药中糊精用量为得膏率的10-15％、乳糖用量为得膏率的5％。

1.2优选条件下喷雾干燥粉末的性质

1.2.1粉末的粘性

取喷雾干燥粉末约50g加至直剪仪的剪切盒中，在400kPa垂直压力预压5min，然后分别记录垂直压力50、100、200、300和400kPa下的测力环读数R，平行测定3次。计算抗剪强度(＝R·A，A为测力环系数189.4kPa/mm)。以抗剪强度为纵坐标，垂直压力(x)为横坐标，绘制抗剪强度与垂直压力关系曲线，线性回归所得直线在纵坐标上的截距即为粉体黏聚力。结果见表1-5和图1

表1-5测力环读数R

Y＝0.3939x-5.2195

R²＝0.9942    粉体黏聚力为5.2195。

1.2.2流动性

在重压法干法制粒工艺中，物料不经过制粒，直接由粉末状态压制成胚片。这就需要物料有较好的流动性，以保证填料量稳定。本文根据粉末直接压片的相关要求，采用休止角来表征物料的流动性。

1.2.2.1休止角

用粉体综合特性测试仪测定各样品的休止角。通过振动筛加入样品，物料通过出口洒落到试样台上，形成锥体。当试样落满试样台并呈对称的圆锥体后，停止加料，将测角器置于托盘左侧并靠近料堆，与圆锥形料堆的斜面平齐，测定休止角。从三个不同位置测定休止角，然后取平均值，该平均值即为休止角(θ_r)。

平均测三次，每次测定三个面的角度，结果见表2-6

表2-6休止角

1.2.3吸湿性

中药提取物的吸湿性从表观现象看来主要体现为提取物的重量随吸湿时间的延长而增加直至达到吸湿平衡，或吸湿量随环境湿度的变化而变化。长期以来，吸湿量、吸湿曲线、是中药提取物的吸湿性评价的重要指标。

取样品适量，精密称定，平摊于称量瓶中。开盖置于干燥器中12h以上，进行脱湿平衡。精密称重后置于恒温恒湿箱中(25℃，相对湿度75％)吸湿，每隔一定时间精密称重并按下式计算吸湿增重，以吸湿时间为横坐标，吸湿增重为纵坐标绘制该样在温度25℃，相对湿度75％环境下的吸湿时间曲线。

1.2.3.1吸湿时间曲线的绘制(见图2)

由吸湿时间曲线可得，喷雾干燥粉末最大吸湿增重为25％。

1.3等量加倍混合法

丹皮酚的加入使用等量加倍混合法，以保证混合的均匀度。

2.干法制粒

干法制粒省去制粒、干燥等工序，可降低成本；且有利于药物的溶出。2.1干法制粒参数的考察

表1-7干法压片参数选择

经过对垂直速度、水平速度、压轴速度、压力四个参数的选择，确定干法压片优选参数为垂直速度10r/min、水平速度35r/min、压轴速度6-7r/min、压力20Mpa。

2.2粉碎制粒

将用干法压片后的条片于小型粉碎机上粉碎，粉碎后的颗粒经过筛达到合格的颗粒，即不能通过一号筛与能通过五号筛的总和不得超过15％。

2.3.中试研究

对该处方扩大投料进行中试研究，经实验室研究拟定的提取、纯化、干燥、成型工艺条件基本能适应大生产的要求。

2.3.1中试生产投料量

表1-8中试生产投料量

2.3.2三批中试所用辅料及半成品量

表1-9三批中试所用辅料及半成品量

2.3.3成品量及成品率

表1-10成品量及成品率

2.3.4汇总表

表1-11中试情况汇总表

实施例2处方的毒性研究

1.单味药的毒性预试

目的：初步观察复方中单味药的毒性情况。

方法：每个药选3-4只小鼠(体重18-22g)，禁食过夜，灌胃给药，观察动物的毒性反应和死亡情况。

结果显示，单味药中徐长卿和黄芩有一定的毒性。见表2-1。

表2-1单味药的毒性反应情况

结果表明，在徐长卿虽然可以消炎止痒，但是毒性偏大，单味药牡丹皮的安全范围比徐长卿大。

2.合剂毒性试验

合剂1：根据实施例1配方5制得的煎剂(含徐长卿)

合剂2：根据实施例1配方5的配方去除徐长卿和佛耳草后制得的煎剂

方法：选3-4只小鼠(体重18-22g)，禁食过夜，灌胃给药，观察动物的毒性反应和死亡情况。

结果：合剂1、2的毒性差异不大。见表2-2。

表2-2合剂1和合剂2的毒性反应情况

实施例3药效学研究

试验方法：

耳肿胀试验：

方法：小鼠随机分成6组，每组12只，连续给药5天，末次给药后1h，将50ul二甲苯涂在小鼠右耳前后两面，在涂二甲苯20分钟后将小鼠断颈处死，沿耳廓线剪下两耳，用6mm直径打孔器分别在同一部位打下圆耳片，用电子天平称重，以左、右耳片重量之差为肿胀度，计算肿胀度、肿胀抑制率，比较组间差异显著性。设空白对照组，并以肤痒颗粒(四川雅达药业股份有限公司公司出品)为阳性对照。

止痒试验：

方法：豚鼠随机分成6组，每组10只，连续给药5天，在第4天给药后将各组动物右后背剃毛。末次给药后，用粗砂纸擦伤豚鼠剃毛处，以轻度渗血为度，面积(1cm*1cm)，在创面处滴0.05％磷酸组胺0.05ml/只，此后每隔3min以0.06％、0.07％、0.08％……递增浓度，每次均为0.05ml，直至出现豚鼠回头舔右后背为止。以出现豚鼠回头舔右后背时所给予的累积磷酸组胺总量为致痒阈，比较组间差异显著性。

选择实施例2中的两种合剂配方进行主要药效的比较试验

目的：考察含徐长卿、不含徐长卿复方主要药效的作用强弱。

1.耳肿胀试验

结果见表3-1。

表3-1配方对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响

注：**表示与空白对照组比较p＜0.01，*表示p＜0.05。

1.2止痒试验

结果见表3-2。

表3-2配方对豚鼠磷酸组胺致痒阈的影响

注：**表示与空白对照组比较p＜0.01，*表示p＜0.05

主要药效学预试小结：合剂1和合剂2均由抗炎止痒作用，且抗炎、止痒作用相近，表明有无徐长卿对复方的主要药效作用可能影响不大，考虑到牡丹皮尚有凉血的作用，与治疗原则相近，因此优选牡丹皮替换徐长卿。

实施例4动物实验

采用实施例1的配方4，除醇沉时分别采用不用乙醇沉淀，50％乙醇醇沉、70％乙醇醇沉外，其余制备方法同实施例1制得颗粒剂，进行止痒和抗炎试验。

1.止痒试验

方法：豚鼠随机分成6组，每组10只，连续给药5天，在第4天给药后将各组动物右后背剃毛。末次给药后，用粗砂纸擦伤豚鼠剃毛处，以轻度渗血为度，面积(1cm*1cm)，在创面处滴0.05％磷酸组胺0.05ml/只，此后每隔3min以0.06％、0.07％、0.08％……递增浓度，每次均为0.05ml，直至出现豚鼠回头舔右后背为止。以出现豚鼠回头舔右后背时所给予的累积磷酸组胺总量为致痒阈，比较组间差异显著性。

结果：醇沉70％这组的止痒作用相对较强。见表4-1。

表4-1颗粒剂对豚鼠磷酸组胺致痒阈的影响(工艺筛选)

注：*表示与空白对照组比较p＜0.05

2抗炎试验

方法：小鼠随机分成6组，每组12只，连续给药5天，末次给药后1h，将50ul二甲苯涂在小鼠右耳前后两面，在涂二甲苯20分钟后将小鼠断颈处死，沿耳廓线剪下两耳，用6mm直径打孔器分别在同一部位打下圆耳片，用电子天平称重，以左、右耳片重量之差为肿胀度，计算肿胀度、肿胀抑制率，比较组间差异显著性。

结果：根据肿胀抑制率比较醇沉70％组的抗炎作用较强。见表4-2。

表4-2颗粒剂对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响

注：**表示与空白对照组比较p＜0.01，*表示p＜0.05。

结论：止痒试验和抗炎试验证明这三种不同的提取工艺都有效，其中，醇沉70％的方法所提取的药物效果最好。

实施例5颗粒剂的药效学试验

采用实施例1的配方4，醇沉70％，其余制备方法同实施例1制得颗粒剂，进行毒性及药效学试验。

1.小鼠口服颗粒剂急性毒性试验

目的：观察小鼠口服受试物珍芩颗粒后的中毒反应及死亡情况，用于初步评价受试物安全性。

方法：挑选健康的40只小鼠，体重约18-21g，按体重分为两组，给药组和对照组，每组各20只，雌雄各半，给药前禁食不禁水过夜，给药组小鼠按最大浓度(0.4g颗粒/ml)、最大给药容量(40ml/kg)单次灌服珍芩颗粒，对照组同时间给予等容量蒸馏水，给药后4h内严密观察，下午观察1次。然后每天上、下午各一次，连续观察14天，包括动物体重变化、饮食、外观、行为、分泌物、排泄物、动物异常反应的症状、起始时间、严重程度、持续时间、是否可逆以及动物死亡情况。小鼠体重在给药当天、第7天、第15天测定；测定给药第6～7天及第14～15天的耗食量(给药第6、14天投食)。动物死亡及时剖检，其他动物在观察期结束后进行大体解剖，记录病变情况，并作书面记录。发现器官出现体积、颜色、质地等改变时进行病理检查。

结果：给药当天详细观察4h期间小鼠状态未见异常反应，小鼠活动，精神状况良好，大、小便如常。对照组和给药组小鼠在14天观察期间均未见异常反应，小鼠活动，精神状况良好，大、小便如常。给药前至观察第15天期间，给药组小鼠体重、耗食量较对照组无明显差异。试验结束时给药组和对照组小鼠进行大体解剖，肉眼观察心脏、肺脏、肾脏、肝脏、脾脏、胃肠道等内脏，给药组和对照组均正常，未发现有出血点、水肿等情况。

结论：小鼠在最大浓度(0.4g颗粒/ml)、最大给药容量(40ml/kg)单次灌胃颗粒后，在给药当天详细观察4h期间和14天观察期内，给药组小鼠活动，精神状况良好，大、小便如常，体重、耗食量正常，大体解剖肉眼观察各脏器未见明显异常。小鼠的安全剂量为252.48g生药/kg，是人日用量的187倍。

2.颗粒剂对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响

目的：用致炎剂二甲苯引起小鼠耳廓肿胀，观察珍芩颗粒不同剂量是否具有抗炎作用，并比较不同剂量间的量效关系。

材料：

1实验动物：品种、品系：昆明种小鼠，等级：SPF级，提供单位：上海斯莱克实验动物有限责任公司，动物质量合格证号：SCXK(沪)2007-0005。预定购入数量、性别、体重范围、接受日期：80只，雄性，体重18-20g，接收日期：2010年4月19日

2供试品、阳性对照品、空白对照品

2.1供试品名称：颗粒剂，含量：含15.78g生药/g颗粒，每1克颗粒中含0.16g赋形剂(糊精0.11g和乳糖0.05g)，理化性质：棕色颗粒，批号：090202，有效期：暂定两年，规格：3g/袋，保存条件：阴凉干燥，使用注意事项：使用后应将封口封紧防潮。

2.2赋形剂

2.2.1赋形剂1名称：糊精，理化性质：白色粉末，批号：090408，有效期：24个月，保存条件：室温，使用注意事项：使用后应将封口封紧防潮。提供单位：上海中医药大学科技中心分析测试室

2.2.2赋形剂2名称：乳糖，理化性质：白色粉末，批号：10368649，有效期：36个月，保存条件：室温，使用注意事项：使用后应将封口封紧防潮。提供单位：上海中医药大学科技中心分析测试室

2.3阳性对照品名称：肤痒颗粒，功能主治：祛风活血，除湿止痒。理化性质：黄棕色颗粒，批号：090910，有效期：24个月，规格：6g颗粒/袋，保存条件：密封，成都迪康制药公司产品，国药准字号：Z51021686。

2.4仪器、试剂及器材

试剂：二甲苯(化学纯)，500ml/瓶，国药集团化学试剂有限公司产品，批号：F20060419

仪器：AR2130型电子天平，奥豪斯国际贸易有限公司产品。

器材：眼科弯镊，手术直剪，移液器(20-200ul)，移液枪头，打孔器(直径6mm)，灌胃针头(16号)，1ml注射器、称量纸。

供试品和对照品的给药剂量、给药途径及配制方法等

1给药剂量：颗粒剂人每天用量为94.7g生药，人以70kg体重计算，相当于1.35g生药/kg。高高剂量组设为2.57g颗粒/kg，每克颗粒含15.78g生药，相当于40.6g生药/kg，约人临床日用量的30倍；

高剂量组设为1.71g颗粒/kg，即27.0g生药/kg，约人临床日用量的20倍；

中剂量组设为0.86g颗粒/kg，即13.57g生药/kg，约人临床日用量的10倍；

低剂量组为0.43g颗粒/kg，即6.79g生药/kg，约人临床日用剂量的5倍。

肤痒颗粒人日临床用量为18g颗粒，按人体重70kg体重计算，相当于0.26g颗粒/kg，肤痒颗粒组剂量为5g颗粒/kg，是人临床日用剂量的19倍。

根据每1克颗粒中含0.16g赋形剂，同时参考高高剂量组为2.57g颗粒/kg，赋形剂对照组剂量设为0.41g颗粒/kg。

2.给药途径、给药容量：采用小鼠灌胃给药，1天1次，每次20ml/kg，连续5天。

3.配制方法：

高高剂量：称取颗粒剂5.16g加纯水混匀至40ml，配成浓度为0.129g颗粒/ml的混悬液。

高剂量：称取颗粒剂3.44g加纯水混匀至40ml，配成浓度为0.086g颗粒/ml的混悬液。

中剂量：称取颗粒剂1.72g加纯水混匀至40ml，配成浓度为0.043g颗粒/ml的混悬液。

低剂量：称取颗粒剂0.88g加纯水混匀至40ml，配成浓度为0.022g颗粒/ml的混悬液。

阳性对照品：肤痒颗粒10g研末后加纯水溶解至40ml，配成浓度为0.25g颗粒/ml的混悬液。

赋形剂对照品：称取糊精0.588g和乳糖0.252g加纯水混匀至40ml，配成浓度为0.021g/ml的溶液。

方法：小鼠随机分成6组：赋形剂对照组、颗粒剂高高剂量组、颗粒剂高剂量组、颗粒剂中剂量组、颗粒剂低剂量组(简称高高剂量、高剂量、中剂量、低剂量)、肤痒颗粒组，每组13只，连续给药5天，末次给药后1h，将50ul二甲苯涂在小鼠右耳前后两面，在涂二甲苯20分钟后将小鼠断颈处死，沿耳廓线剪下两耳，用6mm直径打孔器分别在同一部位打下圆耳片，用电子天平称重，以左、右耳片重量之差为肿胀度，计算肿胀度、肿胀抑制率，比较组间差异显著性。

肿胀度＝右耳重量-左耳重量

统计学处理：计量数据用

表示，采用SPSS13.0统计软件分析，多组间比较采用单因素方差分析，方差齐性时采用LSD方法分析，方差不齐时采用Dunnett’s方法分析。

试验结果：颗粒剂各剂量组都有明显抗二甲苯所致的小鼠耳肿胀作用，与赋形剂对照组比较有极显著性差异(p＜0.01)。结果见下表。

表颗粒剂对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响

注：**表示与赋形剂对照组比较p＜0.01。

实施例6临床试验

病例入选条件：

(1)符合中医辨证标准和西医诊断标准，即中医辨证为脾虚湿蕴证者，西医诊断属慢性特应性皮炎。

(2)年龄在1岁至65岁。

(3)同意参加临床试验观察及能配合按期随访者。

服药方法：

治疗组：实施例1配方5制得的颗粒剂，剂量：0.05g/kg/次，一日两次，共两周。

对照组：氯雷他啶(常州第四药厂生产)，口服，每次10mg，每日1次。1～2岁患儿，服用氯雷他定糖浆2.5ml(2.5mg)，一日1次。2～12岁患儿，体重小于或等于30kg者，服用10ml(10mg)，一日1次。12岁以上患儿，一日10mg，一日1次。

效果评价标准：

1、按中医症候临床评分表进行评分

2、疗效评定标准

二周为一疗程治疗后随访一次，进行评估。根据每个患者治疗前和治疗后的症状总积分。按下列公式计算症状积分下降指数(symptom score reduce index，SSRl)。SSRI疗效评价即症状积分下降指数(SSRl)＝(治疗前症状积分-治疗后症状积分)/治疗前症状积分×100％。

临床疗效判定：综合疗效评价以瘙痒程度、皮疹面积、皮疹形态的总积分计算为疗效率进行评定。

效果评价数据：

1.治疗前后总积分值变化比较：

表1：两组间治疗总积分值比较

注：*为治疗组治疗前与四周比较：t＝8.37    P＜0.05

▲为对照组治疗前与四周比较：t＝9.48    P＜0.05

2.治疗组与对照组总治疗有效率比较

表2：两周治疗中总疗效表(例％)

X²检验：P＞0.05，治疗组及对照组不具有统计学差异(p＞0.05)

表3四周治疗结束时总疗效表(例％)

X²检验：P＞0.05，治疗组和对照组无统计学差异(P＞0.05)

3各症状分项积分变化情况

表4瘙痒值

注：★为治疗组治疗前与两周后比较t＝8.66  P＜0.05

※为治疗组治疗前与四周后比较t＝11.25  P＜0.05

治疗两周及治疗四周后，瘙痒积分均下降，瘙痒症状缓解。两者在统计学上均具有显著性差异。(P＜0.05)

表5皮损分布面积

注：★为治疗组治疗前与两周后比较t＝6.29  P＜0.05

※为治疗组治疗前与四周后比较t＝9.02  P＜0.05

▲为四周后治疗组与对照组比较t＝-2.14  P＜0.05

结论：本试验说明本发明的药物组合物在控制瘙痒程度，减少皮损分布面积及治疗总有效率上与抗组胺药物氯雷他啶没有明显差异(P＞0.05)。但运用本发明的药物组合物治疗特应性皮炎，未见明显不良反应，与氯雷他啶相比，减少了其嗜睡副作用的发生，且由于价格低廉，适于长期服用，值得进一步研究和临床推广运用。

Claims (12)

1.一种中药颗粒剂，为将原料药提取有效成分并制备浸膏后与辅料混合并经喷雾干燥及干法制粒后获得，所述原料药包括：黄芩、珍珠母、紫草、灵磁石、防风、生甘草、生薏苡仁、生牡蛎、以及牡丹皮或徐长卿。

2.如权利要求1所述中药颗粒剂，其特征在于，各原料药组分的重量份数为：

黄芩：6-12

珍珠母：10-30

紫草：6-12

灵磁石：10-30

防风：6-12

生甘草：1-6

生薏苡仁：3-15

生牡蛎：10-30

牡丹皮或徐长卿：6～12。

3.如权利要求1或2所述中药颗粒剂，其特征在于，所述原料药组分中还含有佛耳草6-12重量份。

4.如权利要求1所述中药颗粒剂，其特征在于，所述喷雾干燥时的进风温度为：120-140℃，进液速度为：10-20ml/min进风风量为：80-100Pa雾化气流量为：0.34-0.30bar。

5.如权利要求1所述中药颗粒剂，其特征在于，所述干法制粒包括干法压片及粉碎制粒，干法压片的参数为压片的垂直速度10r/min、水平速度5-45r/min、压轴速度6-10r/min、压力5-35Mpa。

6.如权利要求1-3中任一权利要求所述中药颗粒剂的制备方法，包括下列步骤：

1)水提：

称取处方量的原料药，将牡丹皮或徐长卿加水浸泡后蒸馏，收集蒸馏液盐析、抽滤获得丹皮酚结晶，牡丹皮或徐长卿药渣备用；将生牡蛎、珍珠母、灵磁石混合水煎后，与沸水浸泡后的黄芩、紫草、防风、生甘草、生薏苡仁及牡丹皮或徐长卿药渣混合共同煎煮获得提取液；

2)浓缩步骤1获得的提取液获得70℃下相对密度为1.08-1.15的浓缩液；

3)浓缩液中加入乙醇至含醇量达体积百分比为50～70％，静置过夜，抽滤，滤液浓缩获得浸膏；

4)将浸膏、丹皮酚结晶以及占浸膏和丹皮酚结晶重量之和的10-20％的糊精和5-10％的乳糖混合均匀后进行喷雾干燥、干法制粒制得颗粒剂。

7.如权利要求6所述中药颗粒剂的制备方法，其特征在于，步骤4中，丹皮酚结晶的添加及混合使用等量加倍混合法。

8.如权利要求6所述中药颗粒剂的制备方法，其特征在于，所述步骤4中，糊精的重量百分比为10-15％，乳糖的重量百分比为5％。

9.如权利要求6所述中药颗粒剂的制备方法，其特征在于，所述步骤4中，喷雾干燥时的进风温度为：120-140℃，进液速度为：10-20ml/min，进风风量为：80-100Pa，雾化气流量为：0.34-0.30bar。

10.如权利要求9所述中药颗粒剂的制备方法，其特征在于，所述喷雾干燥时的进风温度为：130℃，进液速度为：15％ml/min，进风风量为：90Pa，雾化气流量为：0.32bar。

11.如权利要求6所述中药颗粒剂的制备方法，其特征在于，所述步骤4中，干法制粒包括干法压片及粉碎制粒，干法压片的参数为压片的垂直速度10r/min、水平速度5-45r/min、压轴速度6-10r/min、压力5-35Mpa。

12.如权利要求11所述中药颗粒剂的制备方法，其特征在于，所述干法压片的参数为压片的垂直速度10r/min、水平速度35r/min、压轴速度6-7r/min、压力20Mpa。

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