CN102286054B - 环维黄杨星d衍生物、其制备方法及其用途 - Google Patents

环维黄杨星d衍生物、其制备方法及其用途 Download PDF

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CN102286054B CN 201110177426 CN201110177426A CN102286054B CN 102286054 B CN102286054 B CN 102286054B CN 201110177426 CN201110177426 CN 201110177426 CN 201110177426 A CN201110177426 A CN 201110177426A CN 102286054 B CN102286054 B CN 102286054B
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Abstract

本发明涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及一类环维黄杨星D衍生物(I)、其制备方法及其医药用途。药效学试验结果显示，本发明的结构式(I)化合物具有优异的抗缺氧和抗缺血效果，因此本发明的化合物具有有效的治疗心脑血管疾病的作用，所述心脑血管疾病优选心绞痛、心律失常、高血压或高血脂症。

Description

环维黄杨星D衍生物、其制备方法及其用途
技术领域
本发明涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及一类环维黄杨星D衍生物、其制备方法及其医药用途。
背景技术
环维黄杨星D(Cyclovirobuxine D，CAS：860-79-7)为黄杨科植物小叶黄杨及其同属植物中提取的黄杨生物碱。相关药理研究表明，该生物碱对冠心病、心绞痛及心律失常等心血管疾病有确切疗效，进而作为我国首创的治疗心脑血管疾病的新药已被收入2000版中国药典。
Figure BDA0000071865830000011
环维黄杨星D具有降低心肌耗氧量，增强心肌收缩力，增加冠状动脉血流量，防止心律失常，缓解心绞痛等疗效，临床效果甚佳。但是它溶解性较差，目前只限于口服片剂，而且环维黄杨星D的生物利用度差以及具有心脏蓄积毒性。以环维黄杨星D为先导化合物，在其结构基础上进行结构改造和结构优化成为人们的关注。
邓兰等(药学学报2005，40(9)：820-824、药学学报2006，41(2)：121-124和化学研究与应用，2004，16(5)：623-625)报道了环维黄杨星D的氨基酰化产物和磷酰化产物，显示有一定活性。
胡翠等(中国药科大学学报，2009，40(1)：31-33)报道了一系列苯甲醛衍生物。
CN1772761公开了环维黄杨星D的氮磺酰化衍生物。CN1435429公开了环维黄杨星D的氮基衍生化物质。
WO2005044837公开了环维黄杨星D的水溶性高聚合物衍生物，采用高分子量的聚乙二醇、聚谷氨酸等与环维黄杨星D链接增加其水溶性。
对于生物利用度高，且具备优异的生理活性，特别是具备抗心绞痛和抗心律失常活性的心血管治疗剂是有需求的。
发明内容
本发明公开了一类环维黄杨星D衍生物(I)，通过对环维黄杨星D化合物的羟基进行单独结构改造，得到具有更为理想的心血管活性，因而能用于心脑血管疾病预防或治疗的新的药用化合物，其结构式如下：
Figure BDA0000071865830000021
其中R1代表C1～C10的直链或支链的烷基或C3-C10的环烷基；
R1还代表(CH2)nR2，n＝1-4，其中R2代表卤素、苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、羟基、甲氧基、乙氧基、乙酰氧基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、巯基、甲硫基、氰基、羧基、羧酸甲酯、
Figure BDA0000071865830000022
Figure BDA0000071865830000023
其中R3表示处于邻位或间位或对位的卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基或三氟甲基。
上述烷基是指具有1-10个碳原子的直链或支链未取代烃基。包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、己基、仲己基、异己基、叔己基、新己基、庚基、辛基、壬基或癸基。
上述环烷基是指包括1-2个环，每个环具有3-10个碳原子。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、十氢萘基和金刚烷基。
上述卤素是指氟、氯、溴或碘。
本发明式(I)化合物中R1优选代表甲基、乙基、丙基、丁基、正庚基、正辛基、环丙基、环戊基或环己基。
R2优选代表氯原子、苯基、呋喃、吡啶基、二甲氨基、羧基、
Figure BDA0000071865830000031
更优选的化合物为：
Figure BDA0000071865830000033
最优选的化合物为：
Figure BDA0000071865830000034
本发明结构式(I)化合物与多种有机酸和无机酸形成药学上可接受的盐，如：盐酸、氢溴酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、苯磺酸、甲苯磺酸、硝酸、磷酸、硼酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、苯甲酸、抗坏血酸或水杨酸等。
本发明结构式(I)化合物还可与碱金属例如钠、钾或锂形成盐，可以与碱土金属例如钙或镁形成盐，可以与有机碱例如二环己基胺、三丁基胺、吡啶和氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等形成盐。
应当理解，式I化合物的溶剂化物(例如水合物)也在本发明范围内。溶剂化方法是本领域通常已知的。
本发明化合物可以以多种旋光异构体、几何异构体和立体异构体形式存在。所有这些异构体以及他们外消旋形式的混合物都包括在本发明范围内。
本发明结构式(I)化合物的制备方法包括：
Figure BDA0000071865830000041
碱性或中性条件下，环维黄杨星D与Boc2O或氯甲酸苄酯作用从而选择性保护两个氨基后，得到Boc环维黄杨星D或Cbz环维黄杨星D(化合物A)，与相应的含R1的酰化剂连接后得到化合物B，然后脱除氨基的保护基得到环维黄杨星D的16位羟基衍生化化合物(I)。
代表性的酰化剂包括：乙酸酐、丁酸酐、戊酰氯、己酰氯、庚酰氯(由庚酸制备)、正辛酰氯(由辛酸制备)、环丙基甲酰氯、环己烷甲酰氯、环戊烷甲酰氯、2-十氢萘甲酰氯、苯乙酰氯、丁二酸酐、戊二酸酐、氯乙酰氯、3-氯丙酰氯、对甲苯乙酰氯、对甲氧基苯乙酰氯、对氟苯乙酰氯、2-呋喃甲酰氯、3-吡啶甲酰氯、氰基乙酰氯，2-甲氧基乙酰氯、2-乙氧基乙酰氯、N-乙酰甘氨酸酰氯(由乙酰甘氨酸制备)。
本发明结构式(I)化合物也可通过下述方法制得，
Figure BDA0000071865830000051
中间体(A1)与末端氯代的烷基酰氯连接后，得到氯代物(D)，然后分别与含氮片段连接，最后脱除保护基得到化合物(I)；氯代物(D)也可以与含氧片段或含硫片段连接，最后脱除保护基得到化合物(I)。
含氮片段包括：二甲胺，二乙胺、N-甲基哌嗪、吗啉、4-羟乙基哌嗪、4-吡啶哌嗪、N-氨基吗啉、N-氨基乙基吗啉等；含氧或硫原子片段(试剂)包括：硫化钠、甲硫醇、乙二醇单甲醚、二聚乙二醇单甲醚、三缩乙二醇单甲醚、乙酸钠等。
本发明提供的上述反应方案得到的化合物可以以各种酸根或碱基的形式存在，并可以互相进行转化，比如最后脱除Boc保护基时采用氯化氢就可得到相应的盐酸盐，采用乙酸，就可以得到醋酸盐。含羧酸基团的式I与等摩尔的碳酸氢钠或氢氧化钠反应即可得到相应的羧酸钠盐。
本发明结构式(I)化合物与药学上可接受的载体混合，制成各种制剂。结构式(I)化合物与在口服制剂中可以被接受的如崩解剂、赋形剂、润滑剂、粘合剂、填充剂等常用的辅助添加成份混合后，按常规方法即可制成片剂、丸剂、胶囊剂或多种相应的缓释剂、控释剂等固体剂型的心脑血管病防治药物；与常用的增溶剂、乳化剂、润湿剂、起泡或消泡剂等表面活性剂、稀释剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂、增稠剂等混合，按相应的常规方法，即可制成为如水剂、糖浆等液体制剂型的心脑血管病防治药物；与注射剂中常用的适当溶剂和附加剂配合和操作，还可以制备成相应的肌肉或静脉注射剂型的心脑血管病防治药物。
药效学试验结果显示，本发明的化合物具有优异的抗缺氧和抗缺血效果，因此本发明的结构式(I)化合物具有有效的治疗心脑血管疾病的作用。所述心脑血管疾病优选心绞痛、心律失常、高血压或高血脂症。
下面是部分本发明化合物的药效学试验，试验中化合物代号对应于实施例中化合物。
一、耐缺氧实验
动物分组：小鼠每组雌5只，雄5只。
黄杨宁组和25个本发明系列衍生物组的给药剂量均为5mmol/g，苯磺酸氨氯地平组的给药剂量为0.643mg/kg(1.1mmol/g)，阴性对照组每天给予等体积的生理盐水。
剂量设计理由：黄杨宁临床用量最大为6mg/天，根据不同种属动物体表面积换算法换算为小鼠剂量为0.8mg/kg；查阅文献资料确定本次实验剂量为2mg/kg，为减少因本系列衍生物因分子量的不同而导致给药剂量的不同，故换算成摩尔浓度，为5mmol/g。
实验方法
给药：将配制好的药液灌胃给予每只小鼠，给药三天，每天一次。
耐缺氧实验：最后一次给药1h后，将小鼠放于盛有15g钠石灰的250ml广口瓶中，用凡士林涂抹瓶口盖严，使之不漏气。立即计时，以小鼠呼吸停止为死亡指标，观察记录小鼠因缺氧至死亡的时间。
结果与统计
采用SPSS17.0统计软件包检验，各组与对照组进行比较。
结果如表1所示，黄杨宁组/苯磺酸氨氯地平组与阴性对照组相比，有显著性差异(P＜0.05)，说明黄杨宁和苯磺酸氨氯地平能明显提高机体缺氧耐受性。
本发明化合物组与阴性对照组相比，均有显著性差异(P＜0.05)；本发明化合物(HY001/HY006/HY014/HY016)组与黄杨宁组/苯磺酸氨氯地平组比较，有显著性差异(P＜0.05)，说明本发明化合物均能提高机体缺氧耐受性，且本发明化合物(HY001/HY006/HY014/HY016)组优于黄杨宁/苯磺酸氨氯地平组。
表1：小鼠耐缺氧实验结果
Figure BDA0000071865830000071
  组别   N   给药剂量   结果(TIME)  显著性(P值)
  阴性对照组   10   -   43.822±5.136   -
  黄杨宁组   9   5mmol/g   52.482±7.823▲   0.012
  苯磺酸氨氯地平组   10   1.1mmol/g   51.594±5.844▲   0.020
  HY001   9   5mmol/g   55.804±6.325   0.331
  HY002   9   5mmol/g   58.906±6.511   0.061
  HY003   10   5mmol/g   58.326±7.095   0.088
  HY004   10   5mmol/g   56.418±8.950   0.250
  HY005   10   5mmol/g   58.012±5.384   0.106
  HY006   9   5mmol/g   60.513±12.295*   0.023
  HY007   8   5mmol/g   58.849±7.513   0.079
  HY008   9   5mmol/g   59.189±5.625   0.056
  HY009   10   5mmol/g   58.458±5.852   0.081
  HY010   10   5mmol/g   54.848±4.764   0.489
  HY011   10   5mmol/g   59.769±7.496*   0.038
  HY012   10   5mmol/g   55.978±5.620   0.306
  HY013   10   5mmol/g   55.970±9.868   0.308
  HY014   10   5mmol/g   60.440±7.731*   0.020
  HY015   10   5mmol/g   58.356±8.389   0.086
  HY016   10   5mmol/g   59.832±9.234*   0.032
  HY017   10   5mmol/g   56.649±9.508   0.223
  HY018   10   5mmol/g   57.695±7.385   0.128
  HY019   9   5mmol/g   52.971±6.671   0.889
  HY021   10   5mmol/g   58.242±5.420   0.093
  HY022   10   5mmol/g   59.016±5.949   0.071
  HY023   10   5mmol/g   56.674±9.464   0.220
  HY024   10   5mmol/g   58.242±5.656   0.093
  HY025   10   5mmol/g   59.140±8.406   0.052
  HY026   10   5mmol/g   58.809±6.312   0.065
▲提示与阴性对照组比较有显著性差异(P＜0.05)；
*提示与黄杨宁组比较有显著性差异(P＜0.05)。
二、抗心肌缺血试验
动物分组大鼠雌、雄分别按体重分层随机分组。每组动物雌3只，雄3只。
给药方法本次实验给药途径为静脉给药；
黄杨宁组、每个化合物组给药剂量均为2mmol/kg，单硝酸异山梨酯组剂量为10.7mg/kg，模型组给予等体积的生理盐水。
剂量设计理由：根据查阅文献资料确定本次实验剂量为0.8mg/kg，为减少因本系列衍生物因分子量的不同而导致给药剂量的不同，故以摩尔为单位，为2mmol/kg。
实验方法
将250-300g SD大鼠用乌拉坦(0.8g/kg)麻醉，记录正常心电图。手术部位剪毛，常规消毒皮肤，从左胸第4、5肋间隙打开胸腔，挑破心包膜，挤压胸廓，使心脏暴露于胸腔外，于肺动脉圆锥左缘、左心耳根部下缘2mm处，用5/0无损伤眼科缝合针结扎冠状动脉左前降支，然后立即将心脏放回胸腔缝合，结扎后大鼠心电图出现ST段抬高(与结扎前比较)现象，30min内不恢复，为成功模型。
结扎30min后舌下iv给药，药物浓度为0.4mmol/L，给药容量为0.5ml/100g，给药速度为1ml/min。观察给药后60min时ST段的变化幅度以降低率来表示(降低率＝〔(结扎30min时的ST段高度-正常的ST段高度)-(给药60min时的ST段高度-正常的ST段高度)〕/(结扎30min时的ST段高度-正常的ST段高度))，来初步的判断这个药物在抗心肌缺血方面的效果。
实验计量资料采用SPSS17.0软件进行统计处理，结果用X±S表示，统计学方法采用配对样本T检验。
实验结果
结果如表2所示，单硝酸异山梨酯组和黄杨宁组与模型组比较，有显著性差异(P＜0.01)，表明本次的实验模型成功；HY001、HY006、HY009、HY010、HY013、HY014和HY016组与黄杨宁组比较，有显著性差异(P＜0.05)。
表2对大鼠心肌缺血心电图的影响
Figure BDA0000071865830000091
Figure BDA0000071865830000092
Figure BDA0000071865830000101
注：与模型组相比较▲▲P＜0.01，与黄杨宁组相比较**P＜0.01和*P＜0.05。
具体实施方式
实施例1
(3β，5α，16α，20S)-4，4，14-三甲基-3，20-双(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-9，19-环-孕甾烷-16-醇的制备(Boc-CVB-D)的制备
将环维黄杨星D 8g(20mmol)加入到80ml二氯甲烷中，搅拌使溶清；缓慢分批加入二碳酸二叔丁酯4.6g(21mmol)，加入完毕继续搅拌2h。TLC检测反应终点，反应液依次用柠檬酸水溶液(pH＝3～4)洗涤，水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥并蒸去溶剂得到粗品，用50ml乙醇重结晶得到白色晶体9.1g即为标题化合物，收率75.2％。
ESI-MS m/z：603.1(M+H+)
1HNMR(500M，CDCl3)：δ4.20-4.23(t，1H，C16 H)，2.83-2.85(m，1H，C20 H)，2.67-2.78(m，6H，2xNCH3)，2.61-2.65(m，1H，C3 H)，1.82-2.00(m，3H)，1.46(s，18H，C(CH 3)3)，1.41-1.66(m，7H)1.22-1.38(m，4H)，1.15-1.18(m，2H)，1.14(s，3H，CH3)，1.13(s，3H，CH3)，1.11(s，3H，CH3)，1.10(s，3H，CH3)，0.94(s，3H，CH3)，0.83-0.88(m，1H)，0.66-0.67(d，1H，C19βH)，0.51-0.52(d，1H，C19αH)
实施例2
(3β，5α，16α，20S)-4，4，14-三甲基-3，20-双(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-16-(2-氯乙酰氧基)-9，19-环-孕甾烷(BOC中间体II)的制备
将Boc-CVB-D 6g(10mmol，实施例1化合物)溶于60ml二氯甲烷，加入1.6g(20mmol)吡啶，冰水浴降至5℃左右，缓慢滴加氯乙酰氯1.7g(15mmol)，控制温度低于10℃，滴加完毕，自然升温至室温，反应液依次经水洗涤，0.5％盐酸洗涤，饱和NaHC03水溶液洗涤，饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并蒸除溶剂得类白色固体5.8g即为标题化合物，收率85.4％。
ESI-MS m/z：679.2(M+H+)，701.1(M+Na+)
1HNMR(500M，CDCl3)：δ5.09-5.13(t，1H，C16 H)，3.99(s，2H，C(O)CH 2Cl)，2.82-2.85(m，1H，C20 H)，2.67-2.78(m，6H，2xNCH3)，2.23-2.29(m，1H，C3 H)，2.07-2.18(m，3H)，1.83-1.88(m，3H)，1.61-1.71(m，4H)，1.44-1.57(m，4H)，1.35-1.38(d，3H，CH3)，1.15-1.28(m，2H)，1.13(s，3H，CH3)，1.12(s，3H，CH3)，1.10(d，3H，CH3)，0.92(s，3H，CH3)，0.83-0.88(m，1H)，0.65(d，1H，C19βH)，0.42-0.43(d，1H，C19αH)
实施例3
(3β，5α，16α，20S)-4，4，14-三甲基-3，20-双(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-16-(3-氯丙酰氧基)-9，19-环-孕甾烷(BOC中间体III)的制备
将Boc-CVB-D 6g(10mmol，实施例1化合物)溶于60ml二氯甲烷，加入1.6g(20mmol)吡啶，冰水浴降至5℃左右，缓慢滴加3-氯丙酰氯1.9g(15mmol)，控制温度低于10℃，滴加完毕，自然升温至室温，反应液经水洗涤，0.5％盐酸洗涤洗，饱和NaHCO3水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸除溶剂得类白色固体6.3g即为标题化合物，收率90.9％。
ESI-MS m/z：693.2(M+H+)
1HNMR(500M，CDCl3)：δ5.07-5.09(t，1H，C16 H)，3.75-3.78(m，2H，C(O)CH2CH 2Cl)，2.82-2.85(m，1H，C20 H)，2.69-2.78(m，6H，2xNCH3)，2.52-2.55(m，2H，C(O)CH 2CH2Cl)，2.23-2.29(m，1H，C3 H)，2.11-2.21(m，4H)，1.85-1.92(m，1H)，1.65-1.76(m，5H)，1.48-1.61(m，4H)，1.35-0.37(d，3H，CH3)，1.26-1.34(m，2H)，1.15(s，3H，CH3)，1.12(s，3H，CH3)，1.11(s，3H，CH3)，0.96(s，3H，CH3)，0.80-0.88(m，1H)，0.65(d，1H，C19βH)，0.42-0.43(d，1H，C19αH)
实施例4
(3β，5α，16α，20S)-4，4，14-三甲基-3，20-双(甲基氨基)-16-(2-氯乙酰氧基)-9，19-环-孕甾烷三氟乙酸盐(HY021)
Figure BDA0000071865830000111
(3β，5α，16α，20S)-4，4，14-三甲基-3，20-双(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-16-(2-氯乙酰氧基)-9，19-环-孕甾烷(BOC中间体II)2g溶于20ml无水二氯甲烷中，冰浴冷却下滴加5ml三氟乙酸，0-5℃搅拌2h，TLC检测反应完毕，将反应液滴加到200ml甲基叔丁基醚中，白色固体析出，过滤，20ml甲基叔丁基醚洗涤滤饼，减压干燥滤饼8h，得1.05g固体即为标题化合物。
ESI-MS m/z：479.4(M+H+)
1H NMR(500M，CD3OD)：δ5.10-5.13(t，1H，C16 H)，4.02(s，2H，C(O)CH 2Cl)，2.82-2.85(m，1H，C20 H)，2.71-2.77(m，6H，2xNCH3)，2.23-2.29(m，1H，C3 H)，2.07-2.18(m，3H)，1.83-1.88(m，3H)，1.61-1.71(m，4H)，1.44-1.57(m，4H)，1.35-1.38(d，3H，CH3)，1.15-1.28(m，2H)，1.13(s，3H，CH3)，1.12(s，3H，CH3)，1.10(d，3H，CH3)，0.92(s，3H，CH3)，0.83-0.88(m，1H)，0.66-0.68(d，1H，C19βH)，0.52-0.53(d，1H，C19αH)
实施例5
(3β，5α，16α，20S)-4，4，14-三甲基-3，20-双(甲基氨基)-16-(3-氯丙酰氧基)-9，19-环-孕甾烷三氟乙酸盐(HY024)
Figure BDA0000071865830000121
同实施例4制备方法，采用(3β，5α，16α，20S)-4，4，14-三甲基-3，20-双(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-16-(3-氯丙酰氧基)-9，19-环-孕甾烷(BOC中间体III)3g，得到标题化合物1.5g。
ESI-MS m/z：493.4(M+H+)
1HNMR(500M，CDCl3)：δ5.07-5.09(t，1H，C16 H)，3.75-3.78(m，2H，C(O)CH2CH 2Cl)，2.82-2.85(m，1H，C20 H)，2.67-2.78(m，6H，2xNCH3)，2.52-2.55(m，2H，C(O)CH 2CH2Cl)，2.23-2.29(m，1H，C3 H)，2.08-2.21(m，4H)，1.85-1.91(m，1H)，1.66-1.76(m，5H)，1.48-1.61(m，4H)，1.33-0.35(d，3H，CH3)，1.26-1.34(m，2H)，1.15(s，3H，CH3)，1.12(d，6H，2x CH3)，0.96(s，3H，CH3)，0.83-0.88(m，1H)，0.64-0.65(d，1H，C19βH)，0.42-0.43(d，1H，C19αH)
实施例6
(3β，5α，16α，20S)-4，4，14-三甲基-3，20-双(甲基氨基)-16-[2-(4-吗啉基)乙酰氧基]-9，19-环-孕甾烷盐酸盐(HY001)
Figure BDA0000071865830000122
氩气保护下，100ml反应瓶中依次加入吗啉0.5g(6.0mmol)，四氢呋喃10ml，三乙胺1ml，搅拌下滴加Boc中间体II 2g(3mmol)的10ml四氢呋喃溶液，滴加完毕，继续搅拌反应2h。TLC检测反应终点，往反应液中加入50ml乙酸乙酯，反应液经水洗，盐水洗，干燥，减压浓缩所得粗品经柱层析纯化得中间体(3β，5α，16α，20S)-4，4，14-三甲基-3，20-双(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-16-[2-(4-吗啉基)乙酰氧基]-9，19-环-孕甾烷，重1.6g，收率73％。
所得中间体溶于10ml二氯甲烷中，加入氯化氢乙酸乙酯溶液5ml，搅拌反应30min。过滤，用乙醚洗涤(30ml)，所得滤饼减压干燥8h，得固体1.1g即为标题化合物。
ESI-MS m/z：530.4(M+H+)
1HNMR(500M，CD3OD)：δ5.19-5.21(t，1H，C16 H)，4.21-4.39(m，2H，C(O)CH 2N)，4.00(br s，4H，CH 2OCH 2)，3.50-3.56(m，4H，CH 2NCH 2)，2.86-2.89(m，1H，C20 H)，2.75-2.77(m，6H，2xNCH3)，2.36-2.43(m，1H，C3 H)，2.09-2.21(m，3H)，1.84-1.88(m，1H)，1.44-1.76(m，8H)，1.38-1.41(d，3H，CH3)，1.17-1.36(m，4H)，1.15(s，3H，CH3)，1.13(s，3H，CH3)，1.11(s，3H，CH3)，0.94(s，3H，CH3)，0.85-0.90(m，1H)，0.66-0.68(d，1H，C19βH)，0.52-0.53(d，1H，C19αH)
实施例7
(3β，5α，16α，20S)-4，4，14-三甲基-3，20-双(甲基氨基)-16-[2-((吗啉-4-基)氨基)乙酰氧基]-9，19-环-孕甾烷盐酸盐(HY012)
Figure BDA0000071865830000131
同实施例6制备方法，仅用N-氨基吗啉替代吗啉，制备得固体0.75g，即为标题化合物。ESI-MS m/z：545.4(M+H+)
1HNMR(500M，CD3OD)：δ5.20-5.26(m，1H，C16 H)，4.30-4.48(q，2H，C(O)CH 2NH)，4.00(br s，4H，CH 2OCH 2)，3.46(m，4H，CH 2NCH 2)，2.83-2.86(m，1H，C20 H)，2.74-2.77(m，6H，2xNCH3)，2.55-2.58(m，1H，C3 H)，2.09-2.21(m，3H)，1.84-1.88(m，1H)，1.66-1.69(m，2H)，1.44-1.56(m，6H)，1.33-1.35(d，3H，CH3)，1.18-1.28(m，4H)，1.17(s，3H，CH3)，1.15(s，3H，CH3)，1.13(s，3H，CH3)，0.94(s，3H，CH3)，0.85-0.90(m，1H)，0.66-0.67(d，1H，C19βH)，0.48-0.49(d，1H，C19αH)
实施例8
(3β，5α，16α，20S)-4，4，14-三甲基-3，20-双(甲基氨基)-16-{2-[[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基]乙酰氧基}-9，19-环-孕甾烷盐酸盐(HY013)
Figure BDA0000071865830000141
同实施例6制备方法，用N-氨基乙基吗啉替代吗啉，制备得固体0.83g，即为标题化合物。
ESI-MS m/z：573.4(M+H+)
1HNMR(500M，CD3OD)：δ5.13-5.16(t，1H，C16 H)，3.88-3.99(q，2H，C(O)CH 2NHCH2CH2)，3.81-3.83(t，4H，CH 2OCH 2)，3.28-3.31(t，2H，C(O)CH2NHCH 2CH2)，3.02-3.04(t，2H，C(O)CH2NHCH2CH 2)，2.91(br s，4H，CH 2NCH 2)，2.84-2.86(m，1H，C20 H)，2.71-2.75(m，6H，2xNCH3)，2.47-2.50(m，1H，C3 H)，2.09-2.21(m，3H)，1.84-1.88(m，1H)，1.44-1.76(m，8H)，1.36-1.38(d，3H，CH3)，1.17-1.36(m，4H)，1.13(s，6H，2x CH3)，1.09(s，3H，CH3)，0.92(s，3H，CH3)，0.85-0.90(m，1H)，0.65-0.66(d，1H，C19βH)，0.50(d，1H，C19αH)
实施例9
(3β，5α，16α，20S)-4，4，14-三甲基-3，20-双(甲基氨基)-16-[2-(4-甲基哌嗪基)乙酰氧基]-9，19-环-孕甾烷盐酸盐(HY014)
Figure BDA0000071865830000142
同实施例6制备方法，用N-甲基哌嗪替代吗啉制备得固体1.1g即为标题化合物。
ESI-MS m/z：543.4(M+H+)
1H NMR(500M，CD3OD)：δ5.16-5.21(t，1H，C16 H)，4.13-4.33(q，2H，C(O)CH 2N(CH2)2)，3.68(br s，8H，C29 H 2C30 H 2，C31 H 2C32 H 2)，3.02(s，3H，(CH2)2NCH 3)，2.86-2.89(m，1H，C20 H)，2.76-2.75(m，6H，2xNCH3)，2.53-2.59(m，1H，C3 H)，2.11-2.20(m，4H)，1.84-1.90(m，1H)，1.72-1.73(m，2H)，1.65-1.69(m，4H)，1.48-1.61(m，3H)，1.37-1.39(d，3H，CH3)，1.26-1.37(m，2H)，1.16(s，3H，CH3)，1.15(s，3H，CH3)，1.12(s，3H，CH3)，0.94(s，3H，CH3)，0.80-0.86(m，1H)，0.67-0.68(d，1H，C19βH)，0.52-0.53(d，1H，C19αH)
实施例10
(3β，5α，16α，20S)-4，4，14-三甲基-3，20-双(甲基氨基)-16-{2-[4-(吡啶-4-基)哌嗪基]乙酰氧基}-9，19-环-孕甾烷盐酸盐(HY015)
Figure BDA0000071865830000151
同实施例6制备方法，用N-(4-吡啶)哌嗪替代吗啉制备得固体0.72g即为标题化合物。
ESI-MS m/z：606.4(M+H+)
1HNMR(500M，CD3OD)：δ5.22-5.25(t，1H，C16 H)，8.27-8.28.(d，2H，C34 HC35 H)，7.31-7.33(d，2H，C33 HC36 H)，4.33-4.46(q，2H，C(O)CH 2N(CH2)2)，4.18(br s，4H，C30 H 2C31 H 2)，3.71(br s，4H，C29 H 2C32 H 2)，2.85-2.87(m，1H，C20 H)，2.74-2.75(m，6H，2xNCH3)，2.56-2.60(m，1H，C3 H)，1.98-2.23(m，4H)，1.84-1.89(m，1H)，1.62-1.74(m，5H)，1.43-1.59(m，4H)，1.37-1.38(d，3H，CH3)，1.21-1.34(m，2H)，1.15(s，3H，CH3)，1.13(s，3H，CH3)，1.11(s，3H，CH3)，0.93(s，3H，CH3)，0.83-0.89(m，1H)0.64-0.65(d，1H，C19βH)，0.49-0.50(d，1H，C19αH)
实施例11
(3β，5α，16α，20S)-4，4，14-三甲基-3，20-双(甲基氨基)-16-{2-[4-(2-羟基乙基)-哌嗪基]乙酰氧基}-9，19-环-孕甾烷盐酸盐(HY016)
Figure BDA0000071865830000152
同实施例6制备方法，用N-(2-羟乙基)哌嗪替代吗啉制备得固体0.86g即为标题化合物。
ESI-MS m/z：573.4(M+H+)
1HNMR(500M，CD3OD)：δ5.20-5.25(t，1H，C16 H)，4.32-4.53(q，2H，C(O)CH 2N(CH2)2)，3.96(m，2H，(CH2)2N CH2CH 2OH)，3.87(br s，8H，C29 H 2C30 H 2，C31 H 2C32 H 2)，3.47(m，2H，(CH2)2N CH 2CH2OH)，2.872.89(m，1H，C20 H)，2.77(s，6H，2xNCH3)，2.55-2.61(m，1H，C3 H)，2.11-2.21(m，4H)，1.85-1.92(m，1H)，1.65-1.76(m，5H)，1.48-1.61(m，3H)，1.39-1.41(d，3H，CH3)，1.26-1.37(m，2H)，1.16(s，3H，CH3)，1.15(s，3H，CH3)，1.12(s，3H，CH3)，0.95(s，3H，CH3)，0.80-0.88(m，1H)0.67-0.68(d，1H，C19βH)，0.52-0.53(d，1H，C19αH)
实施例12
(3β，5α，16α，20S)-4，4，14-三甲基-3，20-双(甲基氨基)-16-{2-[4-(2-羟基乙基)-哌嗪基]乙酰氧基}-9，19-环-孕甾烷和醋酸盐
0.5g实施例11化合物(盐酸盐)溶于5ml甲醇中，加入1g碳酸钠的甲醇溶液(20ml)，室温搅拌0.5h，30℃减压蒸干甲醇，残余物用二氯甲烷100ml搅拌并过滤，滤液减压蒸干所得固体0.3g即为游离碱状态的化合物(3β，5α，16α，20S)-4，4，14-三甲基-3，20-双(甲基氨基)-16-{2-[4-(2-羟基乙基)-哌嗪基]乙酰氧基}-9，19-环-孕甾烷。
将0.2g上述游离碱化合物溶于5ml乙酸乙酯中，加入0.5g醋酸，搅拌2h，加入乙醚20ml使固体析出，过滤所得固体即为(3β，5α，16α，20S)-4，4，14-三甲基-3，20-双(甲基氨基)-16-{2-[4-(2-羟基乙基)-哌嗪基]乙酰氧基}-9，19-环-孕甾烷醋酸盐。
实施例13
(3β，5α，16α，20S)-4，4，14-三甲基-3，20-双(甲基氨基)-16-(2-二甲氨基乙酰氧基)-9，19-环-孕甾烷盐酸盐(HY005)
Figure BDA0000071865830000161
同实施例6制备方法，Boc中间体II与二甲胺盐酸盐制备得固体0.66g即为标题化合物。
ESI-MS m/z：488.4(M+H+)
1H NMR(500M，CD3OD)：δ5.01-5.04(t，1H，C16 H)，4.17(m，2H，C(O)CH 2N(CH3))，3.00(s，6H，C(O)CH2N(CH 3))，2.84-2.87(m，1H，C20 H)，2.71-2.76(m，6H，2xNCH3)，2.49-2.53(m，1H，C3 H)，2.10-2.24(m，3H)，1.85-1.91(m，1H)，1.63-1.76(m，5H)，1.34-1.61(m，4H)，1.38-1.39(d，3H，CH3)，1.16-1.29(m，3H)，1.15(s，6H，2x CH3)，1.11(s，3H，CH3)，0.94(s，3H，CH3)，0.86-0.91(m，1H)0.67-0.68(d，1H，C19βH)，0.51-0.52(d，1H，C19αH)
实施例14
(3β，5α，16α，20S)-4，4，14-三甲基-3，20-双(甲基氨基)-16-(2-二甲氨基丙酰氧基)-9，19-环-孕甾烷甲酸盐(HY006)
Figure BDA0000071865830000171
同实施例6制备方法，用Boc中间体III与二甲胺盐酸盐制备得制得固体0.71g即为标题化合物。
ESI-MS m/z：502.4(M+H+)
1HNMR(500M，CD3OD)：δ4.96-4.99(t，1H，C16 H)，3.70-3.72(m，2H，C(O)CH2CH 2N(CH3))，3.42-3.49(m，2H，C(O)CH 2CH2N(CH3))，2.90(s，6H，C(O)CH2CH2N(CH 3))，2.82-2.84(m，1H，C20 H)，2.70-2.74(m，6H，2xNCH3)，2.44-2.48(m，1H，C3 H)，2.06-2.20(m，3H)，1.83-1.87(m，3H)，1.62-1.74(m，4H)，1.41-1.57(m，4H)，1.37-1.39(d，3H，CH3)，1.17-1.28(m，2H)，1.12(s，3H，CH3)，1.11(s，3H，CH3)，1.08(s，3H，CH3)，0.91(s，3H，CH3)，0.83-0.88(m，1H)0.64(d，1H，C19βH)，0.48-0.49(d，1H，C19αH)
实施例15
(3β，5α，16α，20S)-4，4，14-三甲基-3，20-双(甲基氨基)-16-(2-二乙氨基乙酰氧基)-9，19-环-孕甾烷盐酸盐
Figure BDA0000071865830000172
同实施例6制备方法，用Boc中间体II与二乙胺反应制得固体1.5g即为标题化合物。
ESI-MS m/z：516.7(M+H+)
1HNMR(500M，CD3OD)：δ5.18-5.21(t，1H，C16 H)，4.14-4.21(q，2H，C(O)CH 2N(C2H5)2)，2.90-2.95(m，4H，N(CH 2CH3)2)2.84-2.87(m，1H，C20 H)，2.71-2.76(m，6H，2xNCH3)，2.49-2.53(m，1H，C3 H)，2.10-2.24(m，3H)，1.85-1.91(m，1H)，1.63-1.76(m，5H)，1.38-1.39(d，3H，CH3)，1.34-1.61(m，4H)，1.25(m，6H，N(CH2CH 3)2)，1.16-1.29(m，3H)，1.13(s，6H，2x CH3)，1.11(s，3H，CH3)，0.94(s，3H，CH3)，0.86-0.91(m，1H)0.67-0.68(d，1H，C19βH)，0.48-0.49(d，1H，C19αH)
实施例16
(3β，5α，16α，20S)-4，4，14-三甲基-3，20-双(甲基氨基)-16-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰氧基]-9，19-环-孕甾烷盐酸盐(HY017)
Figure BDA0000071865830000181
氩气保护下，冰浴下将0.1g(4.3mmol)金属钠加入到3ml乙二醇单甲醚，待钠块消失后滴加溴乙酸叔丁酯1.3g(6.6mmol)的5ml二氯甲烷溶液，搅拌反应0.5h，TLC检测反应终点，加入20ml二氯甲烷稀释反应液，反应液用水洗至中性，饱和氯化钠洗涤一次，干燥浓缩得中间体2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸叔丁酯1.03g(5mmol)。
所得中间体加入三氟乙酸5ml，约40℃反应1h，检测反应终点，减压浓缩蒸去过量三氟乙酸，并加入甲基叔丁基醚减压浓缩带干残留三氟乙酸，最后浓缩得液体中间体2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸0.69g。
所得中间体加入四氢呋喃5ml，羰基二咪唑(CDI)0.8g(5mmol)，室温搅拌30min，加入1.8g Boc-CVB-D(实施例1化合物)的二氯甲烷溶液，室温反应2h。反应完毕，加入20ml二氯甲烷稀释反应液，反应液经饱和食盐水洗涤、干燥、浓缩至干，柱层析纯化得中间体(3β，5α，16α，20S)-4，4，14-三甲基-3，20-双(N-甲基N-叔丁氧羰基氨基)-16-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰氧基]-9，19-环-孕甾烷，重1.75g，收率83.2％
所得中间体溶于10ml二氯甲烷，加入氯化氢乙酸乙酯溶液5ml，搅拌反应30min。过滤，用乙醚洗(30ml)，滤饼减压干燥8h，得固体0.96g即为标题化合物。
ESI-MS m/z：519.4(M+H+)
1HNMR(500M，CD3OD)：δ5.01-5.05((t，1H，C16 H)，4.16(d，2H，C(O)CH 2OCH2CH2OCH3)，3.53-3.66(m，4H，C(O)CH2OCH 2CH 2OCH3)，3.36(s，3H，C(O)CH2OCH2CH2OCH 3)，2.83-2.85(m，1H，C20 H)，2.71-2.75(m，6H，2xNCH3)，2.44-2.47(m，1H，C3 H)，1.99-2.17(m，4H)，1.78-1.83(m，1H)，1.65-1.71(m，3H)，1.47-1.53(m，3H)，1.38-1.46(m，3H)，1.35-1.37(d，3H，CH3)，1.16-1.24(m，2H)，1.15(s，3H，CH3)，1.13(s，3H，CH3)，1.09(s，3H，CH3)，0.92(s，3H，CH3)，0.83-0.88(m，1H)，0.66(d，1H，C19βH)，0.49-0.50(d，1H，C19αH)
实施例17
(3β，5α，16α，20S)-4，4，14-三甲基-3，20-双(甲基氨基)-16-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酰氧基}-9，19-环-孕甾烷盐酸盐(HY019)
Figure BDA0000071865830000191
同实施例16制备方法，仅用二乙二醇单甲醚代替乙二醇单甲醚，制备得固体0.92g即为标题化合物。
ESI-MS m/z：563.4(M+H+)
1H NMR(500M，CD3OD)：δ5.01-5.04((t，1H，C16 H)，4.16(d，2H，C(O)CH 2OCH2CH2OCH2CH2OCH3)，3.53-3.76(m，8H，C(O)CH2OCH 2CH 2OCH 2CH 2OCH3)，3.36(s，3H，C(O)CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH 3)，2.83-2.86(m，1H，C20 H)，2.71-2.75(m，6H，2xNCH3)，2.44-2.47(m，1H，C3 H)，2.14-2.20(m，2H)，2.07-2.11(m，1H)，1.83-1.88(m，1H)，1.69-1.75(m，2H)，1.56-1.67(m，4H)，1.38-1.52(m，3H)，1.35-1.37(d，3H，CH3)，1.15-1.28(m，3H)，1.13(d，6H，2x CH3)，1.09(s，3H，CH3)，0.92(s，3H，CH3)，0.84-0.89(m，1H)0.65-0.66(d，1H，C19βH)，0.49-0.50(d，1H，C19αH)
实施例18
(3β，5α，16α，20S)-4，4，14-三甲基-3，20-双(甲基氨基)-16-{2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙酰氧基}-9，19-环-孕甾烷盐酸盐(HY018)
Figure BDA0000071865830000192
氩气保护下，冰浴下将0.1g(4.3mmol)金属钠加入到3ml三乙二醇单甲醚中，待钠块消失后，滴加Boc中间体II(实施例2化合物)2g(3mmol)的THF溶液，继续搅拌反应。TLC检测反应终点，以饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，甲基叔丁基醚提取三次，合并有机相，水洗，盐水洗，柱层析纯化得中间体(3β，5α，16α，20S)-4，4，14-三甲基-3，20-双(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-16-{2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙酰氧基}-9，19-环-孕甾烷，重1.8g，收率85.7％。
所得中间体溶于10ml二氯甲烷，加入氯化氢乙酸乙酯溶液5ml，搅拌反应30min。过滤，用乙醚洗(30ml)，滤饼减压干燥8h，得固体1.1g即为标题化合物。
ESI-MS m/z：607.4(M+H+)
1H NMR(500M，CD3OD)：δ5.01-5.05((t，1H，C16 H)，4.16(d，2H，C(O)CH 2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3)，3.56-3.79(m，12H，C(O)CH2OCH 2CH 2OCH 2CH 2OCH 2CH 2OCH3)，3.38(s，3H，C(O)CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH 3)，2.83-2.86(m，1H，C20 H)，2.71-2.75(m，6H，2xNCH3)，2.44-2.47(m，1H，C3 H)，1.97-2.18(m，4H)，1.78-1.83(m，1H)，1.60-1.71(m，4H)，1.49-1.54(m，2H)，1.43-1.46(m，2H)，1.35-1.38(m，1H)，1.32-1.34(d，3H，CH3)，1.18-1.24(m，2H)，1.16(s，3H，CH3)，1.11(s，3H，CH3)，1.06(s，3H，CH3)，0.93(s，3H，CH3)，0.82-0.89(m，1H)，0.65-0.66(d，1H，C19βH)，0.49-0.50(d，1H，C19αH)
实施例19
(3β，5α，16α，20S)-4，4，14-三甲基-3，20-双(甲基氨基)-16-(3-羧酸基丁酰氧基)-9，19-环-孕甾烷钠盐(HY004)
Figure BDA0000071865830000201
将Boc-CVB-D(实施例1化合物)1.2g(2mmol)溶于30ml甲苯，加入丁二酸酐2g、DMAP0.2g，回流搅拌反应10h，TLC检测反应终点，反应液依次用饱和碳酸氢钠、水、食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩所得粗品经柱层析纯化得白色固体为中间体(3β，5α，16α，20S)-4，4，14-三甲基-3，20-双(N-甲基N-叔丁氧羰基氨基)-16-(3-羧酸基丁酰氧基)-9，19-环-孕甾烷，重1g，收率71.5％。
所得中间体溶于10ml二氯甲烷，加入氯化氢乙酸乙酯溶液5ml，搅拌反应30min。过滤，用乙醚洗(30ml)，滤饼经减压干燥8h，得固体0.71g为标题化合物的盐酸盐
上述盐酸盐0.5g溶于20ml甲醇-水(1∶1)中，滴加碳酸氢钠溶液，调节pH＝8，减压蒸去溶剂，乙醇带干残余物，用二氯甲烷溶解残余物，过滤，滤液浓缩至干得0.4g固体即为标题化合物。
ESI-MS m/z：503.4(M+H+)
1H NMR(500M，CD3OD)：δ5.07-5.10(t，1H，C16 H)，2.82-2.85(m，1H，C20 H)，2.73-2.75(m，6H，2x NCH3)，2.62-2.69(m，2H，C(O)CH 2CH2C(O))，2.52-2.60(m，2H，C(O)CH2CH 2C(O))，2.42-2.45(m，1H，C3 H)，2.53-2.73(m，4H)，2.08-2.16(m，3H)，1.85-1.88(m，2H)，1.63-1.71(m，4H)，1.40-1.57(m，4H)，1.35-1.37(d，3H，CH3)，1.15-1.27(m，3H)，1.13(s，3H，CH3)，1.11(s，3H，CH3)，1.09(s，3H，CH3)，0.92(s，3H，CH3)，0.83-0.88(m，1H)0.64-0.65(d，1H，C19βH)，0.48-0.49(d，1H，C19αH)
实施例20
(3β，5α，16α，20S)-4，4，14-三甲基-3，20-双(甲基氨基)-16-(4-羧酸基戊酰氧基)-9，19-环-孕甾烷钠盐(HY023)
Figure BDA0000071865830000211
同实施例19制备方法，用戊二酸酐代替丁二酸酐，制备得固体0.75g即为标题化合物。
ESI-MS m/z：717.5(M+H+)
1H NMR(300M，CD3OD)：δ4.95-4.98(t，1H，C16 H)，2.82-2.84(m，1H，C20 H)，2.70-2.74(m，6H，2xNCH3)，2.36-2.43(m，5H，C(O)CH 2CH2CH 2C(O)，C3 H)，2.07-2.18(m，3H)，1.86-1.92(m，2H，C(O)CH2CH 2CH2C(O))，1.82-1.85(m，1H)，1.62-1.74(m，4H)，1.39-1.57(m，5H)，1.34-1.36(d，3H，CH3)，1.18-28(m，3H)，1.12(s，3H，CH3)，1.11(s，3H，CH3)，1.08(s，3H，CH3)，0.91(s，3H，CH3)，0.83-0.88(m，1H)0.63-0.64(d，1H，C19βH)，0.48-0.49(d，1H，C19αH)
实施例21
(3β，5α，16α，20S)-4，4，14-三甲基-3，20-双(甲基氨基)-16-乙酰氧基-9，19-环-孕甾烷及其盐酸盐(HY011)
Figure BDA0000071865830000212
将Boc-CVB-D(实施例1化合物)1.2g(2mmol)溶于30ml甲苯，加入乙酸酐2ml，室温搅拌2h，TLC检测反应终点，反应液依次用饱和碳酸氢钠、水、食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩所得粗品经柱层析纯化得白色固体为中间体(3β，5α，16α，20S)-4，4，14-三甲基-3，20-双(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-16-乙酰氧基-9，19-环-孕甾烷，重1.2g。，收率93.8％。
所得中间体溶于10ml二氯甲烷，加入氯化氢乙酸乙酯溶液5ml，搅拌反应30min。过滤，用乙醚洗(30ml)，滤饼减压干燥8h，得固体0.85g即为标题化合物。
ESI-MS m/z：445.4(M+H+)
1H NMR(500M，CD3OD)：δ4.96-4.99(t，1H，C16 H)，2.84-2.87(m，1H，C20 H)，2.70-2.75(m，6H，2xNCH3)，2.41-2.44(m，1H，C3 H)，2.07-2.19，(m，3H)，2.06(s，3H，C(O)CH 3)，1.82-1.87(m，1H)，1.63-1.73(m，4H)，1.48-1.56(m，3H)，1.32-1.46(m，2H)，1.35-1.37(d，3H，CH3)，1.14-1.26(m，3H)，1.12(s，3H，CH3)，1.11(s，6H，2x CH3)，0.93(s，3H，CH3)，0.83-0.91(m，1H)0.48-0.49(d，1H，C19βH)，0.62-0.63(d，1H，C19αH)
将0.6g上述盐酸盐溶于50ml水中，用1％碳酸氢钠水溶液碱化至pH＝8.5-9，二氯甲烷提取三次，合并二氯甲烷，水洗，盐水洗涤，干燥，减压蒸去溶剂得标题化合物的游离碱形式(3β，5α，16α，20S)-4，4，14-三甲基-3，20-双(甲基氨基)-16-乙酰氧基-9，19-环-孕甾烷。
实施例22
(3β，5α，16α，20S)-4，4，14-三甲基-3，20-双(甲基氨基)-16-正丁酰氧基-9，19-环-孕甾烷盐酸盐(HY007)
Figure BDA0000071865830000221
将0.44g丁酸加入到10ml氯化亚砜中搅拌回流30min，蒸馏除去过量氯化亚砜，用干燥的5ml二氯甲烷溶解所得丁酰氯，加入1ml三乙胺，搅拌下滴加1.2g(2mmol)Boc-CVB-D(实施例1化合物)的5ml二氯甲烷溶液，滴加完毕继续搅拌反应30min。然后补加20ml二氯甲烷稀释，反应液依次用0.5M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸除溶剂所得粗品经柱层析纯化得白色固体为中间体(3β，5α，16α，20S)-4，4，14-三甲基-3，20-双(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-16-正丁酰氧基-9，19-环-孕甾烷，重1g，收率89.6％。
所得中间体溶于10ml二氯甲烷，加入氯化氢乙酸乙酯溶液5ml，搅拌反应30min。过滤，
用乙醚洗(30ml)，滤饼减压干燥8h，得固体0.8g即为标题化合物。
ESI-MS m/z：473.3(M+1)
1H NMR(500M，CD3OD)：δ4.97-5.00(t，1H，C16 H)，2.83-2.86(m，1H，C20 H)，2.70-2.75(m，6H，2xNCH3)，2.40-2.43(m，1H，C3 H)，2.31-2.34(t，2H，C(O)CH 2CH2CH3)，2.08-2.20(m，3H)，1.83-1.88(m，1H)，1.61-1.74(m，6H)，1.43-1.57(m，4H)，1.35-1.36(d，3H，CH3)，1.14-1.34(m，4H)，1.12(s，3H，CH3)，1.11(s，3H，CH3)，1.10(s，3H，CH3)，0.94-0.97(t，3H，C(O)CH2CH2CH 3)，0.92(s，3H，CH3)，0.83-0.88(m，1H)0.63-0.64(d，1H，C19βH)，0.48-0.49(d，1H，C19αH)
实施例23
(3β，5α，16α，20S)-4，4，14-三甲基-3，20-双(甲基氨基)-16-正庚酰氧基-9，19-环-孕甾烷盐酸盐(HY008)
Figure BDA0000071865830000231
同实施例22制备方法，用庚酸代替丁酸制备得标题化合物固体1.25g。
ESI-MS m/z：515.5(M+H+)
1H NMR(300M，CD3OD)：δ4.97-5.00(t，1H，C16 H)，2.83-2.86(m，1H，C20 H)，2.70-2.75(m，6H，2xNCH3)，2.40-2.43(m，1H，C3 H)，2.33-2.35(t，2H，C(O)CH 2(CH2)5CH3)，2.08-2.20(m，3H)，1.82-1.88(m，1H)，1.62-1.75(m，6H)，1.43-1.58(m，4H)，1.35-1.36(d，3H，CH3)，1.13-1.33(m，10H)，1.12(s，3H，CH3)，1.11(s，3H，CH3)，1.10(s，3H，CH3)，0.92(s，3H，CH3)，0.88-0.91(t，3H，C(O)CH2(CH2)5CH 3)，0.83-0.86(m，1H)0.64-0.64(d，1H，C19βH)，0.48-0.49(d，1H，C19αH)
实施例24
(3β，5α，16α，20S)-4，4，14-三甲基-3，20-双(甲基氨基)-16-正辛酰氧基-9，19-环-孕甾烷盐酸盐(HY009)
Figure BDA0000071865830000232
同实施例22制备方法，用正辛酸代替丁酸制备得标题化合物固体0.95g。
ESI-MS m/z：529.5(M+H+)
1H NMR(500M，CD3OD)：δ5.00-5.03(t，1H，C16 H)，2.87(m，1H，C20 H)，2.71-2.76(m，6H，2x NCH3)，2.42-2.46(m，1H，C3 H)，2.34-2.37(t，2H，C(O)CH 2(CH2)6CH3)，1.99-2.20(m，4H)，1.84-1.89(m，1H)，1.62-1.75(m，6H)，1.43-1.58(m，4H)，1.36-1.38(d，3H，CH3)，1.16-1.33(m，11H)，1.13(s，3H，CH3)，1.12(s，6H，2x CH3)，0.94(s，3H，CH3)，0.88-0.91(t，3H，C(O)CH2(CH2)6CH 3)，0.84-0.86(m，1H)0.64(d，1H，C19βH)，0.49-0.50(d，1H，C19αH)
实施例25
(3β，5α，16α，20S)-4，4，14-三甲基-3，20-双(甲基氨基)-16-环丙基甲酰氧基-9，19-环-孕甾烷盐酸盐(HY002)
Figure BDA0000071865830000241
同实施例22制备方法，用环丙基甲酸代替丁酸制备得标题化合物固体0.55g
ESI-MS m/z：471.5(M+H+)
1H NMR(500M，CD3OD)：δ4.98-5.05(t，1H，C16 H)，2.81-2.83(m，1H，C20 H)，2.71-2.74(m，6H，2xNCH3)，2.44-2.48(m，1H，C3 H)，2.06-2.18(m，3H)，1.83-1.87(m，3H)，1.61-1.69(m，4H)，1.41-1.55(m，4H)，1.35-1.37(d，3H，CH3)，1.16-1.33(m，3H)，1.13(s，3H，CH3)，1.09-1.10(d，6H，2x CH3)，0.95-0.97(m，1H)，0.92(s，3H，CH3)，0.84-0.90(m，4H)，0.61-0.62(d，1H，C19βH)，0.48(d，1H，C19αH)
实施例26
(3β，5α，16α，20S)-4，4，14-三甲基-3，20-双(甲基氨基)-16-环戊基甲酰氧基-9，19-环-孕甾烷盐酸盐(HY003)
同实施例22制备方法，用环戊基甲酸代替丁酸制备得标题化合物固体0.59gESI-MS m/z：499.4(M+H+)
1H NMR(500M，CD3OD)：δ4.96-4.99(t，1H，C16 H)，2.84-2.85(m，1H，C20 H)，2.71-2.75(m，6H，2xNCH3)，2.26-2.31(m，1H，C3 H)，2.23(m，1H)，2.06-2.18(m，3H)，1.83-1.87(m，3H)，1.59-1.69(m，6H)，1.41-1.58(m，6H)，1.33-1.35(d，3H，CH3)，1.16-1.33(m，6H)，1.13(s，3H，CH3)，1.10-1.11(d，6H，2x CH3)，0.94(s，3H，CH3)，0.83-0.89(m，1H)，0.67-0.68(d，1H，C19βH)，0.51-0.52(d，1H，C19αH)
实施例27
(3β，5α，16α，20S)-4，4，14-三甲基-3，20-双(甲基氨基)-16-环己基甲酰氧基-9，19-环-孕甾烷盐酸盐(HY022)
Figure BDA0000071865830000251
同实施例22制备方法，用环己基甲酸代替丁酸制备得标题化合物固体0.51g。
ESI-MS m/z：513.4(M+H+)
1H NMR(500M，CD3OD)：δ4.96-4.99(t，1H，C16 H)，2.82-2.84(m，1H，C20 H)，2.71-2.75(m，6H，2xNCH3)，2.38(m，1H)，2.22-2.25(m，1H，C3 H)，2.06-2.18(m，2H)，1.83-1.87(m，3H)，1.65-1.80(m，6H)，1.51-1.63(m，6H)，1.40-1.49(m，3H)，1.35-1.37(d，3H，CH3)，1.16-1.33(m，5H)，1.13(s，3H，CH3)，1.11(s，3H，CH3)，1.09(s，3H，CH3)，0.92(s，3H，CH3)，0.83-0.88(m，1H)，0.64-0.65(d，1H，C19βH)，0.50-0.51(d，1H，C19αH)
实施例28
(3β，5α，16α，20S)-4，4，14-三甲基-3，20-双(甲基氨基)-16-苯乙酰氧基-9，19-环-孕甾烷盐酸盐(HY010)
Figure BDA0000071865830000252
同实施例22制备方法，用苯乙酸代替丁酸制备得标题化合物固体0.78g。
ESI-MS m/z：521.2(M+H+)
1H NMR(300M，CD3OD)：δ4.98-5.01(t，1H，C16H)，7.26-7.35(m，5H，Ar-H)，3.62-3.69(q，2H，ph-CH2)，2.82-2.84(m，1H，C20H)，2.59-2.75(m，6H，2x NCH3)，2.36-2.40(m，1H，C3H)，2.17-2.27(m，2H)，2.09-2.11(m，1H)，1.90-1.95(m，1H)，1.59-1.79(m，6H)，1.45-1.52(m，2H)，1.33-1.34(d，3H，CH3)，1.21-1.37(m，3H)，1.09(d，6H，2x CH3)，1.00(s，3H，CH3)，0.91(s，3H，CH3)，0.84-0.90(m，1H)0.62-0.63(d，1H，C19βH)，0.47-0.48(d，1H，C19αH)
实施例29
(3β，5α，16α，20S)-4，4，14-三甲基-3，20-双(甲基氨基)-16-[2-(2-呋喃基)乙酰氧基]-9，19-环-孕甾烷盐酸盐
Figure BDA0000071865830000261
同实施例22制备方法，用2-呋喃乙酸代替丁酸制备得标题化合物固体0.61g。
ESI-MS m/z：511.4(M+H+)
1H NMR(500M，CD3OD)：δ4.97-5.01(t，1H，C16 H)，6.12-7.38(m，3H，Ar-H)，3.36-3.43(m，2H，C(O)CH 2)，2.82-2.84(m，1H，C20 H)，2.69-2.75(m，6H，2xNCH3)，2.33-2.36(m，1H，C3 H)，2.08-2.16(m，3H)，1.82-1.86(m，1H)，1.62-1.72(m，4H)，1.38-1.54(m，4H)，1.33-1.35(d，3H，CH3)，1.18-1.32(m，4H)，1.13(d，3H，CH3)，1.12(s，3H，CH3)，1.09(d，6H，CH3)，0.92(s，3H，CH3)，0.81-0.86(m，1H)，0.62-0.63(d，1H，C19βH)，0.47-0.48(d，1H，C19αH)
实施例30
(3β，5α，16α，20S)-4，4，14-三甲基-3，20-双(甲基氨基)-16-[2-(3-吡啶基)乙酰氧基]-9，19-环-孕甾烷
同实施例22制备方法，用3-吡啶乙酸代替丁酸制备得标题化合物的盐酸盐固体0.43g。
将0.4g上述盐酸盐溶于50ml水中，用1％碳酸氢钠水溶液碱化至pH＝9，二氯甲烷提取三次，合并二氯甲烷，水洗，盐水洗涤，干燥，减压蒸去溶剂得标题化合物0.35g。
ESI-MS m/z：522.5(M+H+)
1H NMR(500M，CD3OD)：δ5.00-5.03(t，1H，C16 H)，7.88-8.69(m，4H，Ar-H)，3.39-3.43(m，2H，C(O)CH 2)，2.85-2.89(m，1H，C20 H)，2.69-2.75(m，6H，2xNCH3)，2.34-2.38(m，1H，C3 H)，2.18-2.25(m，1H)，2.10(m，1H)，1.93-1.97(m，1H)，1.86(m，1H)，1.79-1.82(m，1H)，1.61-1.70(m，5H)，1.46-1.52(m，2H)，1.35-1.37(d，3H，CH3)，1.26-1.34(m，3H)，1.15(d，3H，CH3)，1.14-1.16(m，1H)，1.13(s，3H，CH3)，1.10(d，6H，CH3)，0.94(s，3H，CH3)，0.83-0.88(m，1H)，0.63-0.64(d，1H，C19βH)，0.47-0.48(d，1H，C19αH)
实施例31
(3β，5α，16α，20S)-4，4，14-三甲基-3，20-双(甲基氨基)-16-[2-(4-甲基苯基)乙酰氧基]-9，19-环-孕甾烷
Figure BDA0000071865830000271
同实施例22制备方法，用对甲氧基苯乙酸代替丁酸制备得标题化合物的盐酸盐0.53g。
将0.4g上述盐酸盐溶于20ml水中，用1％碳酸氢钠水溶液碱化至pH＝9，二氯甲烷提取三次，合并二氯甲烷，水洗，盐水洗涤，干燥，减压蒸去溶剂得标题化合物0.34g。
ESI-MS m/z：535.4(M+H+)
1H NMR(300M，CD3OD)：δ4.96-5.00(t，1H，C16H)，7.23-7.32(m，4H，Ar-H)，3.60-3.66(q，2H，ph-CH2)，2.82-2.84(m，1H，C20H)，2.69-2.75(m，6H，2x NCH3)，2.36-2.40(m，1H，C3H)，2.12-2.27(m，3H)，1.90-1.95(m，1H)，1.59-1.79(m，5H)，1.45-1.52(m，3H)，1.33-1.34(d，3H，CH3)，1.21-1.36(m，3H)，1.10(s，3H，CH3)，1.09(s，3H，CH3)，1.00(s，3H，CH3)，0.91(s，3H，CH3)，0.84-0.90(m，1H)0.61-0.62(d，1H，C19βH)，0.47-0.48(d，1H，C19αH)
实施例32
(3β，5α，16α，20S)-4，4，14-三甲基-3，20-双(甲基氨基)-16-[2-(4-氟苯基)乙酰氧基]-9，19-环-孕甾烷盐酸盐
Figure BDA0000071865830000281
同实施例22制备方法，用对氟苯乙酸代替丁酸制备得标题化合物固体1.2g。
ESI-MS m/z：539.4(M+H+)
1HNMR(500M，CD3OD)：δ5.23-5.26(t，1H，C16 H)，8.08-8.11(q，2H，Ar-H)，7.20-7.24(t，2H，Ar-H)，2.83-2.85(m，1H，C20 H)，2.70-2.75(m，6H，2xNCH3)，2.61-2.65(m，1H，C3 H)，2.17-2.27(m，2H)，2.09-2.11(m，1H)，1.90-1.95(m，1H)，1.59-1.79(m，6H)，1.45-1.52(m，2H)，1.40-1.41(d，3H，CH3)，1.21-1.37(m，3H)，1.20(s，3H，CH3)，1.18(s，3H，CH3)，1.09(d，3H，CH3)，0.93(s，3H，CH3)，0.84-0.90(m，1H)，0.66-0.67(d，1H，C19βH)，0.51-0.52(d，1H，C19αH)
实施例33
(3β，5α，16α，20S)-4，4，14-三甲基-3，20-双(甲基氨基)-16-(2-甲氧基乙酰氧基)-9，19-环-孕甾烷盐酸盐(HY025)
Figure BDA0000071865830000282
氩气保护下，50ml反应瓶中依次加入无水THF1Oml，甲醇钠0.32g(6.0mmol)，搅拌溶解后，滴加Boc中间体II 2g(3mmol)的10ml无水THF溶液，继续搅拌反应2h。TLC检测反应终点，依次加入10ml冷饱和氯化铵溶液，30ml乙酸乙酯，分取有机相，水洗，盐水洗，有机相浓缩所得残留物经柱层析纯化，所得中间体溶于10ml二氯甲烷，加入氯化氢乙酸乙酯溶液5ml，搅拌反应30min。过滤，用乙醚洗(30ml)，滤饼经减压干燥8h，得固体0.91g即为标题化合物。
ESI-MS m/z：475.4(M+H+)
1HNMR(500M，CD3OD)：δ5.03-5.05(t，1H，C16 H)，4.08-4.13(m，2H，C(O)CH 2OCH3)，3.60(s，3H，C(O)CH2OCH 3)，2.84-2.85(m，1H，C20 H)，2.71-2.76(m，6H，2xNCH3)，2.50-2.54(m，1H，C3 H)，2.10-2.28(m，3H)，1.83-1.86(m，1H)，1.61-1.72(m，5H)，1.42-1.57(m，5H)，1.36-1.37(d，3H，CH3)，1.15-1.28(m，2H)，1.13(s，3H，CH3)，1.12(s，3H，CH3)，1.11(d，3H，CH3)，0.94(s，3H，CH3)，0.83-0.88(m，1H)，0.63-0.64(d，1H，C19βH)，0.47-0.48(d，1H，C19αH)
实施例34
(3β，5α，16α，20S)-4，4，14-三甲基-3，20-双(甲基氨基)-16-(2-乙氧基乙酰氧基)-9，19-环-孕甾烷盐酸盐(HY026)
Figure BDA0000071865830000291
同实施例33制备方法，用乙醇钠代替甲醇钠制备得标题化合物固体0.92g
ESI-MS m/z：489.4(M+H+)
1HNMR(500M，CD3OD)：δ5.06-5.09(t，1H，C16 H)，4.00-4.04(m，2H，C(0)CH 2OCH2CH3)，2.83-2.85(m，1H，C20 H)，2.71-2.75(m，6H，2xNCH3)，2.52-2.55(m，1H，C3 H)，2.11-2.31(m，3H)，2.01-2.05(m，2H，C(O)CH2OCH 2CH3)，1.85-1.89(m，1H)，1.62-1.81(m，6H)，1.53-1.56(m，1H)，1.45-1.48(m，2H)，1.36-1.38(d，3H，CH3)，1.20-1.31(m，3H)，1.15(s，3H，CH3)，1.11(s，6H，2x CH3)，0.96-0.98(t，3H，C(O)CH2OCH2CH 3)，0.94(s，3H，CH3)，0.83-0.88(m，1H)，0.63-0.64(d，1H，C19βH)，0.47-0.48(d，1H，C19αH)
实施例35
(3β，5α，16α，20S)-4，4，14-三甲基-3，20-双(甲基氨基)-16-(2-氰基乙酰氧基)-9，19-环-孕甾烷盐酸盐
Figure BDA0000071865830000292
氩气保护下，用10ml无水二氯甲烷溶解氰基乙酸0.34g(4.0mmol)，加入1滴N，N-二甲基甲酰胺，冰浴冷却下，滴加草酰氯0.64g(5mmol)，继续搅拌反应2h。然后滴加1.8g(3.0mmol)Boc-CVB-D的二氯甲烷溶液(10ml)，滴加完毕自然升温，TLC检测反应终点，加入20ml二氯甲烷稀释反应液，反应液依次经碳酸氢钠溶液洗，水洗，盐水洗，有机相浓缩所得残留物经柱层析纯化，所得中间体溶于10ml二氯甲烷，加入氯化氢乙酸乙酯溶液5ml，搅拌反应30min。过滤，用乙醚洗(30ml)，滤饼减压干燥8h，得固体0.81g即为标题化合物。
ESI-MS m/z：470.3(M+H+)
1H NMR(500M，CD3OD)：δ5.07-5.10(t，1H，C16 H)，4.07-4.12(m，2H，C(O)CH 2CN)，2.82-2.85(m，1H，C20 H)，2.71-2.75(m，6H，2xNCH3)，2.47-2.51(m，1H，C3 H)，2.07-2.18(m，3H)，1.83-1.88(m，3H)，1.61-1.71(m，4H)，1.44-1.57(m，4H)，1.36-1.37(d，3H，CH3)，1.15-1.28(m，2H)，1.13(s，3H，CH3)，1.12(s，3H，CH3)，1.09(d，3H，CH3)，0.92(s，3H，CH3)，0.83-0.88(m，1H)，0.63-0.64(d，1H，C19βH)，0.47-0.48(d，1H，C19αH)
实施例36
(3β，5α，16α，20S)-4，4，14-三甲基-3，20-双(甲基氨基)-16-(2-乙酰氨基-乙酰氧基)-9，19-环-孕甾烷盐酸盐
Figure BDA0000071865830000301
同实施例35制备方法，用N-乙酰甘氨酸代替氰基乙酸制备得标题化合物固体0.73g。
ESI-MS m/z：502.4(M+H+)
1HNMR(500M，CD3OD)：δ5.00-5.03(t，1H，C16 H)，3.69-3.73(m，2H，C(O)CH 2NHC(O)CH3)，2.83-2.85(m，1H，C20 H)，2.70-2.76(m，6H，2xNCH3)，2.45-2.50(m，1H，C3 H)，2.19-2.28(m，2H)，2.09-2.12(m，1H)，2.01(s，3H，C(O)CH2NHC(O)CH 3)，1.91-1.96(m，1H)，1.60-1.80(m，6H)，1.38-1.53(m，3H)，1.35-1.37(d，3H，CH3)，1.16-1.31(m，3H)，1.13(d，3H，CH3)，1.12(s，3H，CH3)，1.11(s，3H，CH3)，0.93(s，3H，CH3)，.0.86-0.90(m，1H)0.63-0.64(d，1H，C19βH)，0.46-0.47(d，1H，C19αH)

Claims (5)

1.下列任一结构式的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA00002950548200011
Figure FDA00002950548200021
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的药学上可接受的盐是权利要求1的化合物与下列酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、苯磺酸、甲苯磺酸、硝酸、磷酸、硼酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、苯甲酸、抗坏血酸或水杨酸。
3.一种药物组合物，其中含有权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗心脑血管疾病的药物的用途。
5.权利要求4的用途，其中心脑血管疾病是心绞痛、心律失常、高血压或高血脂症。
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