CN1435429A - 具有心血管活性的黄杨宁类化合物及以其为活性成分的心脑血管药物 - Google Patents

具有心血管活性的黄杨宁类化合物及以其为活性成分的心脑血管药物 Download PDF

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CN1435429A
CN1435429A CN 03117405 CN03117405A CN1435429A CN 1435429 A CN1435429 A CN 1435429A CN 03117405 CN03117405 CN 03117405 CN 03117405 A CN03117405 A CN 03117405A CN 1435429 A CN1435429 A CN 1435429A
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邓兰
黄衡
徐鸣夏
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四川倍达尔新技术开发有限公司
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Abstract

具有心血管活性的黄杨宁类化合物,其结构如式(I)和/或式(II)所示。其中,式(I)中的R

Description

具有心血管活性的黄杨宁类化合物 及以其为活性成分的心脑血管药物

技术领域

本发明涉及的是对具有心血管活性的植物活性单体环维黄杨星D进行结构修饰后所获得的能在疗效和治疗安全范围上更为理想的药用环维黄杨星D化合物的衍生物,及以该衍生物为有效活性成分的用于心脑血管疾病防治的药物。

背景技术

环维黄杨星D是由黄杨木有效部位的生物碱部分提取得到的一个植物活性单体化合物,其结构如式(A)所示:在公开号为CN1064869A的中国专利文献中,报导了由小叶黄杨中分离提取对该化合物的生产工艺方法及其制品。

有关式(A)化合物药理作用的研究报导已有不少。如,刘锡玖等“环维黄杨星D的一些心血管作用”(《中国药理学报》1982,3[2]);温业绍等“环维黄杨星D对心肌正性肌力效应和细胞膜Na+-K+-ATPase活力的抑制作用”(《生理学报》1982,34[3]);汪永孝等“环维黄杨星D与哇巴因等药合用对离体心肌收缩力的影响”(《中国药学杂志》1994,29[1]);汪永孝等“环维黄杨星D对豚鼠离体心肌正性肌力作用”(《中国药理毒理杂志》1989,3[2]);胡式冷等“环维黄杨星D抗心律失常与诱发心律失常作用的实验分析”(《中国药理学报》1981,2[2]);汪永孝等“环维黄杨星D抗心房纤颤的作用及其电生理机制”(《药学学报》1996,31[7]);方泰惠等“黄杨宁对急性实验性脑缺血的保护作用”(《中草药》1997,28[7]);徐济民等“黄杨宁治疗冠心病心绞痛临床评价”(《上海中医药杂志》1992,[3]);杨炳如等“黄杨宁片治冠心病62例临床分析”(《江苏中医》1996,17[2]);黄杨宁临床验证上海协作组“黄杨宁治疗冠心病110例”(《中医杂志》1983,24[5]);姚惠琴等“黄杨宁治疗冠心病心绞痛100例临床观察”(《中国中医药信息杂志》1997,4[10]);周光珉等“黄杨宁对甲襞微循环作用的观察”(《中成药》1992,14[9])等许多文献报导的研究和临床验证表明,该化合物在治疗冠心病、心绞痛等缺血性心脏病,各种心律失常,心功能不全;脑动脉硬化症、脑栓塞、脑血管意外后遗症、基底动脉供血不足等缺血性脑病;糖尿病血管病变等末梢血管疾病;调节血压、心率及治疗耳鸣、头昏、头晕、胸闷气短、疲劳、肺心病等心脑血管疾病中都确有疗效。上述的环维黄杨星D目前已以药品名称“黄杨宁”被收入2000年版《中国药典》,使用剂量为1~2mg/次,1~2次/日。

除上述式(A)结构形式的天然提取物外,天然存在的该黄杨宁类衍生物还有如CA登记号为864-57-3的式(B)、CA登记号为1257-54-1的式(C)和CA登记号为1056-43-5的式(D)几种结构形式。发明内容根据上述情况,本发明首先将提供一类对上述式(A)形式的环维黄杨星D化合物为基本结构进行结构修饰,以得到能具有更为理想的心血管活性,因而可以被应用于心脑血管疾病防治的新的药用化合物。在此基础上,本发明进一步的目的,是提供以这些新化合物作为有效的药用活性成分而用于心脑血管疾病防治的药物,这些药物至少可以使医生和/或病员在对心绞痛、心律失常、外周血管性疾病及其他心脑血管疾病的防治时能增加对可供使用药物的选择和适用范围。

本发明所说的具有心血管活性的黄杨宁类化合物,结构如式(I)所示:其中,式(I)中的R1、R2和R3可以分别是H、相同或不同的烷基、芳酰基、烷基酰基、与具有心血管活性的酸对应的酰基、或这些取代基的相应碱金属盐,如常用的钾盐、钠盐等,但R1、R2和R3不同时都为H,并且也不同时都为乙酰基。

在上述式(I)结构的化合物中,所说的烷基一般可以为如甲基、乙基、丙基等C1-C5的小分子烷基;所说的芳酰基一般可以为苯甲酰基、苯乙酰基,或是如4-甲氧基苯甲酰基,3,4-二甲氧基苯甲酰基,2,4-二氯等卤代苯甲酰基等取代形式的苯甲酰基;所说的烷基酰基可以为常用的甲酰基、乙酰基等;所说的与具有心血管活性的酸对应的酰基为肉桂酰基、或是如4-甲氧基肉桂酰基,3,4-二甲氧基肉桂酰基,2,4-二氯等卤代肉桂酰基等取代形式的肉桂酰基、乙酰水杨酰基、琥珀酸单酰基或琥珀酰钠盐。

实验结果显示,在上述的式(I)化合物中,可以具有较好药理活性的化合物的结构形式可有:使结构中的R1为所说的烷基、芳酰基、烷基酰基、与具有心血管活性的酸对应的酰基或是这些取代基的相应碱金属盐,R2和R3可以均为H。实验表明,其中以使R1为乙酰基、琥珀酸单酰基或琥珀酰钠盐等取代基团时为佳。

另外,在上述的式(I)化合物中,也可以使结构中的R1和R2分别为所说的相同或不同的烷基、芳酰基、烷基酰基、与具有心血管活性的酸对应的酰基或这些取代基的相应碱金属盐,R3为H;实验结果显示,其中以使R1和R2为相同或不同的苯甲酰基、肉桂酰基、乙酰水杨酰基、琥珀酸单酰基或琥珀酰钠盐等取代基团时为佳。

此外,还可以使上述式(I)结构中的R1、R2和R3分别都为所说的相同或不同的烷基、芳酰基、烷基酰基、与具有心血管活性的酸对应的酰基、或这些取代基的相应碱金属盐,例如可以作为具体参考实例之一的是使R1、R2和R3分别都为相同或不同的苯甲酰基或肉桂酰基等取代基团。

除上述式(I)结构形式的化合物外,本发明所说的具有心血管活性的另一类黄杨宁类化合物,是如式(II)所示的盐类结构的化合物:其中,式(II)中的母体结构中的R1、R2和R3可以分别是H、相同或不同的烷基、芳酰基、烷基酰基、与具有心血管活性的酸对应的酰基、或这些取代基的相应碱金属盐;R是药学上可以接受的有机酸或其水合物。

在上述式(II)结构的化合物中,R1、R2和R3各取代基的允许范围分别与前述式(I)结构中的对应取代基相同;在具体化合物中,R1、R2和R3的表现形式也与前述相同。所说的药学上可接受的有机酸R,可以为甲磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、富马酸、琥珀酸或阿魏酸等。

在以式(A)结构的环维黄杨星D为原料合成本发明上述化合物(I)时,根据式(I)结构中各取代基R1、R2和R3的不同,可以有不同的方法。例如,当R1、R2和R3均为烷基时,可以采用下列方式制备:

其中,反应时所用的烷基化试剂,可以选用如硫酸二甲酯、二乙酯或是相应的烷基氯化物等常规的烷基化试剂。通过调整或改变烷基化试剂的用量和/或反应时所用的碱性环境、反应时间长短等控制条件,可以分别得到在不同位置和/或取代数量的烷基化产物(I)。例如,以烷基氯化物为原料,三乙胺为除酸剂,在氯仿、四氢呋喃或二氯甲烷等反应介质中与式(A)的环维黄杨星D加热反应,即可以得到R1为烷基取代,R2和R3为H的产物(I);以硫酸二甲酯为烷基化剂,在如二乙胺或三乙胺等碱性条件和室温条件下,以氯仿、四氢呋喃或二氯甲烷等反应介质中与环维黄杨星D反应,即可以得到R1、R2均被烷基取代而R3为H的二烷基化取代产物(I);同样以硫酸二甲酯为烷基化剂,在如氢氧化钠等强烈的碱性条件下,仍在氯仿、四氢呋喃或二氯甲烷等反应介质中与环维黄杨星D加热反应数小时,则可以得到R1、R2和R3均为烷基取代的三烷基化取代产物(I)。

在上述的合成方式中,以酰化试剂替换烷基化试剂后,即可得到R1、R2和R3分别为相应的酰基取代的产物(I)。其中,根据所用酰化试剂活性的强弱和/或对反应条件的调整和改变,可以分别得到不同位置和/或不同酰基取代的产物(I)。例如,以略多于等摩尔量的酸酐类化合物为酰化试剂,在如吡啶、二甲基氨基吡啶(DMAP)等存在和常温条件下,以及如干燥的氯仿、四氢呋喃、二氯甲烷等介质溶剂中反应,可以得到R1为酰基取代,R2和R3为H的产物(I);以2倍摩尔量的酰氯等酰卤为酰化试剂,在如三乙胺等有机除酸剂和常温条件下,同样在氯仿、四氢呋喃、二氯甲烷等介质中反应,则可以得到R1、R2均被酰基取代而R3为H的二酰化取代产物(I);以3倍量的酰卤为酰化剂及同样的除酸剂和反应介质条件下,进行加热回流反应,则可以得到R1、R2和R3均为酰基取代的三酰化取代产物(I)。以先后不同投料量的酰化试剂和反应条件进行反应,则可以得到R1、R2和R3分别为不同酰基取代的产物(I)。实验结果显示,一般情况下,在作为原料的母体化合物(A)的结构中,R1、R2和R3所在位置的取代反应活性是依次降低。当希望得到R1、R2和R3分别为烷基和酰基取代时,一般情况下除进行烷基化和酰基化两类取代反应需分别进行外,实验结果尚未显示这两类反应进行的顺序先后会对反应结果有显著的影响。

本发明上述化合物(II)的制备,可以用上述的化合物(A)或是上述的化合物(I)为原料,采用常规的成盐反应后得到。例如,可供作为具体实施参考方式之一的,是在如氯仿等烃类、四氢呋喃等醚类,或如甲醇、乙醇等醇类等常用的有机介质,以及常温的条件下,与上述相应的有机酸进行反应,即可得到相应的盐类化合物(II)。

由上述内容可以理解,采用上述的合成方式制备本发明所说的化合物(I)和化合物(II),路线都十分简单,成本较低,产物的收率较高,能适合于工业化和扩大生产的需要。

动物实验的结果显示,本发明上述的化合物(I)及化合物(II)可以具有加强黄杨宁的心血管活性作用,增强药效。特别是化合物(II),由于其具有的盐类结构特点,还可以明显改善其水溶性,对增大其生物利用度有利,同时也为扩大多种药物剂型品种的开发提供了便利条件,如口服制剂中的水剂,以及肌肉和静脉注射剂等多种注射型的制剂,使病员和医生由目前只能唯一使用黄杨宁口服片剂而大大增加了在对制剂种类和/或适用范围上可供选择的范围和灵活性。

例如,分别以上述的化合物(I)或化合物(II)作为活性成分,与在口服制剂中可以被接受的如崩解剂、赋形剂、润滑剂、粘合剂、填充剂等常用的辅助添加成份混合后,按常规方法即可制成为片剂、丸剂、胶囊剂或多种相应的缓释剂、控释剂等固体制剂型的心脑血管病防治药物;与常用的增溶剂、乳化剂、润湿剂、起泡或消泡剂等表面活性剂、稀释剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂、增稠剂等混合,按相应的常规方法,即可制成为如水剂、糖浆等液体制剂型的心脑血管病防治口服药物;与注射剂中常用的适当溶剂和附加剂配合和操作,还可以制备成相应的肌肉或静脉注射剂型的心脑血管病防治药物。

按照《新药临床前研究指导原则》要求,选定了两个指标:心肌耐缺氧和抗心律失常实验作为心血管活性筛选指标,对本发明上述的若干化合物(I)和化合物(II),与式(A)所示的母体化合物环维黄杨星D进行了对比试验。药理实验方法根据《中药药理研究方法学》,《中药新药研制开发技术与方法》以及《新药临床前研究指导原则》的标准制定。

小鼠的常压心肌耐缺氧实验:取小白鼠100只(雌雄不拘),分别称重,编号,按体重分层分组。分别灌胃给予各组动物相应的药物,给药一小时后,将小鼠放入盛有20g钠石灰的广口瓶中(每只广口瓶只放一只小鼠),用凡士林涂抹瓶口盖严。使之不漏气,立即计时,以呼吸停止为指标,观察小鼠因缺氧而死亡的时间,与对照组比较进行t检验。实验结果如表1所示。

表1  小鼠心肌常压耐缺氧实验结果( X±SD)

注:与空白对照组比较,*P<0.05。

氯仿引起的心律失常实验:取体重25~28g小鼠242只,雌雄各半,随机按体重分层分组。每组分别提前一小时灌胃相应药物,一小时后,将小鼠逐个放入含有2ml氯仿棉球的倒置500ml烧杯内(每换一次小鼠需加0.5ml氯仿),让小鼠吸入氯仿直至呼吸停止,立即将小鼠取出,直接开胸,肉眼观察心脏活动节律,心室纤颤发生率。实验结果如表2所示。上述对比实验结果显示,本发明的黄杨宁类化合物与其母体化合物(A)比较,在心肌耐缺氧、抗心律失常方面即心血管活性上有更好的效果。

按照上述内容,在不脱离本发明上述基本技术思想的前提下,根据本领域的普通技术知识和惯用手段,对其内容还可以有多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

表2  氯仿引起的心律失常实验结果(X2)

注:与空白对照组比较,*P<0.05,**P<0.01。

具体实施方式

实例19β,19-环-16α-羟基-4,4,13,14-四甲基-3-甲基氨基-17-(1-甲基氨基)乙基孕甾烷甲磺酸盐的制备将0.1克(0.25毫摩尔)环维黄杨星D溶于15毫升干燥氯仿中,室温下,滴加32微升(0.5毫摩尔)甲磺酸,反应2小时,蒸去溶剂,得白色固体,甲醇/乙醚重结晶,得产品0.11克,收率91.7%,熔点282-284℃。

1H NMR(400MHz)(D2O):4.392(1H,septet,16-H),3.557(1H,m,3-H),2.973(1H,m,17-H),2.872(3H,s,CH3SO3H),2.811(6H,m,2N-CH3),1.197(3H,s,CH3),1.167(3H,s,18-CH3),1.121(6H,S,2CH3),1.010(3H,s,21-CH3),0.691(1H,d,19βH),0.504(1H,d,19αH);MS:402(M+),395,356,239,143,83,70。所得产品化合物的结构为:实例29β,19-环-16α-羟基-4,4,13,14-四甲基-3-甲基氨基-17-(1-甲基氨基)乙基孕甾烷对甲苯磺酸盐的制备将0.1克(0.5毫摩尔)对-甲苯磺酸溶于15毫升甲醇中,室温下,滴加0.1克(0.25毫摩尔)环维黄杨星D氯仿液,反应2小时,蒸去溶剂,得白色固体,甲醇/乙醚重结晶,得产品0.14克,收率95.2%,熔点172-175℃。

1HNMR(400MHz)(D2O):7.770(2H,d,phH),7.446(2H,d,phH),4.394(1H,septet,16-H),3.511(1H,m,3-H),2.938(1H,m,17-H),2.801(6H,m,2N-CH3),2.462(3H,s,CH3-ph),1.177(3H,s,CH3),1.159(3H,s,18-CH3),1.103(6H,s,2CH3),0.942(3H,s,21-CH3),0.651(1H,d,19βH),0.469(1H,d,19αH);MS:402(M+),388,329,313,256,191,109,68,43。

所得产品化合物的结构为:实例39β,19-环-16α-羟基-4,4,13,14-四甲基-3-甲基氨基-17-[1-(甲基乙酰基)氨基]乙基孕甾烷的制备将0.1克(0.25毫摩尔)环维黄杨星D,30微升(0.32毫摩尔)乙酸酐溶于15毫升干燥氯仿中,室温反应5小时,蒸去溶剂,柱层析得产品,白色固体0.056克,收率51%,熔点277-279℃。

元素分析:C:75.48(计算值75.63),H:10.92(计算值10.88),N:6.25(计算值6.30);1HNMR(400MHz)(CDCl3):5.018(1H,septet,16-H),4.523(1H,m,3-H),4.168(1H,m,17-H),2.944(6H,m,2N-CH3),2.204(3H,s,CH3CO),1.132(3H,s,CH3),1.094(3H,s,18-CH3),0.918(6H,s,2CH3),0.838(3H,s,21-CH3),0.590(1H,d,J=3 8Hz,19βH),0.356(1H,d,J=3.8Hz,19αH);MS:441(M+),402,387,372,328,131,70,58。

所得产品化合物的结构为:实例49β,19-环-16α-羟基-4,4,13,14-四甲基-3-甲基氨基-17-[1-(甲基琥珀酰基)氨基]乙基孕甾烷钠盐的制备将0.1克(0.25毫摩尔)环维黄杨星D,0.04克(0.32毫摩尔)丁二酸酐溶于15毫升干燥氯仿中,室温反应5小时,蒸去溶剂,柱层析得白色固体0.063克,收率51%,熔点338-340℃。

将上述白色固体溶于甲醇,加入50%氢氧化钠液,搅拌,反应液澄清,后缓慢析出白色固体,抽滤,烘干,得琥珀酰钠盐。

元素分析:C:71.58(计算值71.67),H:10.25(计算值10.02),N:5.42(计算值5.57);1HNMR(400MHz)(DMSO):11.973(1H,s,COOH),4.787(1H,septet,16-H),4.286(1H,m,3-H),3.791(1H,m,17-H),2.798(6H,m,2N-CH3),2.461(4H,q,CH2CH2),1.180(3H,s,CH3),1.153(3H,s,18-CH3),1.121(6H,S,2CH3),0.903(3H,s,21-CH3),0.509(1H,d,19βH),0.358(1H,d,19αH);MS:500(M+),370,328,200,157,131,100,70。

所得产品化合物的结构为:实例59β,19-环-16α-羟基-4,4,13,14-四甲基-3-(甲基苯甲酰基)氨基-17-[1-(甲基苯甲酰基)氨基]乙基孕甾烷的制备将0.2克(0.5毫摩尔)环维黄杨星D,2毫升三乙胺溶于15毫升干燥氯仿中,室温下,缓慢加入120微升(1.0毫摩尔)苯甲酰氯,反应2小时,依次用2摩尔/升盐酸,5%碳酸氢钠,蒸馏水洗涤氯仿液,无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂,氯仿:乙酸乙酯重结晶,得白色固体0.25克,收率81%,熔点285-288℃。

元素分析:C:78.43(计算值78.65),H:9.01(计算值8.91),N:4.46(计算值4.59);1HNMR(400MHz)(CDCl3):7.356-7.522(10H,m,phH),5.160(1H,septet,16-H),4.699(1H,m,3-H),4.028(1H,m,17-H),3.026(6H,m,2N-CH3),1.186(3H,s,CH3),1.111(3H,s,18-CH3),1.026(6H,s,2CH3),0.715(3H,s,21-CH3),0.557(1H,d,19βH),0.377(1H,d,19αH);MS:610(M+),459,269,162,146,105,40,29。

所得产品化合物的结构为:实例69β,19-环-16α-羟基-4,4,13,14-四甲基-3-(甲基肉桂酰基)氨基-17-[1-(甲基肉桂酰基)氨基]乙基孕甾烷的制备将0.2克(0.5毫摩尔)环维黄杨星D,2毫升三乙胺溶于15毫升干燥氯仿中,室温下,缓慢加入0.16克(1.0毫摩尔)肉桂酰氯,反应2小时,依次用2摩尔/升盐酸,5%碳酸氢钠,蒸馏水洗涤氯仿液,无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂,氯仿:乙酸乙酯重结晶,得白色固体0.27克,收率82%,熔点262-265℃。

元素分析:C:79.68(计算值79.72),H:8.88(计算值8.82),N:4.15(计算值4.23);1HNMR(400MHz)(CDCl3):7.283-7.913(10H,m,phH),7.674(2H,m,2CH=),6.744-6.993(2H,m,2=CH),5.228(1H,septet,16-H),4.664(1H,m,3-H),3.778(1H,m,17-H),3.061(6H,m,2N-CH3),1.217(3H,s,CH3),1.167(3H,s,18-CH3),1.119(6H,s,2CH3),0.926(3H,s,21-CH3),0.621(1H,d,19βH),0.399(1H,d,19αH);MS:663(M+),531,474,338,162,131,71。

所得产品化合物的结构为:实例79β,19-环-16α-羟基-4,4,13,14-四甲基-3-(甲基乙酰水杨酰基)氨基-17-[1-(甲基乙酰水杨酰基)氨基]乙基孕甾烷的制备将0.2克(0.5毫摩尔)环维黄杨星D,2毫升三乙胺溶于15毫升干燥氯仿中,室温下,缓慢加入0.2克(1.0毫摩尔)乙酰水杨酰氯,反应2小时,依次用2摩尔/升盐酸,5%碳酸氢钠,蒸馏水洗涤氯仿液,无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂,氯仿:乙酸乙酯重结晶,得白色固体0.29克,收率80%,熔点190-192℃。

元素分析:C:72.58(计算值72.70),H:8.26(计算值8.04),N:3.76(计算值3.85);1HNMR(400MHz)(CDCl3):7.015-8.086(8H,m,phH),5.073(1H,septet,16-H),4.613(1H,m,3-H),3.577(1H,m,17-H),3.082(6H,m,2N-CH3),2.261(6H,s,2COCH3),1.218(3H,s,CH3),1.200(3H,s,18-CH3),1.137(6H,s,2CH3),1.078(3H,s,21-CH3),0.594(1H,d,J=3.6Hz,19βH),0.361(1H,d,J=3.6Hz,19αH);MS:726(M+),503,341,218,161,131,71。所得产品化合物的结构为:实例89β,19-环-16α-羟基-4,4,13,14-四甲基-3-(甲基琥珀酰基)氨基-17-[1-(甲基琥珀酰基)氨基]乙基孕甾烷钠盐的制备将0.1克(0.25毫摩尔)环维黄杨星D,0.06克(0.50毫摩尔)丁二酸酐溶于15毫升干燥氯仿中,室温反应5小时,蒸去溶剂,柱层析得白色固体0.068克,收率45%,熔点352-355℃。

将上述白色固体溶于甲醇,加入50%氢氧化钠液,搅拌,反应液澄清,后缓慢析出白色固体,抽滤,烘干,得二琥珀酰钠盐。

元素分析:C:67.58(计算值67.74),H:9.22(计算值9.03),N:4.55(计算值4.65);1HNMR(400MHz)(DMSO):12.048(2H,s,COOH),4.823(1H,septet,16-H),4.289(1H,m,3-H),3.588(1H,m,17-H),2.762(6H,m,2N-CH3),2.444(8H,m,2CH2CH2),1.150(3H,s,CH3),1.117(3H,s,18-CH3),0.977(6H,s,2CH3),0.778(3H,s,21-CH3),0.529(1H,d,J=3.6Hz,19βH),0.366(1H,d,J=3.6Hz,19αH);MS:601(M+),501,442,370,216,157,131,100,70。

所得产品化合物的结构为:实例99β,19-环-16α-羟基-4,4,13,14-四甲基-3-(二甲基)氨基-17-[1-(二甲基)氨基]乙基孕甾烷的制备将0.2克(0.5毫摩尔)环维黄杨星D溶于25毫升干燥氯仿中,室温下滴加0.13克(1.0毫摩尔)硫酸二甲酯,在30-35℃反应30分钟,再加热回流3小时,冷却后加入50%氢氧化钠溶液,析出固体,过滤,干燥固体,以氯仿:乙酸乙酯重结晶,得白色产品0.16克,收率75%,熔点235-237℃。

元素分析:C:77.92(计算值78.08),H:11.85(计算值11.70),N:6.43(计算值6.50);1HNMR(400MHz)(CDCl3):4.352(1H,septet,16-H),3.757(1H,m,3-H),2.952(1H,m,17-H),2.832(12H,m,2N-CH3),1.193(3H,s,CH3),1.152(3H,s,18-CH3),1.116(6H,s,2CH3),1.020(3H,s,21-CH3),0.635(1H,d,19βH),0.495(1H,d,19αH);MS:428(M+),387,330,251,159,84,58。

所得产品化合物的结构为:实例109β,19-环-16α-苯甲酰氧基-4,4,13,14-四甲基-3-(甲基苯甲酰基)氨基-17-[1-(甲基苯甲酰基)氨基]乙基孕甾烷的制备将0.2克(0.5毫摩尔)环维黄杨星D,2毫升三乙胺溶于15毫升干燥氯仿中,室温下,缓慢加入180微升(1.5毫摩尔)苯甲酰氯,室温反应2小时,再回流反应10小时,停止反应,依次用2摩尔/升盐酸,5%碳酸氢钠,蒸馏水洗涤氯仿液,无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂,柱层析得白色固体0.18克,收率50%,熔点296-298℃。

元素分析:C:78.87(计算值78.95),H:8.22(计算值8.18),N:3.88(计算值3.92);1HNMR(400MHz)(CDCl3):7.150-8.042(15H,m,phH),5.457(1H,septet,16-H),5.242(1H,m,3-H),4.704(1H,m,17-H),3.002(6H,m,2N-CH3),1.169(3H,s,CH3),1.114(3H,s,18-CH3),1.069(6H,s,2CH3),0.981(3H,s,21-CH3),0.503(1H,d,19βH),0.313(1H,d,19αH);MS:715(M+),631,592,442,387,279,174,105。

所得产品化合物的结构为:实例119β,19-环-16α-肉桂酰氧基-4,4,13,14-四甲基-3-(甲基肉桂酰基)氨基-17-[1-(甲基肉桂酰基)氨基]乙基孕甾烷的制备将0.2克(0.5毫摩尔)环维黄杨星D,2毫升三乙胺溶于15毫升干燥氯仿中,室温下,缓慢加入180微升(1.5毫摩尔)肉桂酰氯,室温反应2小时,再回流反应10小时,停止反应,依次用2摩尔/升盐酸,5%碳酸氢钠,蒸馏水洗涤氯仿液,无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂,柱层析得白色固体0.20克,收率50%,熔点323-325℃。

元素分析:C:80.12(计算值80.26),H:8.89(计算值8.13),N:3.26(计算值3.53);1HNMR(400MHz)(CDCl3):7.230-7.638(15H,m,phH),6.312-7.178(3H,m,3CH=),7.568-7.725(3H,m,3=CH),5.237(1H,septet,16-H),4.683(1H,m,3-H),3.792(1H,m,17-H),3.092(6H,m,2N-CH3),1.210(3H,s,CH3),1.160(3H,s,18-CH3),1.108(6H,s,2CH3),0.911(3H,s,21-CH3),0.553(1H,d,19βH),0.323(1H,d,19αH);MS:791(M+),660,467,131,71。

所得产品化合物的结构为:

实例129β,19-环-16α-苯甲酰氧基-4,4,13,14-四甲基-3-(二甲基)氨基-17-[1-(二甲基)氨基]乙基孕甾烷的制备按实例9制备的9β,19-环-16α-羟基-4,4,13,14-四甲基-3-(二甲基)氨基-17-[1-(二甲基)氨基]乙基孕甾烷0.2克(0.5毫摩尔)和2毫升三乙胺溶于15毫升干燥氯仿中,室温下,缓慢加入120微升(1.0毫摩尔)苯甲酰氯,室温反应2小时,再回流反应10小时,停止反应,依次用2摩尔/升盐酸,5%碳酸氢钠,蒸馏水洗涤氯仿液,无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂,柱层析得白色固体0.12克,收率46%,熔点323-325℃。

元素分析:C:78.36(计算值78.60),H:10.68(计算值10.18),N:5.02(计算值5.24);1HNMR(400MHz)(CDCl3):7.150-7.868(5H,m,phH),5.336(1H,septet,16-H),5.125(1H,m,3-H),4.326(1H,m,17-H),3.006(12H,m,2N-CH3),1.139(3H,s,CH3),1.108(3H,s,18-CH3),1.002(6H,s,2CH3),0.861(3H,s,21-CH3),0.493(1H,d,19βH),0.303(1H,d,19αH);MS:533(M+),501,470,42,251,159,105。

所得产品化合物的结构为:实例139β,19-环-16α-羟基-4,4,13,14-四甲基-3-(二甲基)氨基-17-[1-(甲基乙酰基)氨基]乙基孕甾烷的制备按实例3制备的9β,19-环-16α-羟基-4,4,13,14-四甲基-3-甲基氨基-17-[1-(甲基乙酰基)氨基]乙基孕甾烷0.2克(0.5毫摩尔)溶于15毫升干燥氯仿中,室温下滴加0.11克(0.8毫摩尔)硫酸二甲酯,在30-35℃反应30分钟,再加热回流3小时,冷却后加入50%氢氧化钠溶液,析出固体,过滤,干燥固体,以氯仿:乙酸乙酯重结晶,得白色产品0.13克,收率55%。熔点276-278℃。

元素分析:C:75.23(计算值75.93),H:11.86(计算值10.99),N:6.01(计算值6.11);1HNMR(400MHz)(CDCl3):5.025(1H,septet,16-H),4.532(1H,m,3-H),4.176(1H,m,17-H),2.969(9H,m,2N-CH3),2.206(3H,s,CH3CO),1.152(3H,s,CH3),1.048(3H,s,18-CH3),0.922(6H,s,2CH3),0.858(3H,s,21-CH3),0.596(1H,d,J=3.8Hz,19βH),0.375(1H,d,J=3.8Hz,19αH)MS:456(M+),415,372,328,131,70,58所得产品化合物的结构为:实例14以上述的黄杨宁类化合物(I)为有效药用成分的口服片剂的制备将粉状的上述化合物(I)中的任一种与微晶纤维素和淀粉以重量比0.01∶(1.6-2)∶(0.5-1.4)混合均匀,过60-80目筛,按常规的片剂加工方式加入适量乙醇,将混合物制成软材,过22目筛,制成颗粒,再加入占制片颗粒重量3-4%的干淀粉和1-2%的滑石粉,混合均匀,在压片机上压成片剂,包薄膜衣,制成每片含有上述有效药用成分化合物(I)为1mg的片剂型口服制剂。用法与用量:口服,一次1~2片,一日3次。

实例15以上述的黄杨宁类化合物(II)为有效药用成分的注射剂的制备取总体积50%的注射用水置浓配缸中,加入总体积的0.025%上述任一种化合物(II)作为有效药用成分,加热至约70℃搅拌使之溶解并混匀,按注射剂制备的常规方式加入0.025%(W/V)针用活性炭,搅拌,吸附约15分钟,然后泵压过滤脱炭,浓配液泵入稀配缸,用处方量约10%的注射用水洗涤浓配缸,洗液过滤后泵入稀配缸中,加注射用水至处方全量,搅匀,粗滤后,再用0.65μm微孔滤膜精滤至澄明,进行半成品检验,pH值在4~9,含量合格后,灌封于安瓿中,在115℃下热压灭菌30分钟,检验合格后,得到每毫升含有上述有效药用成分化合物(II)为0.25mg的静脉或肌肉注射型制剂。用法与用量:静注或肌注给药,一次0.25mg,一日一次。

Claims (23)

1.具有心血管活性的黄杨宁类化合物,结构如式(I)所示:其中,式(I)中的R1、R2和R3可以分别是H、相同或不同的烷基、芳酰基、烷基酰基、与具有心血管活性的酸对应的酰基、或这些取代基的相应碱金属盐,但R1、R2和R3不同时为H或同时为乙酰基。
2.如权利要求1所述的具有心血管活性的黄杨宁类化合物,其特征是所说的烷基为C1-C5的烷基。
3.如权利要求1所述的具有心血管活性的黄杨宁类化合物,其特征是所说的芳酰基可以为苯甲酰基、取代的苯甲酰基或苯乙酰基。
4.如权利要求1所述的具有心血管活性的黄杨宁类化合物,其特征是所说的烷基酰基为甲酰基或乙酰基。
5.如权利要求1所述的具有心血管活性的黄杨宁类化合物,其特征是所说的与具有心血管活性的酸对应的酰基为肉桂酰基、取代的肉桂酰基、乙酰水杨酰基、琥珀酸单酰基或琥珀酰钠盐。
6.如权利要求1至5之一所述的具有心血管活性的黄杨宁类化合物,其特征是所说的R1为所说的烷基、芳酰基、烷基酰基、与具有心血管活性的酸对应的酰基、或这些取代基的相应碱金属盐,R2和R3均为H。
7.如权利要求6所述的具有心血管活性的黄杨宁类化合物,其特征是所说的R1为乙酰基、琥珀酸单酰基或琥珀酰钠盐。
8.如权利要求1至5之一所述的具有心血管活性的黄杨宁类化合物,其特征是所说的R1和R2为所说的相同或不同的烷基、芳酰基、烷基酰基、与具有心血管活性的酸对应的酰基、或这些取代基的相应碱金属盐,R3为H。
9.如权利要求8所述的具有心血管活性的黄杨宁类化合物,其特征是所说的R1和R2为相同或不同的苯甲酰基、肉桂酰基、乙酰水杨酰基、琥珀酸单酰基或琥珀酰钠盐。
10.如权利要求1至5之一所述的具有心血管活性的黄杨宁类化合物,其特征是所说的R1、R2和R3均为所说的相同或不同的烷基、芳酰基、烷基酰基、与具有心血管活性的酸对应的酰基、或这些取代基的相应碱金属盐。
11.如权利要求10所述的具有心血管活性的黄杨宁类化合物,其特征是所说的R1、R2和R3为苯甲酰基或肉桂酰基。
12.具有心血管活性的黄杨宁类化合物,其结构如式(II)所示:其中,式(II)中的母体结构中的R1、R2和R3可以分别是H、相同或不同的烷基、芳酰基、烷基酰基、与具有心血管活性的酸对应的酰基、或这些取代基的相应碱金属盐;R是药学上可以接受的有机酸或其水合物。
13.如权利要求12所述的具有心血管活性的黄杨宁类化合物,其特征是所说的药学上可接受的有机酸为甲磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、富马酸、琥珀酸或阿魏酸。
14.如权利要求12或13所述的具有心血管活性的黄杨宁类化合物,其特征是所说母体结构中的烷基为C1-C5的烷基。
15.如权利要求12或13所述的具有心血管活性的黄杨宁类化合物,其特征是所说母体结构中的芳酰基可以为苯甲酰基、取代的苯甲酰基或苯乙酰基。
16.如权利要求12或13所述的具有心血管活性的黄杨宁类化合物,其特征是所说母体结构中的烷基酰基为甲酰基或乙酰基。
17.如权利要求12或13所述的具有心血管活性的黄杨宁类化合物,其特征是所说的与具有心血管活性的酸对应的酰基为肉桂酰基、取代肉桂酰基、乙酰水杨酰基、琥珀酸单酰基或琥珀酰钠盐。
18.如权利要求12或13所述的具有心血管活性的黄杨宁类化合物,其特征是所说母体结构中的R1为所说的烷基、芳酰基、烷基酰基、与具有心血管活性的酸对应的酰基、或这些取代基的相应碱金属盐,R2和R3均为H。
19.如权利要求12或13所述的具有心血管活性的黄杨宁类化合物,其特征是所说母体结构中的R1和R2为所说的相同或不同的烷基、芳酰基、烷基酰基、与具有心血管活性的酸对应的酰基、或这些取代基的相应碱金属盐,R3为H。
20.如权利要求12或13所述的具有心血管活性的黄杨宁类化合物,其特征是所说母体结构中的R1、R2和R3均为所说的相同或不同的烷基、芳酰基、烷基酰基、与具有心血管活性的酸对应的酰基、或这些取代基的相应碱金属盐。
21.以上述式(I)或(II)化合物为活性成分的心脑血管病防治药物,由式(I)或(II)化合物与制药中可以被接受的辅助添加成份混合组成。
22.如权利要求21所述的药物,其特征是为口服型药物制剂。
23.如权利要求21所述的药物,其特征是为注射型药物制剂。
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