CN1772761A - 一类防治心血管疾病的环维黄杨星d系列新药及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了具有改善心血管功能的环维黄杨星D的磺酰胺类衍生物，及其制备方法。该类化合物具有良好的抗心律失常、抗心肌缺血和强心作用。目前已以药品名“黄杨宁”被收入2000年版《中国药典》。这类磺酰胺类衍生物新药具有如下化学式(I)。本发明提供的环维黄杨星D的氮磺酰胺类衍生物是以具有心血管活性的植物活性单体环维黄杨星D为母体化合物，根据药物构效分子学的原理进行结构修饰，设计并制备的对改善心血管功能具有高活性的化合物。

Description

一类防治心血管疾病的环维黄杨星D系列新药及其制备方法

技术领域

本发明是对具有心血管活性的植物活性单体环维黄杨星D进行结构修饰，得到一系列疗效更好的环维黄杨星D化合物的衍生物。

技术背景

环维黄杨星D是一类甾体类化合物，它是从黄杨科植物小叶黄杨(Buxus microphylla Sieb.et Zucc.Var.SinicaRehd.et Wils.)及其同属物中提取分离的具有心血管活性作用的纯天然化合物，其结构如(A)所示：

在公开号为CN1064869A的中国专利文献中，报导了由小叶黄杨中分离提取对该化合物的生产工艺方法及其制品。

已有很多关于化合物(A)药理作用的报导。如饶曼人等“环维黄杨星D对冠脉流量、心肌氧耗量和抢新的初步研究”(《南京医学院学报》，1981，1[1])；胡式冷等“环维黄杨星D抗心律失常与诱发心律失常作用的实验分析”(《中国药理学报》1981，2[2])；方泰惠等“环常绿黄杨碱D抗实验性心律失常的研究”(《药学通报》1981，16[1])；温业绍等“环维黄杨星D对心肌的正性肌力效应和细胞膜Na⁺-K⁺-ATPase活力的抑制作用”(《生理学报》，34[3])；刘锡明等“环维黄杨星D的一些心血管作用”(《中国药理学报》，1982，3[2])；饶曼人等“环常绿黄杨碱D对心肌梗塞范围、心肌代谢的影响”(《中草药》1984，15[4])；汪永孝等“环维黄杨星D对豚鼠离体心肌的正性变力作用”(《中国药理学与毒理学杂志》，1989，3[2])；汪永孝等“环维黄杨星D与哇巴因等药合用对离体心肌收缩力的影响”(《中国药学杂志》，1994，29[1])；汪永孝等“环维黄杨星D抗心房纤颤的作用及其电生理机制”(《药学学报》，1996，31[7])；程德培等“黄杨宁对鼠整体氧耗量的动态观察”(《时针国医国药》，2002，13[10])；陶欣艺等“环维黄杨星D对实验性脑缺血的保护作用”(《中国药理与临床》，2003，19[5])；王小晨等“环维黄杨星D对实验性心脏损害的保护作用”(《中国临床药理学与治疗学》，2003，8[1])；吴捷等“黄杨宁心血管药理作用”(《心脏杂志》，2003，15[2])；泰南屏“黄杨宁治疗冠心病心绞痛、心律失常57例临床观察”(《浙江中医学院学报》，1995，19[5])；牟乃洲等“黄杨宁治疗老年关心并室性早搏52例”(《山东中医杂志》，1996，15[7])；杨炳如等“黄杨宁片治疗冠心病62例临床分析”(《江西中医》，1996，17[2])；姚惠琴等“黄杨宁治疗冠心病心绞痛100例临床观察”(《中国中医药信息杂志》，1997，4[10])等许多文献报道的研究和临床验证表明，该化合物在治疗冠心病、心绞痛等缺血性心脏病，各种心律失常，心功能不全，心肌梗塞；抗心肌缺血、增强心肌收缩力、保护急性脑缺血；高脂血症、糖尿病性心肌病左室功能；脑动脉硬化症、脑血管意外后遗症、基底动脉供血不足等缺血性脑病；调节血压、心率及治疗头晕、胸闷气短、肺心病等心脑血管疾病都有疗效。上述的环维黄杨星D目前已以药品名称“黄杨宁”收入2000年版《中国药典》。

除上述式(A)结构形式的天然提取物外，天然存在的该黄杨宁类衍生物还有如CA登记号为864-57-3的式(B)、CA登记号为1257-54-1的式(C)和CA登记号为1056-43-5的式(D)集中结构形式。

发明内容

本发明的目的之一是以环维黄杨星D为先导化合物，对其结构修饰从而合成新衍生物。

本发明的目的之二是合成一系列新的具有更好药理活性的心血管类药物，以被用于心脑血管疾病防治中。

本发明的目的之三是提供以这些化合物作为有效的药用活性成分而用于心脑血管疾病的防治的药物，使医生和/或病员在对心律失常、心绞痛等心脑血管疾病的防治时能增加对可供使用药物的选择。

本发明以环维黄杨星D为先导化合物，对其结构修饰合成的化合物，其结构式如式(I)所示：

其中，式(I)中的R₁、R₂可以分别是H、相同或不同的烷基磺酰基或芳磺酰基，但R₁和R₂不同时为H。

在上述式(I)结构的化合物中，所说的烷基磺酰基一般可以为C₁-C₅的烷基磺酰基；所说的芳磺酰基一般可以为苯磺酰基、对甲苯环酰基、对乙酰氨基苯磺酰基、2，4，6-三甲基苯磺酰基、对氯苯磺酰基或3-乙酰氨基-4-甲氧基苯磺酰基。

药理实验结果显示，在上述的式(I)化合物中，可以具有较好药理活性的化合物结构形式可有：使结构中的R₁为所说的烷基磺酰基、芳磺酰基，R₂可以为H，也可以为相同或不同的烷基磺酰基或芳磺酰基。实验结果表明，其中以R₁、R₂均为甲基磺酰基、R₁为2，4，6-三甲基苯磺酰基等取代基为最佳。

在以式(I)结构的环维黄杨星D为原料合成本发明上述化合物(I)时，可采用下面的方法制备。

其中，反应时所用的磺酰化试剂是相应的磺酰氯，通过调整或改变磺酰化试剂的用量、反应时间等控制条件，可以分别得到不同取代数量的磺酰化产物(I)。例如，以3mmol甲基磺酰氯为原料和1mmol环维黄杨星D，以吡啶为束酸剂，在氯仿中反应6h可得到R1、R2均为甲基磺酰基取代的产物(I)；以1.5mmol芳磺酰氯为原料合1mmol环维黄杨星D，以吡啶为束酸剂，在氯仿中反应5h可得到R1为芳磺酰基取代、R2为H的产物(I)。

由上述内容可以理解，采用上述的合成方式制备本发明所说的化合物(I)，路线十分简单，成本较低，产物的收率较高，能适合于工业化和扩大生产的需要。

动物实验的结果表明，本发明上述的化合物(I)可以具有加强环维黄杨星D的心血管活性作用，增强药效。

按照《新药临床前研究指导原则》要求，选定了心肌耐缺氧实验作为心血管活性筛选指标，对本发明上述的若干化合物(I)和式(A)所示母体化合物环维黄杨星D(市售心脑1号)进行了对比实验。药理实验方法根据《中药药理研究方法学》《中药新药研制开发技术与方法》以及《新药临床前研究指导原则》的标准制定。

小鼠的常压心肌耐缺氧实验：取小白鼠96支，按性别、体重随机分组，每组雌雄各半。分别ig给予各组动物相应的药物，给药1h后，分别将小鼠放入盛有15g钠石灰的250mL磨口瓶中，密封，记录动物放入到小鼠死亡的时间作为耐缺氧时间，并进行组间显著性比较。

             表1  化合物2a～2g对小鼠耐缺氧时间的影响

Table 1 The endurance lacking oxygen activity of compounds 2a～2g

组别	剂量(mg/kg)	动物数(只)	耐缺氧时间(min， X ±s)
				阴性组黄杨宁组11223344556677	-331.531.531.531.531.531.531.5	6666666666666666	15.33±1.2123.17±5.91**24.67±8.12*21.0±4.98*19.33±5.0518.83±3.6021.17±4.58*20.33±5.9222.0±4.20**20.5±3.56**21.0±6.9018.33±5.0525.33±6.15**22.0±5.18*19.50±8.3617.67±1.51

与阴性对照组比较   ^*P＜0.05 ^**P＜0.01

上述对比实验结果显示，本发明的环维黄杨星D类化合物与其母体化合物(A)比较，在心肌耐缺氧方面即心血管活性上有更好的效果。

按照上述内容，在不脱离本发明上述基本技术思想的前提下，根据本领域的普通技术知识和惯用手段，对其内容还可以有多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的实施内容再进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

实例1

9β，19-环-16α-羟基-4，4，13，14-四甲基-3-甲基氨基-17-[1-(甲基苯磺酰基)氨基]乙基孕甾烷(2)的合成

在三颈瓶中加入0.4g(1mmol)环维黄杨星D和5ml干燥氯仿，在冰盐浴中冷却到2-5℃。取0.27g(1.5mmol)苯磺酰氯和1.5mmol吡啶用10mL氯仿稀释，在冰盐浴下滴加到反应瓶中，滴加过程中保持温度不超过10℃。然后室温反应5h(TLC检测反应终点)。反应液用蒸馏水洗涤，蒸去溶剂，硅胶柱层析[V(氯仿)∶V(丙酮)∶V(甲醇)＝5∶4∶3]，得淡黄色固体0.2g，收率37％，熔点234-236℃。IR v(cm^-1)：582，693，758，890，927，1089，1163，1336，1446，1635，2942，3445；MS(m/e)：543(M⁺)；¹HNMR(400MHz)(CDCl₃)：7.849-7.500(5H，m，Ph-H)，4.416(1H，m，16-H)，4.155(1H，m，3-H)，2.689(3H，s，CH₃)，2.489(3H，s，CH₃)，1.135(3H，s，CH₃)，1.048(3H，s，CH₃)，0.988(3H，s，CH₃)，0.793(3H，s，CH₃)，0.735(3H，d，J＝6.8Hz，21-CH₃)，0.577(1H，d，J＝4Hz，19βH)，0.328(1H，d，J＝4Hz，19αH)；HRMS(ESI)calcd for C₃₂H₅₁N₂O₃S 543.3615，found 543.3616。

所得化合物的结构式为：

实例2

9β，19-环-16α-羟基-4，4，13，14-四甲基-3-甲基氨基-17-[1-(甲基对甲苯磺酰基)氨基]乙基孕甾烷(3)，黄色固体，收率53％，熔点295-297℃。IR v(cm^-1)：568，686，811，1012，1035，1126，1194，1385，1458，1627，2926，3443。MS(m/e)：557(M⁺)。¹HNMR(400MHz)(CDCl₃)：7.720-7.274(4H，m，Ph-H)，4.395(1H，m，16-H)，4.132(1H，m，3-H)，2.707(3H，d，CH₃)，2.433(3H，d，CH₃)，1.253(3H，s，CH₃)，1.128(3H，s，CH₃)，1.097(3H，s，CH₃)，1.023(3H，s，CH₃)，0.862(3H，s，CH₃)，0.722(3H，d，J＝6.8Hz，21-CH₃)，0.521(1H，d，J＝4Hz，19βH)，0.219(1H，d，J＝4Hz，19αH)；HRMS(ESI)calcd for C₃₃H₅₂N₂O₃S 556.3424，found 556.3441。

所得化合物的结构式为：

实例3

9β，19-环-16α-羟基-4，4，13，14-四甲基-3-甲基氨基-17-[1-(甲基对乙酰氨基苯磺酰基)氨基]乙基孕甾烷(4)，浅黄色固体，收率48％，熔点287-289℃。IR v(cm^-1)：564，614，742，863，918，1090，1160，13834，1400，1460，1526，1562，1666，2932，3414。MS(m/e)：543(M⁺)。¹HNMR(400MHz)(DMSO)：10.523(1H，16-OH)，8.705(1H，-NHCO-)，8.171(1H，3-NH)，7.687-7.819(4H，m，Ph-H)，4.089(1H，m，16-H)，3.878(1H，m，3-H)，2.641(3H，s，CH₃)，2.501(3H，d，CH₃)，2.088(3H，s，CH₃)，1.057(6H，s，CH₃)，0.951(3H，s，CH₃)，0.826(3H，s，CH₃)，0.609(3H，d，J＝6.4Hz，21-CH₃)，0.502(1H，d，J＝3.2Hz，19βH)，0.337(1H，d，J＝3.2Hz，19αH)；HRMS(FSI)calcd for C₃₄H₅₄N₃O₄S 600.3830，found 600.3839。

所得化合物的结构式为：

实例4

9β，19-环-16α-羟基-4，4，13，14-四甲基-3-甲基氨基-17-[1-(甲基对氯苯磺酰基)氨基]乙基孕甾烷(5)，淡黄色固体，收率52％，熔点269-271℃。IRv(cm^-1)：483，558，613，759，836，891，924，1014，1091，1169，1345，1378，1475，2934，3396。MS(m/e)：577.5(M⁺)。¹HNMR(400MHz)(CDCl₃)：7.492-7.790(4H，m，Ph-H)，4.401(1H，m，16-H)，4.131(1H，m，3-H)，2.730(3H，d，CH₃)，2.515(3H，s，CH₃)，1.136(3H，s，CH₃)，1.043(3H，s，CH₃)，1.036(3H，s，CH₃)，0.838(3H，s，CH₃)，0.756(3H，d，J＝6.8Hz，21-CH₃)，0.555(1H，d，J＝4.4Hz，19βH)，0.336(1H，d，J＝4Hz，19αH)；HRMS(ESI)calcd for C₃₂H₅₀ClN₂O₃S 577.3225，found 577.3214。

所得化合物的结构式为：

实例5

9β，19-环-16α-羟基-4，4，13，14-四甲基-3-甲基氨基-17-[1-(甲基-2，4，6-三甲基苯磺酰基)氨基]乙基孕甾烷(6)，白色晶体，收率52％，熔点284-287℃。IR v(cm^-1)：534，574，656，706，886，926，990，1022，1142，1318，1376，1456，2942，3408。MS(m/e)：585(M⁺)。¹HNMR(400MHz)(CDCl₃)：7.720-7.274(4H，m，Ph-H)，4.395(1H，m，16-H)，4.132(1H，m，3-H)，2.707(3H，d，CH₃)，2.433(3H，d，CH₃)，1.253(3H，s，CH₃)，1.128(3H，s，CH₃)，1.097(3H，s，CH₃)，1.023(3H，s，CH₃)，0.862(3H，s，CH₃)，0.739(3H，d，J＝2Hz，21-CH₃)，0.531(1H，d，J＝4Hz，19βH)，0.229(1H，d，J＝4Hz，19αH)；HRMS(ESI)calcd for C₃₅H₅₇N₂O₃S 585.4084，found 585.4097。

所得化合物的结构式为：

实例6

9β，19-环-16α-羟基-4，4，13，14-四甲基-3-甲基氨基-17-{1-[甲基(3-乙酰氨基-4-甲氧基)苯磺酰基]氨基}乙基孕甾烷(7)，浅黄色固体，收率58％，熔点267-270℃。IR v(cm^-1)：534，560，714，928，1020，1084，1128，1270，1320，1416，1460，1526，1594，1684，2938，3390。MS(m/e)：630(M⁺)。¹HNMR(400MHz)(CDCl₃)：9.235(1H，-NHCO-)，8.743(1H，d，J＝2，16-OH)，8.675(1H，3-NH)，6.933-7.762(3H，m，Ph-H)，4.381(1H，m，16-H)，4.196(1H，m，3-H)，3.967(3H，s，CH₃)，2.774(3H，s，CH₃)，2.705(3H，s，CH₃)，2.225(3H，s，CH₃)，1.276(3H，s，CH₃)，1.128(3H，s，CH₃)，1.080(3H，s，CH₃)，1.048(3H，s，CH₃)，0.913(3H，d，J＝6.8Hz，21-CH₃)，0.579(1H，d，J＝4Hz，19βH)，0.390(1H，d，J＝4.4Hz，19αH)；HRMS(ESI)calcd for C₃₅H₅₆N₃O₅S 630.3935，found630.3924。

所得化合物的结构式为：

实例7

9β，19-环-16α-羟基-4，4，13，14-四甲基-3-(甲基甲磺酰基)氨基-17-[1-(甲基甲磺酰基)氨基]乙基孕甾烷(1)的合成

在三颈瓶中加入0.4g(1mmol)环维黄杨星D和5mL干燥氯仿，在冰盐浴冷却到2-5℃。取0.35g(3mmol)甲烷磺酰氯和3mmol吡啶用10mL氯仿稀释，在冰盐浴下滴加到反应瓶中，滴加过程中保持温度不超过10℃。然后室温反应6h(TLC检测反应终点)。蒸馏水洗涤反应液，蒸去溶剂，硅胶柱层析[V(氯仿)∶V(丙酮)＝5∶4]，得黄色固体0.32g，收率58％，熔点210-212℃。IRv(cm^-1)：514，537，783，866，896，929，968，1044，1169，1322，1461，1637，2937，3442。MS(m/e)：559(M⁺)。¹HNMR(400MHz)(CDCl₃)：4.976(1H，m，16-H)，4.069(1H，m，20-H)，3.068(3H，s，CH₃)，2.865(3H，s，CH₃)，2.790(3H，s，CH₃)，2.497(3H，s，CH₃)，1.253(3H，s，CH₃)，1.153(3H，s，CH₃)，1.061(3H，s，CH₃)，0.993(3H，s，CH₃)，0.790(3H，s，CH₃)，0.560(1H，d，J＝4.8Hz，19βH)，0.360(1H，d，J＝4.4Hz，19αH)；HRMS(ESI)calcd for C₂₈H₅₁N₂O₅S₂559.3234，found 559.3211。

所得化合物的结构式为：

Claims (5)

1.一类防治心血管疾病的环维黄杨星D类化合物，其结构如式(I)所示：

其中，式(I)中R₁、R₂可以分别是H、相同或不同的烷基磺酰基或芳磺酰基，但R₁和R₂不同时为H。

2.根据权利要求1所述的具有心血管活性的环维黄杨星D类化合物，其特征是所说的烷基磺酰基为C₁-C₅的烷基磺酰基。

3.根据权利要求1所述的具有心血管活性的环维黄杨星D类化合物，其特征是所说的芳磺酰基可以为苯磺酰基、对甲苯环酰基、对乙酰氨基苯磺酰基、2，4，6-三甲基苯磺酰基、对氯苯磺酰基或3-乙酰氨基-4-甲氧基苯磺酰基。

4.一种以化学式(I)为代表的化合物的合成方法，其特征是通过环维黄杨星D，以有机或无机碱作束酸剂，与烷基磺酰氯或芳磺酰氯反应，得到环维黄杨星D的氮磺酰胺类衍生物。

5.本发明化合物可以做成片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂以及注射剂或其它临床可以接受的适宜剂型。