CN110256269A - 一类水溶性丙泊酚类衍生物及其用途 - Google Patents

一类水溶性丙泊酚类衍生物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类水溶性丙泊酚类衍生物、其制备方法、使用其的麻醉方法、其作为前药的用途以及其在制备静脉麻醉药物中的用途。所述水溶性丙泊酚衍生物具有通式(I)：其中，X为H或F；Y为F或者被一个或多个F取代的烷基；Z为H或F；R9、R10、R11和R12各自独立的选自C1‑4烷基或C3‑6环烷基；n为1、2、3、4、5或6；W为W1或W2；W1为NR1R2·A或R1、R2各自独立地为H、任选地被苯基取代的烷基、或环烷基；m为0、1、2或3；A为药学可接受的酸；W2为COOM1/t或OPO3(M)2/t或PO3(M)2/t；M为可与酸根成盐的金属离子、铵离子或碱性氨基酸阳离子；t为M所带的电荷数。

Description

一类水溶性丙泊酚类衍生物及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年06月22日提交的中国专利申请201810657011.5和2018年07月11日提交的中国专利申请201810762141.5的优先权，所述申请的公开内容以其整体援引加入本文。
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一类水溶性丙泊酚类衍生物、使用其的麻醉方法、其作为前药的用途以及其在制备静脉麻醉药物中的用途。
背景技术
前药即前体药物(prodrug)，也称药物前体、前驱药物等，是指经过生物体内转化后才具有药理作用的化合物。前体药物本身没有生物活性或活性很低，经过体内代谢后释放出有活性的物质。研究和制备前药的目的在于增加原药的生物利用度、改变原药的溶解性、加强靶向性或降低药物的毒性和副作用。对于很多药物，尤其是生物利用度低、水溶性差或毒副作用大的药物而言，制成前药有着较好的优越性。一般来说，临床要求前药进入体内后能迅速分解成配体和原药，且配体无毒。释放出的原药可发挥药效，无毒的配体于身体无碍。
丙泊酚(2，6-二异丙基苯酚，异丙酚)，为短效静脉全身麻醉药，起效迅速，无明显蓄积，苏醒快而完全，其注射液临床上用于全身麻醉的诱导和维持。尽管丙泊酚麻醉效果好，但是也有显而易见的局限性和缺点，最为常见的为注射部位疼痛，阻碍了丙泊酚在一些临床病例中的应用。
鉴于此，药物学家力图通过结构改造来改变这种状态，试图对丙泊酚进行结构修饰，以期获得一种能减轻或者改善这些副作用的全身静脉麻醉药。
CN103896743A中公开了一种丙泊酚衍生物(式A)，生物活性试验表明该化合物具有良好的镇静催眠及麻醉作用。
PCT/CN2015/088341中公开了一类新型丙泊酚类衍生物(式B)，据称该类化合物具有比丙泊酚更强的麻醉活性，在动物实验上显示更大治疗指数，具有良好的临床应用前景。
其中R9和R10各自独立的选自C1-4烷基或C3-6环烷基；n、选自1或2。
拜耳公司公开了一种丙泊酚衍生物(式C)，实验数据显示，该化合物麻醉效果较好。
已公布的这些具有较强生物活性的新型丙泊酚类衍生物水溶性均很差，难以制成合适制剂，只能以乳剂的形式注射给药。不可避免地产生一系列的缺点，其中有l、物理稳定性差；2、由于较大的油滴尺寸可能导致血管栓塞；3、注射引起疼痛；4、在用药前仅能与少数可注射产品选择性混合；5、乳剂易于细菌生长；6、易引起心脏方面毒副作用等。
因此，有必要寻找到合适的水溶性好、容易解离的丙泊酚类衍生物来解决目前由于水溶性不高而不得不使用乳剂带来的一系列缺点的问题。
专利WO2015120821A1中，公开了一类水溶性丙泊酚类衍生物(式D)，据称这类水溶性异丙酚衍生物水溶性好，可以制成合适的水溶性制剂，且其在体内极易解离成丙泊酚，发挥麻醉作用，且体内毒性很低。
这类水溶性丙泊酚衍生物，采用专利WO2015120820A1中公开的一类新型羧酸衍生物(式E)作为配体，据称这类配体与醇或酚形成的酯，在体内可以很快的水解，是一类很好的前药配体。
针对前述式A、式B和式C类的丙泊酚衍生物也存在丙泊酚样的问题，本发明采用上述提到的新型羧酸衍生物(式E)作为配体，提供一系列水溶性丙泊酚类衍生物，它们具有在体内快速分解的特点，可以作为前述的式A、式B和式C类的丙泊酚衍生物的前药。
发明内容
根据本发明的第一方面，本发明提供了一类水溶性丙泊酚类衍生物。所述水溶性丙泊酚类衍生物化学性质稳定、水溶性好、在血浆中可快速分解并释放出活性成分，从而在体内迅速产生麻醉作用，非常适合用作丙泊酚类药物的前药。
本发明的水溶性丙泊酚类衍生物具有如下通式(I)：
其中，
X为H或F；
Y为F或者被一个或多个F取代的烷基(如CF3、CHF2或CH2F等)；
Z为H或F；
R9、R10、R11和R12各自独立的选自C1-4烷基或C3-6环烷基；
n为1、2、3、4、5或6；
W为W1或W2；
W1为NR1R2·A或
R1、R2各自独立地为H、任选地被苯基取代的烷基、或环烷基；
m为0、1、2或3；
A为药学可接受的酸；
W2为COOM1/t或OPO3(M)2/t或PO3(M)2/t；
M为可与酸根成盐的金属离子、铵离子或碱性氨基酸阳离子；
t为M所带的电荷数。
根据本发明的一个实施方案，W为W1。
根据本发明的一个实施方案，R1和/或R2各自独立地为任选地被苯基取代的C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或苄基。
根据本发明的一个实施方案，R1和/或R2各自独立地为C3-6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
根据本发明的一个实施方案，R1、R2各自独立地为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、苄基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
根据本发明的一个实施方案，R9、R10各自独立地为甲基、乙基、异丙基或环丙基。
根据本发明的一个实施方案，R11、R12各自独立地为甲基、乙基、异丙基或环丙基。
根据本发明的一个实施方案，R9、R10、R11、R12同时为甲基时，Z为F。
根据本发明的一个实施方案，A为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、碳酸、乙酸、丙酸、甲磺酸、乳酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、丁二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、枸橼酸或苹果酸。
根据本发明的一个实施方案，W为W2。
根据本发明的一个实施方案，M为碱金属离子例如锂离子、钠离子或钾离子，碱土金属离子例如镁离子、锌离子或钙离子，或者三价金属离子例如铝离子。
根据本发明的一个实施方案，M为由通式(NR3R4R5R6)+或表示的铵离子，其中R3、R4、R5、R6各自独立地为H、任选地被苯基取代的烷基、或环烷基；p为0、1、2或3。优选地，R3、R4、R5、R6各自独立地为H、任选地被苯基取代的C1-6烷基、或C3-6环烷基。更优选地，R3、R4、R5、R6各自独立地为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、苄基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。最优选地，R3、R4各自独立地为H、甲基或乙基。
根据本发明的一个实施方案，M为精氨酸+H+、赖氨酸+H+或组氨酸+H+。
根据本发明的一个实施方案，所述水溶性丙泊酚类衍生物具有如下通式(I-1)：
其中，
X、Y、Z、n、R1、R2、A、R9、R10、R11、R12如上文中对于通式(I)的化合物所定义。
根据本发明的一个实施方案，所述水溶性丙泊酚衍生物具有如下通式(I-2)：
其中，
X、Y、Z、n、m、A、R9、R10、R11、R12如上文中对于通式(I)的化合物所定义。
根据本发明的一个实施方案，所述水溶性丙泊酚衍生物具有如下通式(I-3)：
其中，
X、Y、Z、n、M、t、R9、R10、R11、R12如上文中对于通式(I)的化合物所定义。
根据本发明的一个实施方案，所述水溶性丙泊酚衍生物具有如下通式(I-4)：
其中，
X、Y、Z、n、M、t、R9、R10、R11、R12如上文中对于通式(I)的化合物所定义；
q为0或1。
当X与Y不同时(即，当所述羧酸衍生物的羧基的α-C为手性原子时)，同时与X和Y连接的碳原子为单一的R构型、单一的S构型，或R与S构型的混合物。
当R9与R10不同时，同时与R9和R10连接的碳原子为单一的R构型、单一的S构型，或R与S构型的混合物。
当R11与R12不同时，同时与R11和R12连接的碳原子为单一的R构型、单一的S构型，或R与S构型的混合物。
根据本发明的一个实施方案，所述水溶性丙泊酚类衍生物选自：
根据本发明的第三方面，本发明提供了本发明的水溶性丙泊酚类衍生物，其用作静脉麻醉药物。
根据本发明的第四方面，本发明提供了麻醉方法，其包括向患者静脉内给药本发明的水溶性丙泊酚类衍生物。
根据本发明的第五方面，本发明提供了本发明的水溶性丙泊酚类衍生物在制备静脉麻醉药物中的用途。
具体实施方式
定义
本文所用的术语“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的饱和的直链或支链烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基，更优选甲基、乙基或丙基。
本文所用的术语“C3-6环烷基”是指具有3-6个碳原子的饱和的单环烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
本文所用的术语“氨基保护基”是指防止氨基发生不期望的化学反应的保护基，包括但不限于烷氧羰基类保护基例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基等，以及烷基类保护基例如在苯环上未取代或取代的苄基等。
本文所用的术语“羧基或磷酸羟基的保护基”是指防止羧基或磷酸中的羟基发生不期望的化学反应的保护基，包括但不限于甲基、乙基、丙基、二苯甲基、三苯甲基、苄基等。
本文所用的术语“可与胺成盐的酸”是指有机化学领域常用的可与胺反应形成盐的无机酸或有机酸。所述无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸、硝酸等。所述有机酸包括但不限于甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、特戊酸、三氟乙酸、二氟乙酸、氟乙酸、乙酰乙酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、樟脑磺酸等。
本文所用的术语“药学可接受的酸”是指可药用的酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、碳酸、乙酸、丙酸、甲磺酸、乳酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、丁二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、枸橼酸或苹果酸。
本文所用的术语“C1-6烷氧羰基”是指总共具有1-6个碳原子的通过羰基键与分子的其余部分相连的烷氧基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基等。
本文所用的术语“碱性氨基酸”是指水解生成的氢氧根负离子多于氢正离子的氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸或组氨酸。
反应路线
本发明提供的是式(I)化合物可以通过专利WO2015120821A1中公开的合成方法进行制备。
本发明中采用的羧酸衍生物式E可以通过专利WO2015120820A1中公开的合成方法进行制备得到。
本发明的水溶性丙泊酚衍生物在制备全身麻醉药物中的用途
本发明的水溶性丙泊酚类衍生物作为前药具有如下有益效果：
本发明在不改变丙泊酚类衍生物的药理活性的前提下，将丙泊酚类衍生物的酚羟基通过结构修饰形成水溶性衍生物。所述水溶性衍生物的化学性质相对稳定，其水溶液经注射后可释放出原药，产生麻醉效应。并且，令人惊讶地，本发明的水溶性丙泊酚类衍生物水溶性好，可以制成合适的水溶性制剂，且其在体内极易解离成活性成分。由于以上优点，本发明的水溶性丙泊酚类衍生物能够克服现临床上采用乳剂给药而导致物理稳定性差、由于较大的油滴尺寸可能导致血管栓塞、注射引起疼痛、在用药前仅能与少数可注射产品选择性混合、乳剂易于滋生细菌、易引起心脏方面毒副作用等缺点，并且其的人体顺应性好且易于存贮。经药效学和药代动力学试验证明，本发明的水溶性丙泊酚类衍生物的体内毒性很低，非常适合开发成新的麻醉药。
实施例
为了使本发明的目的和技术方案更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。要说明的是：以下实施例只用于对本发明进行进一步的说明，而不能理解为对本发明保护范围的限制。本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
式(I-1)的氨基酸类丙泊酚类衍生物：
实施例1
4-氟丙泊酚4-(N,N-二甲基)氨基-2-(R,S)-氟代丁酸酯盐酸盐(化合物1)
1)4-N,N-二甲氨基-2(R,S)-氟代丁酰氯盐酸盐的制备：将4-N,N-二甲氨基-2(R,S)-氟代丁酸盐酸盐(10mmol)置于10ml二氯亚砜中，缓慢升温至40℃，反应4小时。通过减压蒸发除去二氯亚砜，加入无水二氯甲烷(DCM)15ml，搅拌后通过减压蒸发除去溶剂。在残余物中加入无水二氯甲烷60ml备用。
2)于-78℃下，向1)制备的4-N,N-二甲氨基-2(R,S)-氟代丁酰氯盐酸盐二氯甲烷溶液中，滴加4-氟丙泊酚(4.5mmol)的二氯甲烷溶液5ml。其后，缓缓加入含4-N,N-二甲基吡啶(DMAP，8.2mmol)的二氯甲烷溶液20ml。经HPLC检测反应进程，待反应完全后，用pH约1.0的盐酸水溶液洗涤DCM层，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，通过旋转蒸发除去大部分DCM，缓缓滴入乙醚至大量固体析出，冷冻析晶，过滤并干燥后得白色固体，收率80％。
ESI-MS[M-Cl]+＝328.2。
实施例2
4-氟丙泊酚4-(N,N-二甲基)氨基-2-(S)-氟代丁酸酯盐酸盐(化合物2)
以4-N,N-二甲氨基-2(S)-氟代丁酸盐酸盐(10mmol)、4-氟异丙酚(4.5mmol)和DMAP(10mmol)为原料，在-10℃下，按照实施例1中所述的方法制备化合物2，收率84％，纯度99.2％。
ESI-MS[M-Cl]+＝328.2。
实施例3
4-氟丙泊酚4-N-异丙基氨基-2(R,S)-氟代丁酸酯盐酸盐(化合物5)
1)4-N-异丙基氨基-2(R,S)-氟代丁酸的制备：将4-N-异丙基氨基-2(R,S)-氟代丁酸盐酸盐1.0g，溶于1N NaOH的溶液40ml中，加入四氢呋喃(THF)20ml，于室温下滴加氯甲酸苄酯(Cbz-Cl)4.5g，约半小时滴完，反应时用1N NaOH调节反应液pH为8-9，室温反应4小时，减压挥去THF，水层用乙酸乙酯(15ml*3)萃取，水层再用盐酸调节pH为3，用乙醚(20*3)萃取，合并乙醚层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压得到4-N-Cbz-N-异丙基氨基-2(R,S)-氟代丁酸1.6g。
2)将4-氟丙泊酚(2.8mmol)溶于1.5ml吡啶中，在冰浴冷却下滴加l0ml含4-N-Cbz-N-异丙基氨基-2(R,S)-氟代丁酰氯(以4-N-Cbz-N-异丙基氨基-2(R,S)-氟代丁酸为原料，按照实施例1步骤1)的方法制得)5mmol的二氯甲烷溶液。滴加完毕后，在室温搅拌下反应l小时以上。在反应结束后，加入HCl溶液至pH为3左右。水洗至中性，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，通过旋转蒸发除去溶剂，通过柱色谱法(硅胶：200-300目)纯化，通过减压蒸发除去溶剂，得到油状物0.9g。
3)4-氟丙泊酚4-N-异丙基氨基-2(R,S)-氟代丁酸酯盐酸盐：将2g 4-氟丙泊酚4-N-Cbz-N-异丙基氨基-2(R,S)-氟代丁酸酯(4.5mmol)溶于l0ml乙酸中，加入0.5g l0％钯炭，室温下通入氢气3h。在反应结束后，加水5ml，过滤，冰浴下向滤液中加入固体NaHCO3至无气泡产生，用乙醚萃取(15ml×3)，用无水硫酸钠干燥乙醚层，过滤，浓缩乙醚至6ml。冰浴搅拌下滴加饱和的HCl的乙醚溶液直至白色固体析出，过滤，室温减压干燥，得到白色固体，收率55％。
ESI-MS[M-Cl]+＝342.2。
实施例4
2-(S)-(1-环丙基乙基)-4-氟-6-异丙基苯酚4-(N,N-二甲基)氨基-2-(S)-氟代丁酸酯盐酸盐(化合物20)
以4-N,N-二甲氨基-2(S)-氟代丁酸盐酸盐(10mmol)、2-(S)-(1-环丙基乙基)-4-氟-6-异丙基苯酚(4.5mmol)和DMAP(10mmol)为原料，在-10℃下，按照实施例1中所述的方法制备化合物20，收率76％，纯度99.4％。
ESI-MS[M-Cl]+＝354.2。
实施例5
2-(R)-(1-环丙基乙基)-4-氟-6-异丙基苯酚4-(N,N-二甲基)氨基-2-(R)-氟代丁酸酯盐酸盐(化合物21)
以4-N,N-二甲氨基-2(R)-氟代丁酸盐酸盐(10mmol)、2-(R)-(1-环丙基乙基)-4-氟-6-异丙基苯酚(4.5mmol)和DMAP(10mmol)为原料，在-10℃下，按照实施例1中所述的方法制备化合物21，收率74％，纯度99.1％。
ESI-MS[M-Cl]+＝354.2。
实施例6
2-(S)-(1-环丙基乙基)-6-异丙基苯酚4-(N,N-二甲基)氨基-2-(R,S)-氟代丁酸酯盐酸盐(化合物37)
以4-N,N-二甲氨基-2(R,S)-氟代丁酸盐酸盐(10mmol)、2-(S)-(1-环丙基乙基)-6-异丙基苯酚(4.5mmol)和DMAP(10mmol)为原料，在-10℃下，按照实施例1中所述的方法制备化合物37，收率78％。
ESI-MS[M-Cl]+＝336.3。
实施例7
2-(R)-(1-环丙基乙基)-6-异丙基苯酚4-(N,N-二甲基)氨基-2-(R)-氟代丁酸酯盐酸盐(化合物39)
以4-N,N-二甲氨基-2(R)-氟代丁酸盐酸盐(10mmol)、2-(R)-(1-环丙基乙基)-6-异丙基苯酚(4.5mmol)和DMAP(10mmol)为原料，在-10℃下，按照实施例1中所述的方法制备化合物39，收率75％。
ESI-MS[M-Cl]+＝336.3。
实施例8
2,6-二((R)-仲丁基)-苯酚4-(N,N-二甲基)氨基-2-(R,S)-氟代丁酸酯盐酸盐(化合物58)
以4-N,N-二甲氨基-2(R，S)-氟代丁酸盐酸盐(10mmol)、2,6-二((R)-仲丁基)-苯酚(4.5mmol)和DMAP(10mmol)为原料，在-10℃下，按照实施例1中所述的方法制备化合物58，收率71％。
ESI-MS[M-Cl]+＝338.3。
实施例9
2,6-二((S)-仲丁基)-苯酚4-(N,N-二甲基)氨基-2-(S)-氟代丁酸酯甲磺酸盐(化合物59)
以4-N,N-二甲氨基-2-(S)-氟代丁酸盐酸盐(10mmol)、2,6-二((S)-仲丁基)-苯酚(4.5mmol)和DMAP(10mmol)为原料，在-10℃下，按照实施例1中所述的方法得到2,6-二((S)-仲丁基)-苯酚4-(N,N-二甲基)氨基-2-(S)-氟代丁酸酯盐酸盐。将该盐酸盐溶于二氯甲烷中，用含有甲磺酸钠(用甲磺酸调节pH＝3)的水溶液洗涤，将有机层干燥，过滤，蒸去溶剂，制备化合物59，收率74％。
ESI-MS[M-CH3SO3]+＝338.4。
实施例10
2,6-二((R)-仲丁基)-苯酚4-(N,N-二甲基)氨基-2-(R)-氟代丁酸酯盐酸盐(化合物60)
以4-N,N-二甲氨基-2(R)-氟代丁酸盐酸盐(10mmol)、2,6-二((R)-仲丁基)-苯酚(4.5mmol)和DMAP(10mmol)为原料，在-10℃下，按照实施例1中所述的方法制备化合物60，收率73％。
ESI-MS[M-Cl]+＝338.4。
实施例11
2-(R)-(1-环丙基乙基)-6-异丙基苯酚4-(N,N-二甲基)氨基-2,2-二氟代丁酸酯盐酸盐(化合物73)
4-(N,N-二甲基)氨基-2,2-二氟代丁酸盐酸盐(10mmol)、2-(R)-(1-环丙基乙基)-6-异丙基苯酚(4.5mmol)和DMAP(10mmol)为原料，在-20℃下，按照实施例1中所述的方法制备化合物2，收率93％。
ESI-MS[M-Cl]+＝354.3。
式(I-3)的二酸类单酯类丙泊酚类衍生物：
实施例12
5-(2,6-二异丙基-4-氟-苯氧基)-5-氧代-2-(R)-氟代戊酸钠盐(化合物15)
将5-苄氧基-5-氧代-2-(R)-氟代戊酰氯(以5-苄氧基-5-氧代-2-(R)-氟代戊酸为原料，按实施例1步骤1)制得)(7.2mmol)溶于30ml二氯甲烷中。在-20℃的冰盐浴下缓缓加入含4-N,N-二甲基吡啶(10mmol)的二氯甲烷溶液20ml。滴加4-氟丙泊酚(7mmol)，维持-40℃继续搅拌。经TLC监测反应完全后倒入pH为1的盐酸水溶液25ml中，充分搅拌后分取油层，用pH为1的盐酸水溶液15ml洗涤，并用无水硫酸钠干燥后过滤。将滤液蒸干，将所得产物溶于无水四氢呋喃45ml中，在钯炭催化下氢解。在氢解完全后滤去钯炭，在冰浴下向滤液中缓缓加入叔丁醇钠的叔丁醇溶液。有固体析出，过滤，将滤饼用少量四氢呋喃洗涤并干燥后得到白色固体，5-(2,6-二异丙基-4-氟-苯氧基)-5-氧代-2-(R)-氟代戊酸钠盐，收率45％。
ESI-MS[M-Na]-＝327.1。
实施例13
4-[2-(S)-(1-环丙基乙基)-4-氟-6-异丙基]苯氧基-4-氧代-3-(R)-氟代丁酸钠盐(化合物32)
将4-苄氧基-4-氧代-2-(R)-氟代丁酰氯(以4-苄氧基-4-氧代-2-(R)-氟代丁酸为原料，按实施例1步骤1)制得)(7.2mmol)溶于30ml二氯甲烷中，在-20℃的冰盐浴下缓缓加入含4-N,N-二甲基吡啶(10mmol)的二氯甲烷溶液20ml。滴加2-(S)-(1-环丙基乙基)-4-氟-6-异丙基苯酚(7mmol)，维持-40℃继续搅拌。经TLC监测反应完全后倒入pH为1的盐酸水溶液25ml中，充分搅拌后分取油层，用pH为1的盐酸水溶液15ml洗涤，并用无水硫酸钠干燥后过滤。将滤液蒸干，将所得产物溶于无水四氢呋喃45ml中。在钯炭催化下氢解，氢解完全后滤去钯炭，在冰浴下向滤液中缓缓加入叔丁醇钠的叔丁醇溶液，有固体析出。过滤，将滤饼用少量四氢呋喃洗涤并干燥后得到白色固体，4-[2-(S)-(1-环丙基乙基)-4-氟-6-异丙基]苯氧基-4-氧代-3-(R)-氟代丁酸钠盐，收率43％。
ESI-MS[M-Na]-＝339.2；
实施例14
3-[2-(R)-(1-环丙基乙基)-6-异丙基]苯氧基-3-氧代-2-(S)-氟代丙酸钠盐(化合物53)
将3-苄氧基-3-氧代-2-(R)-氟代丙酰氯(以3-苄氧基-3-氧代-2-(S)-氟代丙酸为原料，按照实施例1步骤1)制得)(7.2mmol)溶于30ml二氯甲烷中。在-20℃的冰盐浴下缓缓加入含4-N,N-二甲基吡啶(10mmol)的二氯甲烷溶液20ml。滴加2-(R)-(1-环丙基乙基)-6-异丙基苯酚(7mmol)，维持-20℃继续搅拌。经TLC监测反应完全后倒入pH为1的盐酸水溶液25ml中，充分搅拌后分取油层，用pH为1的盐酸水溶液15ml洗涤，并用无水硫酸钠干燥后过滤。将滤液蒸干，将所得产物溶于无水四氢呋喃45ml中，在钯炭催化下氢解。氢解完全后滤去钯炭，在冰浴下向滤液中缓缓加入叔丁醇钠的叔丁醇溶液。有固体析出，过滤，将滤饼用少量四氢呋喃洗涤并干燥后得到白色固体，3-[2-(R)-(1-环丙基乙基)-6-异丙基]苯氧基-3-氧代-2-(S)-氟代丙酸钠盐，收率49％。
ESI-MS[M-Na]-＝325.1。
实施例15
4-[2,6-二((R)-仲丁基)]苯氧基-4-氧代-3-(S)-氟代丁酸钠盐(化合物65)
将4-苄氧基-4-氧代-2-(S)-氟代丁酰氯(以4-苄氧基-4-氧代-2-(S)-氟代丁酸为原料，按实施例1步骤1)制得)(7.2mmol)溶于30ml二氯甲烷中，在-20℃的冰盐浴下缓缓加入含4-N,N-二甲基吡啶(10mmol)的二氯甲烷溶液20ml。滴加2,6-二((R)-仲丁基)苯酚(7mmol)，维持-40℃继续搅拌。经TLC监测反应完全后倒入pH为1的盐酸水溶液25ml中，充分搅拌后分取油层，用pH为1的盐酸水溶液15ml洗涤，并用无水硫酸钠干燥后过滤。将滤液蒸干，将所得产物溶于无水四氢呋喃45ml中。在钯炭催化下氢解，氢解完全后滤去钯炭，在冰浴下向滤液中缓缓加入叔丁醇钠的叔丁醇溶液，有固体析出。过滤，将滤饼用少量四氢呋喃洗涤并干燥后得到白色固体，4-[2,6-二((R)-仲丁基)]苯氧基-4-氧代-3-(S)-氟代丁酸钠盐，收率41％。
ESI-MS[M-Na]-＝323.2。
式I-4表示的有机磷酸酯类丙泊酚类衍生物：
实施例16
3-(2,6-二异丙基-4-氟-苯氧基)-3-氧代-2-(R)-氟-丙基膦酸二钾盐(化合物16)
1)以3-氯-3-氧代-2-(R)-氟-丙基膦酸二苄酯(以2-羧基-2-(R)-氟乙基膦酸二苄酯为原料，按实施例1步骤1)制得)(7mmol)，4-氟异丙酚(5mmol)和DMAP(10mmol)为原料，在-30℃下于二氯甲烷中反应。经TLC监测反应完全后倒入pH为1的盐酸水溶液25ml中，充分搅拌后分取油层，用pH为1的盐酸水溶液15ml洗涤，并用无水硫酸钠干燥后过滤，蒸干滤液。硅胶柱层析制得3-(2,6-二异丙基苯氧基)-3-氧代-2-(R)-氟丙基膦酸二苄酯，收率59％。
2)以上得到的膦酸二酯用35ml四氢呋喃溶解，在钯炭催化下氢解。经TLC检测反应完全后，滤去钯炭，冰浴下向滤液中缓缓加入叔丁醇钾(6mmol)的叔丁醇溶液，有固体析出，过滤，将滤饼用少量四氢呋喃洗涤并干燥后得到白色固体，3-(2,6-二异丙基-4-氟-苯氧基)-3-氧代-2-(R)-氟-丙基膦酸二钾盐，收率38％。
ESI-MS m/z[M-2K+H]-＝349.2。
实施例17
3-[2-(R)-(1-环丙基乙基)-4-氟-6-异丙基-苯氧基]-3-氧代-2-(S)-氟丙基膦酸二钾盐(化合物34)
1)以3-氯-3-氧代-2-(S)-氟-丙基膦酸二苄酯(以2-羧基-2-(S)-氟乙基膦酸二苄酯为原料，按实施例1步骤1)制得)(7mmol)，2-(R)-(1-环丙基乙基)-4-氟-6-异丙基苯酚(5mmol)和DMAP(10mmol)为原料，在-30℃下，按照实施例15步骤1)中所述的方法制得3-[2-(R)-(1-环丙基乙基)-4-氟-6-异丙基苯氧基]-3-氧代-2-(S)-氟-丙基膦酸二苄酯，收率56％。
2)以上得到的膦酸二酯用35ml四氢呋喃溶解，在钯炭催化下氢解。经TLC检测反应完全后，滤去钯炭，冰浴下向滤液中缓缓加入叔丁醇钾(6mmol)的叔丁醇溶液，有固体析出，过滤，将滤饼用少量四氢呋喃洗涤并干燥后得到白色固体，3-[2-(R)-(1-环丙基乙基)-4-氟-6-异丙基-苯氧基]-3-氧代-2-(S)-氟丙基膦酸二钾盐，收率39％。
ESI-MS m/z[M-2K+H]-＝375.2。
实施例18
3-[2-(S)-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯氧基]-3-氧代-2-(S)-氟丙基膦酸二钠盐(化合物56)
1)以3-氯-3-氧代-2-(S)-氟-丙基膦酸二苄酯(以2-羧基-2-(S)-氟乙基膦酸二苄酯为原料，按实施例1步骤1)制得)(7mmol)，2-(S)-(1-环丙基乙基)-6-异丙基苯酚(5mmol)和DMAP(10mmol)为原料，在-30℃下，按照实施例15步骤1)中所述的方法制得3-[2-(S)-(1-环丙基乙基)-6-异丙基苯氧基]-3-氧代-2-(S)-氟丙基膦酸二苄酯，收率52％。
2)以上得到的膦酸二酯用35ml四氢呋喃溶解，在钯炭催化下氢解。经TLC检测反应完全后，滤去钯炭，冰浴下向滤液中缓缓加入叔丁醇钠(6mmol)的叔丁醇溶液，有固体析出，过滤，将滤饼用少量四氢呋喃洗涤并干燥后得到白色固体，3-[2-(S)-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯氧基]-3-氧代-2-(S)-氟丙基膦酸二钠盐，收率33％。
ESI-MS m/z[M-2Na+H]-＝375.2。
实施例19
4-{2,6-二[(R)-仲丁基]-苯氧基}-4-氧代-3-(S)-氟丁基磷酸单酯二钾盐(化合物66)
1)以二苄基[4-氯-4-氧代-3-(S)-氟-丁基]磷酸三酯(以二苄基[3-(S)-氟-3-羧基丙基]磷酸三酯为原料，按实施例1步骤1)制得)(7mmol)，2,6-二[(R)-仲丁基]苯酚(5mmol)和DMAP(10mmol)为原料，在-30℃下，按照实施例15步骤1)中所述的方法制得二苄基4-{2,6-二[(R)-仲丁基]-苯氧基}-4-氧代-3-(S)-氟丁基磷酸三酯，收率58％。
2)以上得到的磷酸三酯用35ml四氢呋喃溶解，在钯炭催化下氢解。经TLC检测反应完全后，滤去钯炭，冰浴下向滤液中缓缓加入叔丁醇钾(6mmol)的叔丁醇溶液，有固体析出，过滤，将滤饼用少量四氢呋喃洗涤并干燥后得到白色固体，4-{2,6-二[(R)-仲丁基]-苯氧基}-4-氧代-3-(S)-氟丁基磷酸单酯二钾盐，收率35％。
ESI-MS m/z[M-2K+H]-＝389.2。
参照上述实施例制得表1中所列的I-1、I-3和I-4类化合物：
表1.其他I-1、I-3和I-4类水溶性丙泊酚衍生物
发明人在对上述丙泊酚类衍生物的实验过程中发现，以上化合物在生理盐水中的溶解度均大于5mg/ml，水溶性良好。
实施例20
水溶性丙泊酚衍生物的小鼠药效学实验
A.实验药品与给药：
称取适量部分化合物，加入一定量的生理盐水，配成3mg/ml或6mg/ml的药液，超声使之溶解。取丙泊酚脂肪乳注射液(市售，10mg/ml)，用生理盐水稀释成3mg/ml作为对照品。固定给药浓度，给药体积则根据实际情况变化。
B.化合物的ED50及LD50测试：
采用序贯法测定麻醉ED50及LD50值。取健康合格的KM小鼠(雄性)。小鼠实验给药时经尾静脉匀速注射，10秒钟注射完。实验前经初步预试找出能够导致动物麻醉(或死亡)的大致剂量(给药体积)，作为正式实验时的中间剂量。采用0.8的组间距，向上向下分别再设2-3个剂量组。以翻正反射消失或死亡作为药效或毒性的判断指标。正式实验时首先从中间剂量开始给药。若动物被麻醉(或死亡)，则降低一个剂量给药；若动物未被麻醉(或死亡)，则增大一个剂量给药，直到出现3-4个反复。采用序贯法aot425软件进行LD50及ED50的计算。TI的计算公式为：TI＝LD50/ED50。
化合物编号 ED<sub>50</sub>(mg/ml) LD<sub>50</sub>(mg/ml) TI
化合物2 7.2 31 4.4
化合物4 8.3 24 2.9
化合物8 9.1 25.2 2.7
化合物11 9.7 24.2 2.5
化合物14 7.4 29.7 4
化合物19 9.6 31.4 3.3
化合物38 3.2 18.6 5.8
化合物39 2.9 18.1 6.2
化合物40 8.3 21.7 2.6
化合物49 13.8 39.4 2.8
化合物53 3.4 17.5 5.1
化合物57 4.2 16.4 3.9
由以上数据可知，本发明提供的水溶性丙泊酚衍生物，对小鼠均可发挥麻醉作用。

Claims (14)

1.具有如下通式(I)的水溶性丙泊酚衍生物：
其中，
X为H或F；
Y为F或者被一个或多个F取代的烷基(如CF3、CHF2或CH2F等)；
Z为H或F；
R9、R10、R11和R12各自独立的选自C1-4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基等)或C3-6环烷基(如环丙基、环丁基、环戊基或环己基等)；
n为1、2、3、4、5或6；
W为W1或W2；
W1为NR1R2·A或
R1、R2各自独立地为H、任选地被苯基取代的C1-6烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或苄基等)、或C3-6环烷基(如环丙基、环丁基、环戊基或环己基等)；
m为0、1、2或3；
A为药学可接受的酸；
W2为COOM1/t或OPO3(M)2/t或PO3(M)2/t；
M为可与酸根成盐的金属离子(如锂离子、钠离子、钾离子、镁离子、锌离子、钙离子或铝离子等)、铵离子或碱性氨基酸阳离子；
t为M所带的电荷数。
2.如权利要求1所述的水溶性丙泊酚类衍生物，其特征在于：所述水溶性丙泊酚衍生物具有如下通式(I-1)：
其中，
X、Y、Z、n、R1、R2、A、R9、R10、R11、R12如权利要求1中所定义。
3.如权利要求1所述的水溶性丙泊酚类衍生物，其特征在于：所述水溶性丙泊酚衍生物具有如下通式(I-2)：
其中，
X、Y、Z、n、m、A、R9、R10、R11、R12如权利要求1中所定义。
4.如权利要求1所述的水溶性丙泊酚类衍生物，其特征在于：所述水溶性丙泊酚衍生物具有如下通式(I-3)：
其中，
X、Y、Z、n、M、t、R9、R10、R11、R12如权利要求1中所定义。
5.如权利要求1所述的水溶性丙泊酚类衍生物，其特征在于：所述水溶性丙泊酚衍生物具有如下通式(I-4)：
其中，
X、Y、Z、n、M、t、R9、R10、R11、R12如权利要求1中所定义；
q为0或1。
6.如权利要求1、4、5中任一项所述的水溶性丙泊酚类衍生物，其特征在于：所述铵离子为(NR3R4R5R6)+或
其中，
R3、R4、R5、R6各自独立地为H、任选地被苯基取代的C1-6烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或苄基等)或C3-6环烷基(如环丙基、环丁基、环戊基或环己基等)；
p为0、1、2或3。
7.如权利要求1、4、5中任一项所述的水溶性丙泊酚类衍生物，其特征在于：所述碱性氨基酸阳离子为精氨酸+H+、赖氨酸+H+或组氨酸+H+。
8.如权利要求1-3中任一项所述的水溶性丙泊酚类衍生物，其特征在于：所述药学可接受的酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、碳酸、乙酸、丙酸、甲磺酸、乳酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、丁二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、枸橼酸或苹果酸。
9.如权利要求1-5中任一项所述的水溶性丙泊酚类衍生物，其特征在于：当X与Y不同时，同时与X和Y连接的碳原子为单一的R构型、单一的S构型，或R与S构型的混合物。
10.如权利要求1-5中任一项所述的水溶性丙泊酚类衍生物，其特征在于：当R9与R10不同时，同时与R9和R10连接的碳原子为单一的R构型、单一的S构型，或R与S构型的混合物；当R11与R12不同时，同时与R11和R12连接的碳原子为单一的R构型、单一的S构型，或R与S构型的混合物。
11.如权利要求1所述的水溶性丙泊酚类衍生物，其选自：
12.如权利要求1-11中任一项所述的水溶性丙泊酚类衍生物，其用作静脉麻醉药物。
13.麻醉方法，其包括向患者静脉内给药如权利要求1-11中任一项所述的水溶性丙泊酚类衍生物。
14.如权利要求1-11中任一项所述的水溶性丙泊酚类衍生物在制备静脉麻醉药物中的用途。
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