CN102274221A - 一种兽用复方利福昔明脂质体药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种复方利福昔明药物及其制备方法，尤其是一种由脂质体作为定向载体的复方利福昔明药物及其制备方法，属于兽用药物技术领域。一种复方利福昔明脂质体药物，其原料组分如下，均为重量份数：利福昔明2～10份，氟尼辛葡甲胺0.5～2.5份，卵磷脂5～20份，胆固醇1～10份，表面活性剂1～10份，有机溶剂1～10份，冻干填充剂2～15份，注射用水20～60份。本发明所述脂质体制剂具有靶向性、长效性、降低毒性和提高被包封药物的稳定性、对提高畜禽成活率极具潜力；本发明创新性的将利福昔明与氟尼辛葡甲胺复方，既提高了药物的生物利用度又充分发挥了药物协同作用，并降低药物毒性。

Description

一种兽用复方利福昔明脂质体药物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种复方利福昔明药物及其制备方法，尤其是一种由脂质体作为定向载体的复方利福昔明药物及其制备方法，属于兽用药物技术领域。

背景技术

利福昔明(Rifaximin)是由意大利阿尔法韦士曼公司于1987年研制成功的抗感染药，并于同年在意大利上市，商品名为Normix。利福昔明为广谱肠道抗生素。利福昔明系利福霉素衍生物，通过与细菌DNA聚合酶的β-亚单位不可逆地结合而抑制细菌RNA的合成，最终抑制细菌蛋白质的合成而产生抗菌作用。对其抗菌活性的研究资料显示，利福昔明对多数革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，包括需氧菌和厌氧菌的感染具有较好作用，对革兰氏阳性需氧菌中金黄色化脓性葡萄球菌，对革兰氏阴性不规则需氧菌中的沙门氏菌、大肠杆菌、志贺氏菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌、球菌，对革兰氏阴性厌氧菌中的拟杆菌均有高度抑制活性。对以上病原菌的抑制活性均明显高于氨基糖普类抗生素。

氟尼新葡甲胺是一种强效环氧化酶抑制剂，具有镇痛、解热、抗炎和抗风湿作用。其镇痛作用是通过抑制外周的前列腺素或其痛觉增敏物质的合成或它们共同作用，从而阻断痛觉冲动传导所致；外周组织的抗炎作用可能是通过抑制环氧化酶、减少前列腺素前体物质形成，以及抑制其他介质引起局部炎症反应所致。不影响胃肠道蠕动，并能改善败血性休克动物的血液动力学。主用于家畜及小动物的发热性、炎性疾患，肌肉痛和软组织痛等。给药后2小时起效，12-16小时达到最佳效果，作用可持续36小时。牛、猪、犬等动物血管外给药也能迅速吸收。本品因血浆蛋白结合率高，与其他药物联合应用时，氟尼新葡甲胺可能置换与血浆蛋白结合的其他药物或者自身被其他药物所置换，以致被置换的药物作用增强，从而起到增效作用。

脂质体是将药物包封于磷脂质双分子，通过渗透或被巨噬细胞吞噬后，载体被酶类分解而释放药物，从而发挥作用。大量的技术研究和临床应用表明，脂质体可以将携带的药物运载到指定的病性区/靶区，这是脂质体最突出的特征。脂质体可以达到缓慢释药及延长药物半衰期的作用。另外，脂质体主要集中在肝脾和骨髓等网状内皮细胞较丰富的器官中，而在心肾及其它正常器官中则会有较小含量，使其免受毒性较大药物的损害；实验证明，脂质体可以显著地降低药物毒性。脂质体作为靶向给药是兽药临床上先进的药物传输技术，市场前景广阔。

将利福昔明与氟尼辛葡甲胺复方后做成脂质体并应用于畜禽疾病治疗，还未见报道。主要是因为利福昔明与氟尼辛葡甲胺作用机理不同，本领域技术人员无法预料到二者复配后的效果。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种稳定性好、长效的复方利福昔明脂质体药物及其制备方法。该药物具有靶向性、长效性、低毒性，可以极大的提高畜禽成活率。

一种复方利福昔明脂质体药物，其原料组分如下，均为重量份数：

利福昔明2～10份，氟尼辛葡甲胺0.5～2.5份，卵磷脂5～20份，胆固醇1～10份，表面活性剂1～10份，有机溶剂1～10份，冻干填充剂2～15份，注射用水20～60份。

优选的，原料组分如下，均为重量份数：

利福昔明2g，氟尼辛葡甲胺0.5g，卵磷脂20g，胆固醇10g，表面活性剂5g，有机溶剂10g，冻干填充剂15g，注射用水37.5g。

所述有机溶剂可以为N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙醇中的一种、两种或两种以上以任意比混合的混合物。

所述表面活性剂选自吐温类表面活性剂或司盘类表面活性剂中的一种、两种或两种以上以任意比混合的混合物，优选的，表面活性剂为吐温-80。

所述冻干填充剂选自甘露醇、山梨醇、明胶、甘露醇、乳糖、右旋糖酐、乳糖酸钙、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠中的一种、两种或两种以上以任意比混合的混合物。

上述复方利福昔明脂质体药物的制备方法，步骤如下：

(1)将卵磷脂、胆固醇、表面活性剂、有机溶剂，分散于注射用水中，经乳匀，制得混悬液粒径为0.5-10μm的混悬液A；

(2)将利福昔明、氟尼辛葡甲胺加入到步骤(1)制得的混悬液A中，在转速≥90r/min、室温条件下搅拌30min，得乳液B；

(3)将甘露醇、山梨醇加入到乳液B中，在转速≥90r/min、室温条件下搅拌30min，加热灭菌，高压超滤，然后分装，冷冻干燥，即得。

上述复方利福昔明脂质体药物在防治畜禽肠道疾病中的应用。

有益效果

1、本发明所述脂质体制剂具有靶向性、长效性、降低毒性和提高被包封药物的稳定性、对提高畜禽成活率极具潜力。

2、本发明创新性的将利福昔明与氟尼辛葡甲胺复方，既提高了药物的生物利用度又充分发挥了药物协同作用，并降低药物毒性。

3、本发明将利福昔明复方制剂用冷冻干燥方法制备脂质体，大大提高了药物的包封率，有效包封率可达90％。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步阐述，但本发明所保护范围不限于此。

利福昔明购自河北欣港药业有限公司，氟尼辛葡甲胺购自济南伟都化工有限公司，环丙沙星购自河南和谐动物药业有限公司，卵磷脂购自北京奥博星生物科技有限公司，胆固醇购自风船化学试剂科技有限公司，N，N-二甲基甲酰胺、甘露醇、山梨醇、吐温-80购自天津福辰化学试剂公司。

实施例1

一种复方利福昔明脂质体药物，其原料组分如下：

利福昔明2g，氟尼辛葡甲胺0.5g，卵磷脂20g，胆固醇10g，吐温-805g，N，N-二甲基甲酰胺10g，甘露醇10g，山梨醇5g，注射用水37.5g。

上述复方利福昔明脂质体药物的制备方法，步骤如下：

(1)将卵磷脂、胆固醇、吐温-80、N，N-二甲基甲酰胺，分散于注射用水中，经乳匀，制得A混悬液，混悬液粒径为0.5-10μm；

(2)将利福昔明、氟尼辛葡甲胺加入到步骤(1)制得的A混悬液中，在转速≥90r/min、室温条件下快速搅拌30min，得B乳液；

(3)将甘露醇、山梨醇加入到B乳液中，在转速≥90r/min、室温条件下快速搅拌30min，加热灭菌，高压超滤。将复方利福昔明脂质体药物分装于西林瓶中，经冷冻干燥，即得。

实验例

邹平县焦桥镇张某新饲养一批雏鸡，突然发病，表现为明显的精神委顿，怕冷，头和翅膀下垂，羽毛松乱，喜欢拥挤在温暖的地方；食欲废绝，下痢，排出水样稀粪，肛门周围常有稀粪，有的发生眼炎、失明，有的表现呼吸困难。经病理剖检，发现死亡鸡的肝脏淤血肿大，胆囊扩张，充满胆汁，病程稍长的病鸡死后显现消瘦、失水、卵黄凝固。肝脏和脾脏发生淤血和有出血条纹或针尖大灰白色坏死点，肾脏淤血，综合诊断为是由沙门氏菌引起的禽副伤寒病。用本发明注射液治疗，注射液为10ml/支，用量0.01ml/只鸡，注射一次后，精神好转，开始进食，继续治疗三天后，排粪正常，基本康复，治愈率达95.67％。结果见表1。

邹平长山镇某养殖场仔猪表现为精神沉郁，全身衰弱，排除水样稀粪，呈黄色或白色，混有凝乳状小片和小气泡，带腥臭味，肛门失禁。病猪尸体被毛粗乱，颈部、腹部皮下常有水肿，粘膜、肌肉和皮肤苍白。小肠各段有不同程度的充血和水肿。综合判断后，为仔猪黄白痢。用本发明注射液治疗后，用量0.1ml/kg，注射一次后，精神好转，开始进食，继续治疗三天，每天注射2次，排粪正常，基本康复，治愈率97.82％。结果见表1。

表1

发病猪6543头，随机分成三组，每组2181头，用本发明注射液注射一次后，精神好转，开始进食，停止腹泻，继续治疗三天，每天注射2次，注射液为10ml/支，用量0.1ml/kg，排粪正常，基本康复，治愈率达96.06％；用单方利福昔明脂质体注射液治疗，连续治疗四天，每天注射2次，治愈率为82.05％；环丙沙星注射液，连续治疗四天，每天2次，治愈率为92.02％。对比治疗结果表明，本发明治愈率高于单方利福昔明脂质体注射液和环丙沙星注射液。结果见表2。

表2

实施例2

如实施例1所述的复方利福昔明脂质体药物，不同之处在于，原料组分如下：

利福昔明5g、氟尼辛葡甲胺1.25g、卵磷脂15g、胆固醇3g、吐温-805g、N，N-二甲基甲酰胺10g、甘露醇10g、山梨醇5g，注射用水40g。

制备步骤如实施例1所述，不同之处在于，将制得的得复方利福昔明脂质体药物与葡萄糖混合，即得复方利福昔明脂质体粉散剂。

实施例3

如实施例1所述的复方利福昔明脂质体药物，不同之处在于，原料组分如下：

利福昔明10g、氟尼辛葡甲胺2.5g、卵磷脂10g、胆固醇2g、吐温-805g、N，N-二甲基甲酰胺10g、甘露醇10g、山梨醇5g，注射用水28g。

制备步骤如实施例1所述，不同之处在于，将制得的得复方利福昔明脂质体药物溶于纯净水中，即得复方利福昔明脂质体口服液。

Claims (8)

1.一种复方利福昔明脂质体药物，其原料组分如下，均为重量份数：

利福昔明2～10份，氟尼辛葡甲胺0.5～2.5份，卵磷脂5～20份，胆固醇1～10份，表面活性剂1～10份，有机溶剂1～10份，冻干填充剂2～15份，注射用水20～60份。

2.如权利要求1所述的复方利福昔明脂质体药物，其特征在于，原料组分如下，均为重量份数：

利福昔明2份，氟尼辛葡甲胺0.5份，卵磷脂20份，胆固醇10份，表面活性剂5份，有机溶剂10份，冻干填充剂15份，注射用水37.5份。

3.如权利要求1或2所述的复方利福昔明脂质体药物，其特征在于，所述有机溶剂可以为N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙醇中的一种、两种或两种以上以任意比混合的混合物。

4.如权利要求1或2所述的复方利福昔明脂质体药物，其特征在于，所述表面活性剂选自吐温类表面活性剂或司盘类表面活性剂中的一种、两种或两种以上以任意比混合的混合物。

5.如权利要求4所述的复方利福昔明脂质体药物，其特征在于，所述表面活性剂为吐温-80。

6.如权利要求1或2所述的复方利福昔明脂质体药物，其特征在于，所述冻干填充剂选自甘露醇、山梨醇、明胶、甘露醇、乳糖、右旋糖酐、乳糖酸钙、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠中的一种、两种或两种以上以任意比混合的混合物。

7.权利要求1所述复方利福昔明脂质体药物的制备方法，步骤如下：

(1)将卵磷脂、胆固醇、表面活性剂、有机溶剂，分散于注射用水中，经乳匀，制得混悬液粒径为0.5-10μm的混悬液A；

(2)将利福昔明、氟尼辛葡甲胺加入到步骤(1)制得的混悬液A中，在转速≥90r/min、室温条件下搅拌30min，得乳液B；

(3)将甘露醇、山梨醇加入到乳液B中，在转速≥90r/min、室温条件下搅拌30min，加热灭菌，高压超滤，然后分装，冷冻干燥，即得。

8.权利要求1所述复方利福昔明脂质体药物在防治畜禽肠道疾病中的应用。