CN102231986B - 植物蜕皮激素在制备对代谢综合征有效的组合物中的用途 - Google Patents

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Abstract

为了减小代谢综合征对哺乳动物机体的消极作用，本发明提出使用植物蜕皮激素，以便减少个体、尤其是超重个体身上的脂肪块。植物蜕皮激素有利地包含在食用组合物中。根据本发明，植物蜕皮激素可源自食用植物，例如昆诺阿苋。

Description

植物蜕皮激素在制备对代谢综合征有效的组合物中的用途
技术领域
本发明涉及使用纯植物蜕皮激素或以提取物形式提供的植物蜕皮激素，以制备用于预防或治疗哺乳动物身上的代谢综合征的组合物。更具体地，根据本发明的用途允许尤在腰腹部减少脂肪块和/或减少其堆积。本发明还涉及可用来制备这样的组合物的、浓缩了植物蜕皮激素的植物提取物。本发明可以有利地被使用在农产食品加工领域，从而使食用产品富含植物蜕皮激素，由此制成功能食品或康复食品。本发明还用于医疗领域，例如，植物蜕皮激素被使用在药用组合物中。
背景技术
无论年龄段和文化如何，如今超重是十分普遍的生理状态。这种生理失调可能引起多种健康并发症。例如，代谢综合征是个体上与超重相关的最常见的一种生理紊乱。当人在与代谢综合征相关的五项临床指标，即脏腑或腹部肥胖、高酯血症(hypertriglycéridémie)、动脉粥样硬化异常脂血症(dyslipidémie athérogène)、高血压和高血糖中至少具备三项时，可以判定他患了代谢综合征(Isomaa等人，2001)。此外，肥胖本身还增加了II型糖尿病或肥胖型糖尿病以及心血管疾病的发病风险(Rexrode等人，1998)。
已经开发了多种药物(诸如降压药和降血胆固醇药等)来对抗心血管疾病在高危人群中的发病(Foster-Schubert等人，2006)。类似地，当低油低糖的饮食制度处方不再足以进行治疗时，糖尿病人可以接受胰岛素的摄入。
然而，服用药物鸡尾酒结合严格的饮食制度处方以及必须进行的定期的体育锻炼，由于不会立即产生疗效且必须坚持强制性的生活保健，导致大多数患有代谢综合征的人感到气馁，甚至存在发现代谢综合征相关的症状复发的危险(Wasan等人，2005)。
因此，患有代谢综合征的人必须能恢复生理平衡，从而允许他们不再处于危险中，尤其从心血管疾病发病角度看，而无需再承受太繁重和/或太强制的治疗。还必须避免可以导致破坏非脂肪块与导致代谢综合征的诊断的全部或部分相关症状的发生(Unger，2003)。
以功能食品和食品补充剂进行补充的平衡饮食允许对超重哺乳动物的健康状况起作用并避免患上代谢综合征。已经开发了多种食品补充剂或功能食品，以便有利于超重哺乳动物的减重(Saper等人，2004)并预防心血管疾病和糖尿病的发病(McWorther，2001)。目前市场上的大多数食用产品显得对治疗腹部肥胖功效不足，且在某些情况下，其还显示出毒性(Pittle等人，2005)。因此必须鉴定出已存在于哺乳动物饮食中的新天然分子，从而开发出无毒并且对脂肪块有效的成分和功能食品。
植物蜕皮激素是天然存在的三萜烯类分子，在植物界中相对丰富，存在于5％的野生植物中(Báthori和Pongrács，2005)。多个小组已经对植物蜕皮激素的生理作用、特别是存在于哺乳动物中的20-羟基蜕皮激素的生理作用进行研究。尤其已经证明，这些分子促进蛋白质的合成(Otaka等人，1968；Khimiko等人，2000；Syrov，2000)以及动物发育(Purser和Baker，1994)。还报告了其有降血糖(Uchiyama等人，1970；Mironova和Kholodova，1982；Takahashi和Nishimoto，1992；Yang等人，2001；Chen等人，2004，2006)、降血脂(Mironova等人，1982；Syrov等人，1983)和利胆(Syrov等人，1986)的效果。此外，这些分子具有抗氧化性(Kuzmenko等人，2001)并且是无毒的。
发明内容
发明人发现，定期或不定期地摄入植物蜕皮激素允许至少对主要在腰腹部处的脂肪块积累有积极疗效。植物蜕皮激素是源自植物的蜕化类固醇
Figure GPA00001143049900021
积极疗效是指植物蜕皮激素的摄入允许在肥胖的哺乳动物身上减少脂肪块，然而即使遵循的饮食会有助于脂肪块的增加，且无论哺乳动物正在成长还是已经成年，同样允许减少脂肪块的形成。植物蜕皮激素的摄入允许减少脂肪块，对高血糖和动脉粥样硬化异常脂血症也同样有效，并由此允许预防或治疗超重或肥胖个体身上的代谢综合征。
一旦身体质量指数(IMC)大于25，个体就被视为超重，IMC等于或大于30，个体就被视为肥胖。
本发明因此提出把植物蜕皮激素注入哺乳动物用的组合物或药用组合物中，目的在于消除或避免代谢综合征的发生。已经获取的脂肪块的减少，可以允许某些个体不再患上代谢综合征。事实上，脂肪块的减少，对与代谢综合征相关的多种症状间接有效，且尤其对腹部肥胖、血糖和动脉粥样硬化异常脂血症有效。此外，通过允许减少已经获取的脂肪块和/或避免额外的脂肪获取，这还可以对超重者的代谢综合征发病具有预防作用。
更一般地，根据本发明的植物蜕皮激素的用途使得无论IMC为多少的任何人都能避免腹部脂肪块的堆积并减少已经获取的腹部脂肪块，在超重或肥胖个体的情况下，该用途允许预防和/或治疗代谢综合征。
植物蜕皮激素可以以纯的形式或者以或多或少浓缩的植物提取物形式提供。优选地，根据本发明的浓缩了植物蜕皮激素的植物提取物来自昆诺阿苋(quinoa)的提取物。事实上，昆诺阿苋是一种浓缩了植物蜕皮激素的天然可食用准谷物(Zhu等人，2001；Dini等人，2005)。因此可以通过以下方式补充食用：摄入浓缩了植物蜕皮激素的昆诺阿苋提取物，在食品(例如奶类或饮料)中添加该提取物，或作为例如胶囊剂型食品补足剂来食用该提取物。昆诺阿苋的好处之一在于这是一种以与小麦和荞麦相同的方式进入人类饮食的植物，且其不是药用植物，可以忽略药用植物的某些副作用。发明人对昆诺阿苋特别感兴趣，不仅因其营养属性，还因为其天然具有大量的植物蜕皮激素。
大多数栽培植物品种似乎丧失了制造植物蜕皮激素的能力，因此，人“传统”的饮食仅含少量植物蜕皮激素，也就是每天平均少于1mg。目前为止，昆诺阿苋是植物蜕皮激素含量最高的食用植物。昆诺阿苋的种子含有植物蜕皮激素的混合物(Zhu等人，2001)。这些植物蜕皮激素在昆诺阿苋种子的外壳中特别丰富。例如，一份60克(干重)的昆诺阿苋种子含有介于15和20毫克之间的20-羟基蜕皮激素。
优选地，菠菜和某些蘑菇也可以用来制造浓缩了植物蜕皮激素的植物提取物(Findeisen E，2004)。
本发明的目的因此在于：纯的或包含于尤其是浓缩了植物蜕皮激素的植物提取物中的植物蜕皮激素用于实现旨在减少哺乳动物腹部脂肪块的组合物的用途。特别地，其允许减少已经获得的腹部脂肪块。尤其在高脂饮食制度的情况下，其也允许减少腹部脂肪块的蓄积。
根据本发明，含有植物蜕皮激素的组合物尤其被用在超重或肥胖的个体，且允许预防和/或治疗代谢综合征。
如此制备的组合物可以被具有代谢综合征或可能发展成代谢综合征的超重的人食用。定期服用根据本发明的组合物有利于减少尤其在腰腹部处的脂肪块。由于超重脂肪减少，并发症的风险也降低了。
组合物是指食用产品，例如饮料、奶制品或其它。当然，组合物可以是例如以丸剂(因此含有精确剂量的植物蜕皮激素)形式使用的药用组合物。药用组合物是指对脂肪块的蓄积以及间接对代谢综合征具有治疗或预防性质的组合物，因此需或多或少严格地遵医嘱服用。以丸剂形式食用的优点在于，服用者能以某种方式估算出所服用的植物蜕皮激素的量而不论食欲如何。当然，结合饮食摄入植物蜕皮激素，也就是以食用组合物形式食用植物蜕皮激素，允许超越治疗的概念，由此不受与特定临床状况相关的约束。
所使用的植物蜕皮激素可以例如通过基于含有植物蜕皮激素的植物进行提取来获得。所使用的植物蜕皮激素还可以是合成的植物蜕皮激素。在提取的情况下，所使用的植物提取物优选地是食用植物(例如昆诺阿苋)的提取物。食用植物是指在较大的地理区域内主要用作食物或调味品的植物。相反，药用植物是指主要因为其治疗功效而被使用的植物。
本发明的目的还在于浓缩了植物蜕皮激素的食用植物提取物。优选地，在重量上，所述提取物至少包含1％、优选地介于1％和7％之间、最好介于1.5％和3％或更优选地包含2％的植物蜕皮激素。
用以实现根据本发明的提取物的植物可有利地在昆诺阿苋、菠菜和蘑菇之中选择。
本发明的目的还在于哺乳动物食用的组合物，该组合物包括浓缩了植物蜕皮激素的植物提取物。
附图说明
图1：表示随小鼠经受的食谱而变化的以克/天为单位的体重增加的图；
图2：表示随小鼠经受的食谱而变化的附睾脂细胞百分比(％TAE，单位为mg/g体重)的图；
图3：表示随小鼠经受的食谱而变化的皮下脂肪蓄积(％TASC，单位为mg/g体重)的图；
图4：表示随对经受猪油食谱的小鼠进行的治疗而变化的以μm为单位的脂肪细胞直径的图；
图5：示出随着对经受猪油食谱的小鼠进行的治疗而变化的脂肪细胞直径分布的图。
具体实施方式
在本发明中，提出提供浓缩剂量的纯的植物蜕皮激素，或通过浓缩了植物蜕皮激素的植物提取物，以便改善超重人群的健康状况，或避免因腹部或脏腑脂肪块的堆积引起的超重。这是代谢综合征的主要临床标记之一以及心血管疾病和2型糖尿病发病的危险因素。
在根据本发明的组合物中包含的、允许获得对脂肪块的积极疗效的植物蜕皮激素在人体中的极限剂量为0.3至0.5mg/kg，即平均每天20至30mg。该估算基于在5mg/kg剂量下对小鼠(C57Bl6系小鼠)生理反应的检测。考虑到植物蜕皮激素的平均半衰期在人体中比小鼠中更长，该剂量已经根据药理对应性因素进行了调整(Koolman，1989)。
根据本发明，可以通过植物(例如在进入个人日常饮食的食物中所含的昆诺阿苋)提取物的形式来提供植物蜕皮激素的每日剂量。事实上，在重量上浓缩0.5％的植物蜕皮激素的4克昆诺阿苋提取物中，可以具有20毫克的植物蜕皮激素。为了从昆诺阿苋种子中获得相同量的植物蜕皮激素，需要消耗50至100克未加工的昆诺阿苋种子(Dini等人，2005)。根据本发明的昆诺阿苋提取物因此可以比作为提取物来源的昆诺阿苋种子包含多达50倍的植物蜕皮激素。因此完全可以考虑，通过根据本发明的用途来满足个体对植物蜕皮激素的需求，而不受饮食限制，这是因为日常生活中单一食物摄入(例如酸奶)可以提供所需的剂量。根据本发明的提取物可以在食用组合物的制作时被添加，从而令最终食品中含有该提取物。因此，在大型或中型商场出售的某些食品或饮料可以含有给定剂量的植物蜕皮激素。还可以在烧煮之前或之后，在食用时把浓缩了植物蜕皮激素的提取物添加到谷物中。在该情况下，个人可以调整植物蜕皮激素的量以符合自身的需求。
根据本发明的示例，浓缩了植物蜕皮激素的植物提取物被引入日常的食物中，也就是说首先为了营养而食用，而不是为了治疗或预防而食用。
在量的方面，每个人每年可以食用几百公斤同样的食物。如果在该种日常食用的食物中加入浓缩了植物蜕皮激素的植物提取物，则食用者可以接受足够剂量的植物蜕皮激素，用以预防与尤其在腰腹部上脂肪过多积累相关的超重的出现或其情况的加剧，而无需进入治疗阶段。该浓缩提取物可以被视为一种“适应原(adaptogène)”物质(Báthori M.，PongrácsZ.，2005)。适应原物质是指以下物质：其不是药物，但是能改善总体平衡从而使个体更有抵抗力或在超重情况下更能够不患上与代谢综合征相关的疾病。
昆诺阿苋的优点在于这是一种易于栽培的植物，它无需特别的养护，只需要很少的水并能承受极端的栽培条件。
而且，来自昆诺阿苋的植物蜕皮激素不会受热降解。因此可以用根据本发明的昆诺阿苋浓缩提取物来制备用于被加热或烧煮的食用组合物。
当然，根据本发明另一示例，可以通过摄入包含处方剂量的植物蜕皮激素的药用组合物向病人提供相同量的植物蜕皮激素，组合物可以例如以胶囊剂或片剂形式交付。
I)浓缩了植物蜕皮激素的昆诺阿苋提取物的制备方法的示例
1-示例：方法A
用水进行顺序提取，在2L的沸水中添加500g昆诺阿苋种子，并使整体在80℃下保持5分钟。除去水后，在80℃下使用2L乙醇-水(1∶1)混合物搅拌20分钟来实现第二提取。
这样的顺序提取允许消除大量存在于昆诺阿苋种子中使提取物口味变苦的皂草甙提取物(Muir等人，2002)。
将乙醇提取物在miraclothTM上过滤、蒸发干并通过400ml无水乙醇回收，留下大量的不溶性残余物。
将乙醇馏分过滤或离心分离，随后干燥。
色谱分析(HPLC)表明，该提取物在重量上包含2±0.2％的20-羟基蜕皮激素。
2-示例：方法B
将50g的昆诺阿苋种子混合入400ml的蒸馏水中。混合物被引入微波炉中在中等功率(800W)下放置5分钟。
随后依然在中等功率(800W)下在微波炉中，在2.5分钟期间使用乙醇(400ml乙醇)进行第二提取。
这两种提取方法允许从每千克被处理的昆诺阿苋种子中获得在150和200毫克之间的植物蜕皮激素，其中85-90％对应于20-羟基蜕皮激素，其余则对应于结构非常接近的蜕化类固醇。
3-示例：用于使提取物浓缩的方法C
可以通过丁醇-水分离来使方法A(或B)的提取物浓缩，该分离允许除去极性最强的化合物，并在蒸发丁醇相后，得到浓缩了植物蜕皮激素(在重量上5-7％)的提取物。
II)植物蜕皮激素对脂肪块堆积的作用的试验研究
试验记录
测试植物蜕皮激素对3周期间接受脂肪性食谱的小鼠的作用。
脂肪性食谱或诱导食谱包括摄入大量呈猪油形式的脂肪性物质。在该研究中选择的小鼠是C57 BL/6雄性小鼠，当它们开始接受该诱导食谱时，年龄为6周。这样的小鼠对于分析根据本发明的浓缩了植物蜕皮激素的昆诺阿苋提取物对代谢综合征的生理参数的影响而言构成有利的研究模式。
同时还测试这些相同的植物蜕皮激素对不接受脂肪性食谱(构成正常参考食谱)的小鼠的作用。
根据小鼠接受的食谱和治疗，以下表格1表示被研究的小鼠分布。
表格1：被研究小鼠的分布：
Figure GPA00001143049900071
诱导食谱是指富含猪油的食谱。
纯活性成分是指纯20-羟基蜕皮激素(20E)。
各组24只小鼠在3周内接受如图表2详述的食谱并同时通过纯的分子、浓缩了1.6％(参考组最后一周治疗时为2.24％)或7％的20-羟基蜕皮激素(20E)的昆诺阿苋提取物进行治疗。20-羟基蜕皮激素的浓缩物被调整为每公斤食物40mg。
考虑到小鼠食用的平均食物量，在3种治疗中，服用的20E剂量对应于每公斤体重每天5mg的20E。针对两种食谱和3种治疗方式，食物每周3次超量供应。平均，每笼每天提供40g食物，即每只小鼠每天6.5g食物。
以下表2更详细地表示小鼠接受的食谱的构成。
表2：食谱的构成：
Figure GPA00001143049900081
牺牲组：
在牺牲组中，测量小鼠重量(Bwt)，以及肝脏、附睾脂肪组织(TAE)和皮下脂肪组织(TASC)的重量。
附睾脂肪组织的细胞被提取来进行形态分析和计数。
结果
重量增长
图1所示的图中示出小鼠的重量增长(以克/天为单位)随小鼠的食谱和相关治疗的变化。
如所预料的那样，可发现喂食猪油的小鼠比没有喂食猪油的小鼠体重增加更多。无论是否进行治疗，接受猪油食谱的小鼠平均增长250毫克/每天。相反，在喂食猪油的小鼠组内以及喂食参考食谱的小鼠组内，无论哪一种治疗都不会显著改善体重增长。
脂肪组织的测量
图2所示的图中示出性腺组织处的脂肪块数量随食谱和相关治疗的变化(％TAE)。
如所预料的那样，可发现喂食猪油食谱的参考小鼠比喂食正常食谱的参考小鼠脂肪蓄积增长更多。
在已经接受治疗的小鼠中，在结合猪油食谱的情况下，以纯的分子、2％提取物以及7％提取物进行的治疗分别使脂肪蓄积下降50％、30％和20％。
在结合参考食谱的情况下，接受2％和7％提取物治疗的小鼠的脂肪蓄积稍微大于未接受治疗的参考小鼠的脂肪蓄积，然而该效果不是很显著。相反，由纯的分子进行的治疗不改变喂食参考食谱的小鼠的脂肪蓄积。
图3所示的图中示出腹股沟皮下组织处的脂肪块的量随食谱及相关治疗的变化。
结果与性腺组织处的脂肪蓄积的结果类似。然而，在喂食猪油的小鼠中，在通过2％和7％提取物进行治疗的情况下，下降不是那么显著。在喂食参考食谱的小鼠中，没有任何显著的治疗效果。
脂肪细胞的测量
脂肪细胞或脂细胞是构成脂肪组织的细胞。所述细胞在其细胞质中含有对脂质的合成及其蓄积起主要作用的脂滴。可以考虑如果由于脂滴的直径减小导致这些细胞的直径减小，则将对蓄积的脂肪块的量产生影响。
在图4中，可以看到治疗对脂细胞直径的效果。在喂食猪油食谱的小鼠中，参考小鼠的脂细胞的直径是肥大的。通过纯的分子和2％提取物进行的治疗显著地减小了脂细胞尺寸。相反，7％提取物对脂细胞直径没有明显作用。
图5示出治疗对脂细胞直径分布的作用。
喂食猪油的参考小鼠呈现的分布为大多数细胞具有较大直径(在众数(mode)约70的情况下达到110nm)。施用纯植物蜕皮激素的小鼠呈现的分布为在众数60下最大直径达到90nm。施用2％提取物的小鼠呈现大多数细胞尺寸较小的相似分布。施用7％提取物的小鼠呈现的分布介于猪油参考的分布和2％提取物的分布之间。
结论
如2％提取物那样，施用纯的分子能防止由基于猪油的高脂与高热食谱引发的肥胖且对正常饮食(也就是既不高热也不低热)的非肥胖动物不起作用。该作用对性腺组织和皮下组织是相似的。7％提取物在参考食谱的情况下引起轻微脂肪蓄积(皮下组织)且在猪油食谱的情况下，与2％提取物情况相似，表现出脂肪蓄积的减少。
脂肪蓄积的结果与体重增长的结果之间的比较表明，小鼠生长且获得重量，但没有获得脂肪块。很可能获得的是非脂肪肌肉块的增长。
III)胶囊型植物制剂形式的2％昆诺阿苋提取物阐释示例
将在重量上含2％植物蜕皮激素的375mg昆诺阿苋提取物添加至75mg的木薯淀粉中。将整体引入600mg型胶囊中。单个的胶囊允许病人摄入7.5mg的植物蜕皮激素。在从医疗并发症角度、尤其是从代谢综合征发病角度可被诊断为对病人有风险的超重情况下，推荐剂量是每日4个胶囊，以使得病人每天可摄入30mg的植物蜕皮激素。
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Claims (10)

1.20-羟基蜕皮激素用于制备旨在减少哺乳动物腹部脂肪块的组合物的用途，所述20-羟基蜕皮激素：
以纯20-羟基蜕皮激素提供；或者
以昆诺阿苋提取物的形式提供。
2.根据权利要求1所述的用途，通过减少腹部脂肪块来预防和/或治疗超重或肥胖哺乳动物身上的代谢综合征。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述20-羟基蜕皮激素以在重量上包含介于1％和7％之间的20-羟基蜕皮激素的昆诺阿苋提取物的形式提供。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述昆诺阿苋提取物在重量上包含2％的20-羟基蜕皮激素。
5.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述组合物是食品或食品补足剂。
6.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述组合物是食品或食品补足剂。
7.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述组合物是食品或食品补足剂。
8.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述组合物是药用组合物。
9.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述组合物是药用组合物。
10.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述组合物是药用组合物。
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