CN102212064B - 一种制备奎尼丁和辛可宁的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种制备奎尼丁和辛可宁的方法。该方法为首先通过硫酸盐沉淀法从金鸡纳树皮总生物碱中分离出奎宁后，得到含有其它生物碱的滤液；将滤液碱化到pH值不小于10时，收集得到的沉淀物，干燥，得到原料A；把原料A用有机溶剂溶解，过滤，将滤液和不溶性物质过滤分离；不溶性物质用适量醇类溶剂溶解、加入活性炭脱色后过滤结晶，得到辛可宁；滤液部分浓缩至其原体积的1/5～1/10，放置至固体物析出完全，将析出的固体物用适量醇类溶剂溶解、加入活性炭脱色后过滤结晶得到奎尼丁。该方法经济和简单方便，收率较高，有利于放大生产。

Description

一种制备奎尼丁和辛可宁的方法

技术领域

本发明特别涉及一种制备奎尼丁和辛可宁的方法，属于分离纯化领域。

背景技术

奎尼丁和辛可宁是金鸡纳树皮中的除奎宁外含量较多的生物碱。奎尼丁主要用做抗心律失常等心血管疾病的药物；其衍生物二氢奎尼丁、硫酸奎尼丁等可做药物也可用于手性催化反应。辛可宁是采用重量分析测定钨矿时必不可少的分析试剂，辛可宁及其衍生物广泛用于手性药物和手性中间体的制备、分离和分析。

文献报道的金鸡纳树皮中的奎尼丁、辛可宁的纯化方法通常是将金鸡纳总生物碱中的奎宁分离后，再对其它生物碱分离和纯化得到奎尼丁和辛可宁，这些分离纯化方法如下：一是利用柱层析的办法逐个分离其它几个含量较高的金鸡纳生物碱；二是利用生物碱盐沉淀法，即把分离除去奎宁碱后的母液碱化，静置沉淀后过滤出固体物，用稀酸将固体物溶解成水溶液，向其中加入酒石酸钾钠溶液沉淀出辛可尼丁盐，再向余下的母液中加入碘化钾沉淀出奎尼丁盐，把沉淀出的生物碱盐用碱碱化释放出来，再纯化结晶可以得到辛可尼丁和奎尼丁；把乙醚不溶解的部分物质纯化结晶得到辛可宁。由于奎宁、奎尼丁、辛可宁、辛可尼丁这几种含量较高的金鸡纳生物碱的结构和物理化学性质接近程度高，柱层析分离的方法虽然是可行的，但柱层析方法技术要求较高、工作步骤多、生产周期相对较长且收率一般较低；第二种生物碱盐的沉淀法，在实际工作中由于金鸡纳生物碱溶液和无机盐溶液的浓度难以控制，往往难以得到较高希望的生物碱盐沉淀物或得到的生物碱盐沉淀物中生物碱的含量不高，造成分离纯化的困难；另外因乙醚挥发性大，使用中对安全的要求高，损耗很大，用乙醚做溶剂实际使用效果较差，从乙醚的溶出物中难以得到纯度较高的辛可宁。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种制备奎尼丁和辛可宁的简便方法。

本发明的目的通过下述技术方案实现：一种制备奎尼丁和辛可宁的方法，包括以下步骤：

（1）对金鸡纳树皮进行总生物碱的提取，得到金鸡纳树皮总生物碱；

（2）通过硫酸盐沉淀法从金鸡纳树皮总生物碱中分离出奎宁后，得到含有其它生物碱的滤液；将滤液碱化到pH值不小于10时，收集得到的沉淀物，干燥，得到含有奎尼丁、辛可宁、奎宁、辛可尼丁等生物碱的原料A；

（3）把原料A用有机溶剂溶解，过滤，将滤液和不溶性物质过滤分离；不溶性物质用醇类溶剂溶解、加入活性炭脱色后过滤结晶，得到辛可宁；滤液部分浓缩至其原体积的1/5～1/10，放置至固体物析出完全，将析出的固体物用醇类溶剂溶解、加入活性炭脱色后过滤结晶得到奎尼丁；

所述的有机溶剂为乙酸乙酯、乙腈或丙酮中的至少一种。

步骤（1）中所述对金鸡纳树皮进行总生物碱的提取优选通过热甲苯回流后浓缩的方法提取得到；

步骤（2）中所述的pH值优选为10；

步骤（2）中所述的pH值的调节剂优选氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液或氨水中的至少一种；

步骤（2）中所述通过硫酸盐沉淀法从金鸡纳树皮总生物碱中分离出奎宁的方法是：将步骤（1）中得到的总生物碱用浓度为质量百分比10%的硫酸溶液溶解，使溶液的pH值在3～4之间；过滤后取滤液加热到60～70℃，搅拌下加入浓度为质量百分比10%的氢氧化钠调溶液的pH至6.5～7，静置冷却后奎宁硫酸盐析出，过滤得到奎宁硫酸盐；

步骤（2）中所述干燥的方式可以是常温干燥，常压加热干燥也可为减压干燥；

步骤（2）中所述原料A的获取方法还包括对金鸡纳树皮的各种有机溶剂提取法和酸水提取后通过阳离子交换树脂吸附再用碱性的醇溶液洗脱后浓缩的离子交换法；

步骤（3）中所述有机溶剂的用量优选为相当于原料A质量的15～30倍体积；

步骤（3）中所述的醇类溶剂优选为甲醇或乙醇中的一种或两种；

步骤（3）中所述的溶解可以加热促进溶解，加热的温度优选为60～80℃；

步骤（3）中所述活性炭的用量以析出的固体物的质量为基准，优选为质量百分比5～20%；

步骤（3）中所述的活性炭脱色的时间优选为20～30min；

步骤（3）中所述的活性炭脱色的温度优选为60～80℃。

本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：

（1）本发明通过溶剂类型选择和溶剂用量的控制，经溶解、过滤，脱色和结晶等简单的步骤实现了辛可宁的纯化。

（2）本发明通过溶剂类型选择和溶剂用量的控制，经溶解、过滤、浓缩、析晶、脱色和重结晶等几步简单步骤实现了奎尼丁的纯化。

（3）本发明在纯化过程中的操作方法避开了相对繁琐和技术要求较高的柱层析分离法；也没有使用选择性较高难以重复的生物碱盐沉淀法。

（4）本发明整个制备方法相对经济和简单方便，收率较高（奎尼丁30～35%，辛可宁20～25%，以原料“A”为100%计算。对不同批次的原料A进行薄层层析分析和分离纯化试验证实原料A中主要含有奎尼丁40～50%、辛可宁30～35%、奎宁约10%，辛可尼丁等10～15%），有利于放大生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

实施例1

（1）原料A的制备：将金鸡纳树皮（为30～60目粉末）和相当于金鸡纳树皮6倍体积的甲苯混合，于80～90℃加热回流浸泡4次后合并浓缩，得到的总生物碱浸膏用浓度为质量百分比10%的稀硫酸溶液溶解，使溶液的pH值在3～4之间，过滤后将滤液加热到60～70℃，搅拌下加入浓度为质量百分比10%的氢氧化钠调溶液的pH值至6.5～7.0，静置冷却后奎宁硫酸盐析出，过滤出奎宁硫酸盐固体物。接着向滤液中加入浓度为质量百分比20%的氢氧化钠溶液调溶液的pH值至10，放置，析出其余金鸡纳生物碱的总固体物，滤出固体物后于60～70℃常压干燥即得到原料A。

（2）称取原料A 3.5克于100mL圆底烧瓶中，加入60mL乙酸乙酯室温搅拌30min溶解，静置6h，过滤得到滤液B和不溶性物质C。

将滤液B浓缩到原体积的10分之一后室温放置到结晶析出完全，滤出结晶后用体积分数95%的乙醇溶液溶解，0.15克活性炭脱色重结晶得到白色固体物1.2克，收率34%，为白色无定形或结晶性粉末，在乙醇中溶解，易溶于三氯甲烷，在乙醚中微溶，比旋光度为+255°（0.5mol/L的乙醇溶液），熔点为172-174℃，高氯酸滴定法测定含量为99.6%；该白色固体物样品用薄层色谱鉴定结果与标准品一致，样品与标准品混合后测定熔点不改变，证实该白色固体物为奎尼丁。

将不溶物质C用体积分数95%的乙醇溶解，加入0.15克活性炭，保持75℃搅拌下脱色25分钟，过滤除去活性炭后，得到白色结晶样粉末0.72克，收率21%。本品外观为白色粉末，在乙醇和三氯甲烷中溶解，在乙醚中微溶。比旋光度为+225°（0.5mol/L的乙醇溶液），熔点258-260℃，高氯酸滴定法测定含量为98.5%。该样品用薄层色谱鉴定结果与标准品一致，样品与标准品混合后测定熔点不改变，鉴定该白色粉末为辛可宁。

实施例2

（1）原料A的制备：将金鸡纳树皮（30～60目粉末）和6倍体积的甲苯混合，于80～90℃加热回流浸泡4次后合并浓缩，得到的总生物碱浸膏用质量比浓度为10%的稀硫酸溶液溶解，使溶液的pH值在3～4之间，过滤后将滤液加热到60～70℃，搅拌下加入质量比浓度10%的氢氧化钠调溶液的pH至6.5～7.0，静置冷却后奎宁硫酸盐析出，过滤出奎宁硫酸盐固体物。接着向滤液中加入质量比浓度20%的氢氧化钠溶液调溶液的pH值至10，放置，析出其余金鸡纳生物碱的总固体物，滤出固体物后于60～70℃常压干燥即得到原料A。

（2）称取原料A 2.5克于100mL圆底烧瓶中，加入70mL乙腈室温搅拌溶解，静置6h，过滤得到滤液B和不溶性物质C。

将滤液B浓缩到原体积的8分之一后室温放置到结晶析出完全，滤出结晶后用体积分数95%的乙醇溶解，0.13克活性炭脱色重结晶得到白色固体物0.77克，收率31%。该白色固体物，在乙醇中溶解，易溶于三氯甲烷，在乙醚中微溶，比旋光度为253-255°（0.5mol/L的乙醇溶液），熔点为172-174℃，高氯酸滴定法测定含量为99.2%。该白色固体物样品用薄层色谱鉴定结果与标准品一致，样品与标准品混合后测定熔点不改变，证实该白色固体物为奎尼丁。

不溶性物质C用体积分数95%的乙醇溶解，加入0.10克活性炭，维持75℃搅拌下脱色35分钟，过滤除去活性炭后，结晶得到白色固体物0.55克，收率22%。该白色固体物样品在乙醇或三氯甲烷中溶解，在乙醚中微溶，比旋光度为+225°（0.5mol/L的乙醇溶液），熔点257-259℃，高氯酸滴定法测定含量为98.8%。该白色固体物样品用薄层色谱鉴定结果与标准品一致，样品与标准品混合后测定熔点不改变，鉴定该白色固体物为辛可宁。

实施例3

（1）原料A的制备：将金鸡纳树皮（30～60目粉末）用6倍体积的甲苯于80～90℃加热回流浸泡4次后合并浓缩，得到的总生物碱浸膏用质量比浓度为10%的稀硫酸溶液溶解，使溶液的pH值在3～4之间，过滤后将滤液加热到60～70℃，搅拌下加入质量比浓度10%的氢氧化钠调溶液的pH至6.5～7.0，静置冷却后奎宁硫酸盐析出。过滤出奎宁硫酸盐固体物，向滤液中加入质量比浓度20%的氢氧化钠溶液调溶液的pH值至10，放置，析出其余金鸡纳生物碱的总固体物，滤出固体物后于60～70℃常压干燥即得到原料A。

（2）称取原料A 3.0g于100mL圆底烧瓶中，加入55mL丙酮室温搅拌溶解，静置6h，过滤得到滤液B和不溶性物质C。

将滤液B浓缩到原体积的10分之一后室温放置到结晶析出完全，滤出结晶后用体积分数95%的乙醇溶解，0.12克活性炭脱色重结晶得到白色固体物0.9克，收率30%。该白色固体物样品在乙醇中溶解，易溶于三氯甲烷，在乙醚中微溶，比旋光度为+250-255°（0.5mol/L的乙醇溶液），熔点为169-171℃，高氯酸滴定法测定含量为98.7%。用薄层色谱鉴定，该白色固体物样品与标准品一致，样品与标准品混合后测定熔点不改变，证实该白色固体物为奎尼丁。

将不溶性物质C用体积分数95%的乙醇溶解，加入0.10克活性炭，维持75℃搅拌下脱色25分钟，过滤除去活性炭后，结晶得到白色粉末状物质0.60克，收率20%。该白色结晶性粉末物质在乙醇或三氯甲烷中溶解，在乙醚中微溶。比旋光度为+220-225°（0.5mol/L的乙醇溶液），熔点259-261℃，高氯酸滴定法测定含量为99.2%。用薄层色谱鉴定，该白色结晶性粉末物质与标准品一致，该样品与标准品混合后测定熔点不改变，鉴定该白色结晶性粉末物质为辛可宁。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种制备奎尼丁和辛可宁的方法，其特征在于包括以下步骤：

（1）对金鸡纳树皮进行总生物碱的提取，得到金鸡纳树皮总生物碱；

（2）通过硫酸盐沉淀法从金鸡纳树皮总生物碱中分离出奎宁后，得到含有其它生物碱的滤液；将滤液碱化到pH值不小于10时，收集得到的沉淀物，干燥，得到原料A；

（3）把原料A用有机溶剂溶解，过滤，将滤液和不溶性物质过滤分离；不溶性物质用醇类溶剂溶解、加入活性炭脱色后过滤结晶，得到辛可宁；滤液部分浓缩至其原体积的1/5～1/10，放置至固体物析出完全，将析出的固体物用醇类溶剂溶解、加入活性炭脱色后过滤结晶得到奎尼丁；

所述的有机溶剂为乙酸乙酯、乙腈或丙酮中的至少一种。

2.根据权利要求1所述制备奎尼丁和辛可宁的方法，其特征在于：步骤（1）中所述对金鸡纳树皮进行总生物碱的提取为通过热甲苯回流后浓缩的方法提取得到。

3.根据权利要求1所述制备奎尼丁和辛可宁的方法，其特征在于：

步骤（2）中所述的pH值为10；

步骤（2）中所述的pH值的调节剂为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液或氨水中的至少一种。

4.根据权利要求1所述制备奎尼丁和辛可宁的方法，其特征在于：步骤（2）中所述通过硫酸盐沉淀法从金鸡纳树皮总生物碱中分离出奎宁的方法是：将步骤（1）中得到的总生物碱用浓度为质量百分比10%的硫酸溶液溶解，使溶液的pH值在3～4之间；过滤后取滤液加热到60～70℃，搅拌下加入浓度为质量百分比10%的氢氧化钠调溶液的pH至6.5～7，静置冷却后奎宁硫酸盐析出，过滤得到奎宁硫酸盐。

5.根据权利要求1所述制备奎尼丁和辛可宁的方法，其特征在于：步骤（2）中所述干燥的方式为常温干燥，常压加热干燥或减压干燥。

6.根据权利要求1所述制备奎尼丁和辛可宁的方法，其特征在于：步骤（3）中所述有机溶剂的用量为相当于原料A质量的15～30倍体积。

7.根据权利要求1所述制备奎尼丁和辛可宁的方法，其特征在于：步骤（3）中所述的醇类溶剂为甲醇或乙醇中的一种或两种；

步骤（3）中所述的溶解的温度为60～80℃。

8.根据权利要求1所述制备奎尼丁和辛可宁的方法，其特征在于：步骤（3）中所述活性炭的用量以析出的固体物为基准，为质量百分比5～20%。

9.根据权利要求1所述制备奎尼丁和辛可宁的方法，其特征在于：步骤（3）中所述的活性炭脱色的条件如下：时间为20～30min，温度为60～80℃。