CN102178984A - 用于治疗心肌梗死的海藻酸钠-蛋白胶可注射凝胶材料及其制备方法 - Google Patents
用于治疗心肌梗死的海藻酸钠-蛋白胶可注射凝胶材料及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
用于治疗心肌梗死的海藻酸钠-蛋白胶可注射凝胶材料及其制备方法，本发明涉及可注射水凝胶及其制备方法。本发明解决了现有的用钙离子交联的可注射水凝胶的与生物体相容性差和力学性能差的技术问题。用于治疗心肌梗死的海藻酸钠-蛋白胶可注射凝胶材料由海藻酸钠组分与蛋白胶组分混合制成的；方法：将海藻酸钠加入水中于摇床上避光振荡，得到部分氧化的海藻酸钠溶液；将乙二醇加入该溶液置于摇床振荡，再加入氯化钠振荡，使其溶解得到沉淀，将沉淀溶于水中得溶胶，再经透析、冻干后得到部分氧化的海藻酸钠，然后配制成溶液得到海藻酸钠组分，用明胶或胶原配制溶液得到蛋白胶组分，使用时海藻酸钠组分与蛋白胶组分混合即可。可用于治疗心肌梗死。
Description
技术领域
本发明涉及可注射水凝胶及其制备方法。
背景技术
心肌梗死和引起的心脏衰竭是工业化国家人类死亡的主要原因，在美国每年有60多万患者，在中国每年死于心肌梗死及其并发症的人数已超过100万，全国约有4000万冠心病患者，每小时约有260例患者死于心脑血管疾病。其中慢性心力衰竭和心肌梗死而导致的死亡占心血管死亡的50％以上，心肌梗死已引起人们的高度关注。
当心血管发生堵塞后，心肌遭到不可逆的损伤而无法再生，其结果是心肌梗死区的心肌细胞死亡，成纤维细胞增生形成瘢痕组织，随着病程的发展，最终会导致心力衰竭。在心力衰竭的终末期只有心脏移植是有效的治疗手段，然而由于心脏供体的严重不足和免疫排斥的反应以及高昂的费用使得临床应用十分有限。最近的研究显示，带有或不带有细胞的水凝胶直接注入到心肌梗死的动物心脏的梗死区可抑制梗死后心室重构，改善心功能。原位植入水凝胶改善心肌功能的可能机制包括(1)代替损害的ECM，保护梗死及周边区的细胞及心肌组织不被降解，从而抑制梗死扩展，延缓或阻止心室重构；(2)改善心肌局部微环境，促进心肌再生和血管生成；(3)增加室壁厚度，稳定心室大小，减小室壁压力；(4)重塑左室几何形状，防止室壁瘤形成。原位心肌组织工程的水凝胶性在注射前保持液体流动状态，并注射后很快凝固成为类固体水凝胶。现在使用的钙离子交联的海藻酸钠凝胶具有以下缺点：1.天然的海藻酸高分子缺乏细胞粘附位点，不利于细胞的粘附。2.在体内由于没有相关的酶可以降解海藻酸钠，海藻酸钠凝胶中的钙离子被生理条件下存在的钠离子和钾离子替换，导致凝胶的结构松散，虽然海藻酸钠可以溶解，但是分子量较高(大于48KD)的海藻酸钠无法通过肾脏排出体外，而是随血液流动全身分布。因此，钙离子交联的海藻酸钠凝胶的降解不是一个不受调控的过程，而且无法完全排出体外。3.钙离子交联的凝胶的另一个缺点是与共价交联的凝胶相比力学性能较差，修复心肌梗死的效果不够明显。因此用钙离子交联的可注射水凝胶，与生物体的相容性差，而且由于钙离子交联的原因而造成力学性能差。
发明内容
本发明是要解决现有的用于治疗心肌梗死的用钙离子交联的可注射水凝胶的与生物体相容性差和力学性能差的技术问题，而提供用于治疗心肌梗死的海藻酸钠-蛋白胶可注射凝胶材料及其制备方法。
本发明的用于治疗心肌梗死的海藻酸钠-蛋白胶可注射凝胶材料由海藻酸钠组分与蛋白胶组分按体积比为1∶0.5～3的比例混合制成的；其中的蛋白胶组分是用明胶或胶原配制成浓度为1％～30％(质量)的溶液，海藻酸钠组分是将部分氧化的海藻酸钠溶解至溶剂制成的溶度为5％～60％(质量)的溶液，部分氧化的海藻酸钠是由按质量份数比为1份粘度为5mPa·s～15mPa·s的海藻酸钠、0.05～1份的高碘酸钠和2～2.5份的氯化钠和按海藻酸钠与乙二醇的质量体积比为1g∶1.5mL～1.8mL的乙二醇、按海藻酸钠与乙醇的质量体积比为1g∶40mL～45mL的乙醇制成的。
上述的用于治疗心肌梗死的海藻酸钠-蛋白胶可注射凝胶材料的制备方法按以下步骤进行：一、按质量份数比称取1份粘度为5mPa·s～15mPa·s的海藻酸钠、0.05～1份的高碘酸钠和2～2.5份的氯化钠，再按海藻酸钠与乙二醇的质量体积比为1g∶1.5mL～1.8mL的比例量取乙二醇，按海藻酸钠与乙醇的质量体积比为1g∶40mL～45mL的比例量取乙醇；二、将步骤一称取的海藻酸钠放入容器中，然后按海藻酸钠的浓度为1.5％～10％(质量)将水加入容器中，然后将容器置于摇床上，在温度为3℃～4℃的避光条件下振荡2h～9h，得到部分氧化的海藻酸钠溶液；三、将步骤一量取的乙二醇加入到步骤二所述的容器中，然后将容器置于摇床上，在温度为15℃～30℃的条件下振荡1h～2h，再将步骤一称取的氯化钠加入到容器中，置于摇床上振荡使氯化钠溶解，然后再将步骤一量取的乙醇加入到容器中，搅拌均匀，过滤除去滤液，得到沉淀；四、将步骤三得到的沉淀溶解于等体积的去离子水中，得到溶胶；五、将步骤四得到的溶胶置于透析袋中，用水透析，每隔1h～3h换一次水，透析时间为48h～72h；六、将经步骤五处理的溶胶在-80℃～-85℃的条件下冷冻3h～6h，然后置于冷冻干燥机上冻干，得到部分氧化的海藻酸钠；七、将步骤六得到的部分氧化的海藻酸钠溶解至溶剂中，配制备成溶度为5％～60％(质量)的溶液，得到海藻酸钠组分；八、用与步骤七所述的溶剂相同的溶剂，将明胶或胶原配制成浓度为1％～30％(质量)的溶液，得到蛋白胶组分；使用时，按步骤七得到的海藻酸钠组分与蛋白胶组分的体积比为1∶0.5～3的比例将海藻酸钠组分与蛋白胶组分混合均匀，得到用于治疗心肌梗死的海藻酸钠-蛋白胶可注射凝胶材料。
本发明将用于治疗心肌梗死的海藻酸钠-蛋白胶可注射凝胶材料经注射器注射入梗死的心肌部位，部分氧化的海藻酸钠便可与明胶或胶原发生化学交联形成不溶于水的凝胶。本发明用于治疗心肌梗死的海藻酸钠-蛋白胶可注射凝胶材料，通过共价化学键交联而形成的水凝胶，具有更强的力学性能和化学稳定性，海藻酸钠经步骤二的适度氧化，使海藻酸钠不但保留了海藻酸钠良好的生物相容性，6-8周在体内的降解。由于部分氧化的海藻酸钠具有更高生物相容性和可降解性，使得该可注射水凝胶具有更佳的修复结果，通过对细胞的存留、迁移和新血管形成提供基质从而较易修复梗死后心肌。相比可明显的提高瘢痕的厚度。通过左室造影，与盐水对照组相比，每搏输出量明显增加、左室射血分数也明显增加，表明心功能有明显改善。
本发明的用于治疗心肌梗死的海藻酸钠-蛋白胶可注射凝胶材料可用于治疗心肌梗死。
附图说明
图1是具体实施方式二十九制备的用于治疗心肌梗死的海藻酸钠-蛋白胶可注射凝胶材料的存储模量与损耗模量随时间的变化曲线图，图中a为材料的存储模量随时间的变化关系曲线，b材料的损耗模量随时间的变化关系曲线；图2是具体实施方式二十九制备的用于治疗心肌梗死的海藻酸钠-蛋白胶可注射凝胶材料凝固后的扫描电镜照片；图3是具体实施方式二十九的心肌梗死动物模型建立成功的大鼠的手术前的心电图；图4是具体实施方式二十九的心肌梗死动物模型建立成功的大鼠的手术后的心电图；图5是具体实施方式二十九的大鼠的梗死区心肌室壁厚度随术后时间的变化情况图，其中
为盐水对照组的大鼠的梗死区心肌室壁厚度随术后时间的变化情况，
为水凝胶注射组的大鼠的梗死区心肌室壁厚度随术后时间的变化情况；图6是具体实施方式二十九的大鼠的左心室射血分数随术后时间的变化情况图，其中
为盐水对照组的大鼠的左心室射血分数随术后时间的变化情况，
为水凝胶注射组的大鼠的左心室射血分数随术后时间的变化情况；图7是具体实施方式二十九的盐水对照组的大鼠的心肌梗死区血管再生的荧光显微照片；图8是具体实施方式二十九的水凝胶注射组大鼠的心肌梗死区血管再生的荧光显微照片。
具体实施方式
具体实施方式一：本实施方式的用于治疗心肌梗死的海藻酸钠-蛋白胶可注射凝胶材料是由海藻酸钠组分与蛋白胶组分按体积比为1∶0.5～3的比例混合制成的；其中的蛋白胶组分是用明胶或胶原配制成浓度为1％～30％(质量)的溶液，海藻酸钠组分是将部分氧化的海藻酸钠溶解至溶剂中制成的溶度为5％～60％(质量)的溶液，部分氧化的海藻酸钠是由按质量份数比为1份粘度为5mPa·s～15mPa·s的海藻酸钠、0.05～1份的高碘酸钠和2～2.5份的氯化钠和按海藻酸钠与乙二醇的质量体积比为1g∶1.5mL～1.8mL的乙二醇、按海藻酸钠与乙醇的质量体积比为1g∶40mL～45mL的乙醇制成的。
本实施方式将用于治疗心肌梗死的海藻酸钠-蛋白胶可注射凝胶材料经注射器注射入梗死的心肌部位，部分氧化的海藻酸钠便可与明胶或胶原发生化学交联形成不溶于水的凝胶，用于治疗心肌梗死的海藻酸钠-蛋白胶可注射凝胶材料。本实施方式用于治疗心肌梗死的海藻酸钠-蛋白胶可注射凝胶材料，通过共价化学键交联而形成的水凝胶，具有更强的力学性能和化学稳定性，海藻酸钠经步骤二的适度氧化，使海藻酸钠不但保留了海藻酸钠良好的生物相容性，而且改善了其降解性。由于部分氧化的海藻酸钠具有更高生物相容性和可降解性，使得该可注射水凝胶具有更佳的修复结果，通过对细胞的存留、迁移和新血管形成提供基质从而较易修复梗死后心肌。相比可明显的提高瘢痕的厚度。通过左室造影，与盐水对照组相比，每搏输出量明显增加、左室射血分数也明显增加，表明心功能有明显改善。
具体实施方式二：本实施方式与具体实施方式一不同的是：用于治疗心肌梗死的海藻酸钠-蛋白胶可注射凝胶材料是由海藻酸钠组分与胶组分按体积比为1∶1～2.8的比例混合制成的。其他与具体实施方式一相同。
具体实施方式三：本实施方式与具体实施方式一不同的是：用于治疗心肌梗死的海藻酸钠-蛋白胶可注射凝胶材料是由海藻酸钠组分与胶组分按体积比为1∶2的比例混合制成的。其他与具体实施方式一相同。
具体实施方式四：本实施方式与具体实施方式一至三之一不同的是：蛋白胶组分是用明胶或胶原配制成浓度为2％～28％(质量)的溶液。其他与具体实施方式一至三之一相同。
具体实施方式五：本实施方式与具体实施方式一至三之一不同的是：蛋白胶组分是用明胶或胶原配制成浓度为20％(质量)的溶液。其他与具体实施方式一至三之一相同。
具体实施方式六：本实施方式与具体实施方式一至五之一不同的是：海藻酸钠组分是将部分氧化的海藻酸钠溶解至溶剂中制成的溶度为10％～50％(质量)的溶液。其他与具体实施方式一至五之一相同。
具体实施方式七：本实施方式与具体实施方式一至五之一不同的是：海藻酸钠组分是将部分氧化的海藻酸钠溶解至溶剂中制成的溶度为30％(质量)的溶液。其他与具体实施方式一至五之一相同。
具体实施方式八：本实施方式与具体实施方式一至七之一不同的是：部分氧化的海藻酸钠是由按质量份数比为1份粘度为50mPa·s～20mPa·s的海藻酸钠、0.1～0.9份的高碘酸钠和2.2～2.4份的氯化钠，和按海藻酸钠与乙二醇的质量体积比为1g∶1.6mL～1.7mL的乙二醇与按海藻酸钠与乙醇的质量体积比为1g∶41mL～44mL的乙醇制成的。其他与具体实施方式一至七之一相同。
具体实施方式八：本实施方式与具体实施方式一至七之一不同的是：部分氧化的海藻酸钠是由按质量份数比为1份粘度为30mPa·s的海藻酸钠、0.6份的高碘酸钠和2.3份的氯化钠，和按海藻酸钠与乙二醇的质量体积比为1g∶1.65mL的乙二醇与按海藻酸钠与乙醇的质量体积比为1g∶42mL的乙醇制成的。其他与具体实施方式一至七之一相同。
具体实施方式九：本实施方式的用于治疗心肌梗死的海藻酸钠-蛋白胶可注射凝胶材料的制备方法按以下步骤进行：一、按质量份数比称取1份粘度为5mPa·s～15mPa·s的海藻酸钠、0.05～1份的高碘酸钠和2～2.5份的氯化钠，再按海藻酸钠与乙二醇的质量体积比为1g∶1.5mL～1.8mL的比例量取乙二醇，按海藻酸钠与乙醇的质量体积比为1g∶40mL～45mL的比例量取乙醇；二、将步骤一称取的海藻酸钠放入容器中，然后按海藻酸钠的浓度为1.5％～10％(质量)将水加入容器中，然后将容器置于摇床上，在温度为3℃～4℃的避光条件下振荡2h～9h，得到部分氧化的海藻酸钠溶液；三、将步骤一量取的乙二醇加入到步骤二所述的容器中，然后将容器置于摇床上，在温度为15℃～30℃的条件下振荡1h～2h，再将步骤一称取的氯化钠加入到容器中，置于摇床上振荡使氯化钠溶解，然后再将步骤一量取的乙醇加入到容器中，搅拌均匀，过滤除去滤液，得到沉淀；四、将步骤三得到的沉淀溶解于等体积去离子水中，得到溶胶；五、将步骤四得到的溶胶置于透析袋中，用水透析，每隔1h～3h换一次水，透析时间为48h～72h；六、将经步骤五处理的溶胶在-80℃～-85℃的条件下冷冻3h～6h，然后置于冷冻干燥机上冻干，得到部分氧化的海藻酸钠；七、将步骤六得到的部分氧化的海藻酸钠溶解至溶剂中，配制备成溶度为5％～60％(质量)的溶液，得到海藻酸钠组分；八、用与步骤七所述的溶剂相同的溶剂，将明胶或胶原配制成浓度为1％～30％(质量)的溶液，得到蛋白胶组分；使用时，按步骤七得到的海藻酸钠组分与蛋白胶组分的体积比为1∶0.5～3的比例将海藻酸钠组分与蛋白胶组分混合均匀，得到用于治疗心肌梗死的海藻酸钠-蛋白胶可注射凝胶材料。
本实施方式将用于治疗心肌梗死的海藻酸钠-蛋白胶可注射凝胶材料经注射器注射入梗死的心肌部位，部分氧化的海藻酸钠便可与明胶或胶原发生化学交联形成不溶于水的凝胶，用于治疗心肌梗死的海藻酸钠-蛋白胶可注射凝胶材料。本实施方式用于治疗心肌梗死的海藻酸钠-蛋白胶可注射凝胶材料，通过共价化学键交联而形成的水凝胶，具有更强的力学性能和化学稳定性，海藻酸钠经步骤二的适度氧化，使海藻酸钠不但保留了海藻酸钠良好的生物相容性，而且改善了其降解性。由于部分氧化的海藻酸钠具有更高生物相容性和可降解性，使得该可注射水凝胶具有更佳的修复结果，通过对细胞的存留、迁移和新血管形成提供基质从而较易修复梗死后心肌。相比可明显的提高瘢痕的厚度。通过左室造影，与盐水对照组相比，每搏输出量明显增加、左室射血分数也明显增加，表明心功能有明显改善。
具体实施方式十：本实施方式与具体实施方式九不同的是：步骤一中按质量份数比称取1份粘度为50mPa·s～20mPa·s的海藻酸钠、0.1～0.9份的高碘酸钠和2.2～2.4份的氯化钠，再按海藻酸钠与乙二醇的质量体积比为1g∶1.6mL～1.7mL的比例量取乙二醇，按海藻酸钠与乙醇的质量体积比为1g∶41mL～44mL的比例量取乙醇。其他与具体实施方式九相同。
具体实施方式十一：本实施方式与具体实施方式九不同的是：步骤一中按质量份数比称取1份粘度为30mPa·s的海藻酸钠、0.7份的高碘酸钠和2.3份的氯化钠，再按海藻酸钠与乙二醇的质量体积比为1g∶1.65mL的比例量取乙二醇，按海藻酸钠与乙醇的质量体积比为1g∶43mL的比例量取乙醇。其他与具体实施方式九相同。
具体实施方式十二：本实施方式与具体实施方式九至十一之一不同的是：步骤二中海藻酸钠的浓度为2％～8％(质量)。其他与具体实施方式九至十一之一相同。
具体实施方式十三：本实施方式与具体实施方式九至十一之一不同的是：步骤二中海藻酸钠的浓度为5％(质量)。其他与具体实施方式九至十一之一相同。
具体实施方式十四：本实施方式与具体实施方式九至十三之一不同的是：步骤二中将容器置于摇床上，在温度为3℃～6℃的避光条件下振荡3h～8h。其他与具体实施方式九至十三之一相同。
具体实施方式十五：本实施方式与具体实施方式九至十三之一不同的是：步骤二中将容器置于摇床上，在温度为4℃的避光条件下振荡5h。其他与具体实施方式九至十三之一相同。
具体实施方式十六：本实施方式与具体实施方式九至十五之一不同的是：步骤三将乙二醇加入到容器中后，将容器置于摇床上，在温度为16℃～28℃的条件下振荡1.1h～1.8h。其他与具体实施方式九至十五之一相同。
具体实施方式十七：本实施方式与具体实施方式九至十五之一不同的是：步骤三将乙二醇加入到容器中后，将容器置于摇床上，在温度为20℃的条件下振荡1.5h。其他与具体实施方式九至十五之一相同。
具体实施方式十八：本实施方式与具体实施方式九至十七之一不同的是：步骤五中透析时，每隔1.2h～2.8h换一次水，透析时间为50h～70h。其他与具体实施方式九至十七之一相同。
具体实施方式十九：本实施方式与具体实施方式九至十七之一不同的是：步骤五中透析时，每隔2h换一次水，透析时间为60h。其他与具体实施方式九至十七之一相同。
具体实施方式二十：本实施方式与具体实施方式九至十九之一不同的是：步骤六中溶胶在-81℃～-84℃的条件下冷冻3.5h～5.5h。其他与具体实施方式九至十九之一相同。
具体实施方式二十一：本实施方式与具体实施方式九至十九之一不同的是：步骤六中溶胶在-83℃的条件下冷冻4.5h。其他与具体实施方式九至十九之一相同。
具体实施方式二十二：本实施方式与具体实施方式九至二十一之一不同的是：步骤七中部分氧化的海藻酸钠溶解至溶剂中，配制备成溶度为5％～60％(质量)的溶液。其他与具体实施方式九至二十一之一相同。
具体实施方式二十三：本实施方式与具体实施方式九至二十一之一不同的是：步骤七中部分氧化的海藻酸钠溶解至溶剂中，配制备成溶度为20％(质量)的溶液。其他与具体实施方式九至二十一之一相同。
具体实施方式二十四：本实施方式与具体实施方式九至二十三之一不同的是：步骤七中的溶剂为去离子水、生理盐水或者pH值为7.2的磷酸盐缓冲溶液。其他与具体实施方式九至二十三之一相同。
具体实施方式二十五：本实施方式与具体实施方式九至二十四之一不同的是：步骤八中明胶或胶原的浓度为1％～30％(质量)的溶液。其他与具体实施方式九至二十四之一相同。
具体实施方式二十六：本实施方式与具体实施方式九至二十四之一不同的是：步骤八中明胶或胶原的浓度为20％(质量)的溶液。其他与具体实施方式九至二十四之一相同。
具体实施方式二十七：本实施方式与具体实施方式九至二十六之一不同的是：步骤八中使用时，按海藻酸钠组分与胶组分的体积比为1∶1～2.5的比例将海藻酸钠组分与胶组分混合均匀。其他与具体实施方式九至二十六之一相同。
具体实施方式二十八：本实施方式与具体实施方式九至二十六之一不同的是：步骤八中使用时，按海藻酸钠组分与胶组分的体积比为1∶2的比例将海藻酸钠组分与胶组分混合均匀。其他与具体实施方式九至二十六之一相同。
具体实施方式二十九：本实施方式的用于治疗心肌梗死的海藻酸钠-蛋白胶可注射凝胶材料的制备方法按以下步骤进行：一、按质量百分比称取0.25g粘度为15mPa·s的海藻酸钠、0.125g的高碘酸钠、400uL的乙二醇和0.5g的氯化钠、10mL的乙醇；二、将步骤一称取的海藻酸钠溶于10mL去离子水中得到浓度为2.5％藻酸钠溶液，然后加入步骤一称取的高碘酸钠，置于摇床上，在温度为4℃的避光条件下，振荡6h，得到部分氧化的海藻酸钠溶液；三、将步骤一量取的乙二醇加入到步骤二所述的容器中，然后将容器置于摇床上，在温度为20℃的条件下，振荡2h，再将步骤一称取的氯化钠加入到容器中，置于摇床上振荡使氯化钠溶解，然后再将步骤一量取的乙醇加入到容器中，搅拌均匀，过滤除去滤液，得到沉淀；四、将步骤三得到的沉淀用20mL去离子水溶解，得到溶胶；五、将步骤四得到的溶胶置于透析袋中，用水透析，每隔2h换一次水，透析时间为60h；六、将经步骤五处理的溶胶在-80℃的条件下冷冻5h，然后置于冷冻干燥机上冻干，得到部分氧化的海藻酸钠；七、将步骤六得到的部分氧化的海藻酸钠溶解至生理盐水中，配制备成溶度为20％(质量)的溶液，得到海藻酸钠组分；八、用生理盐水做溶剂，将明胶配制成浓度为20％(质量)的溶液，得到蛋白胶组分；使用时，按步骤七得到的海藻酸钠组分与蛋白胶组分的体积比为1∶1的比例，将海藻酸钠组分经率菌器除菌后与蛋白胶组分混合均匀，得到用于治疗心肌梗死的海藻酸钠-蛋白胶可注射凝胶材料。
本实施方式的用于治疗心肌梗死的海藻酸钠-蛋白胶可注射凝胶材料，通过共价化学键交联而形成的水凝胶，具有更强的力学性能和化学稳定性，海藻酸钠经步骤二的适度氧化，使海藻酸钠不但保留了海藻酸钠良好的生物相容性，而且改善了其降解性。由于部分氧化的海藻酸钠具有更高生物相容性和可降解性，使得该可注射水凝胶具有更佳的修复结果。
本实施方式的用于治疗心肌梗死的海藻酸钠-蛋白胶可注射凝胶材料，当海藻酸钠组分与胶组分混合后计时，测定用于治疗心肌梗死的海藻酸钠-蛋白胶可注射凝胶材料的存储模量与损耗模量随时间的变化曲线，如图1所示，其中a为材料的存储模量随时间的变化关系曲线，b材料的损耗模量随时间的变化关系曲线，从图1可以看出，材料的存储模量与损耗模量随时间增长而增大，混合后的0～30分钟内，损耗模量大于存储模量，在这一时间段内，材料为液态，混合后的30分钟之后，存储模量大于损耗模量，材料发生凝固。
凝固后的用于治疗心肌梗死的海藻酸钠-蛋白胶可注射凝胶材料的扫描电镜照片(SEM)如图2所示，从图2可以看出，凝固后的用于治疗心肌梗死的海藻酸钠-蛋白胶可注射凝胶材料由相互连通的孔径结构组成，这种结构利于细胞的迁移。
采用由哈尔滨医科实验动物中心提供的体重约250g的健康雄性Wistar大鼠做为实验对象，用3％戊巴比妥钠(30mg/kg)腹腔麻醉后，连接小动物呼吸机(80次/分)和心电监控。沿胸骨左侧逐层开胸，暴露心脏，以无菌湿棉球向下压迫左肺以保护肺脏。剪开心包，用无菌棉签推开心耳，充分暴露心脏，于冠状动脉前降支(肺动脉圆锥左缘和左心耳连线中点与心尖的连线为其解剖标志)上三分之一处，以2mm深度用6号丝线缝扎，造成大面积心肌梗死，心梗位置主要位于心尖，结扎后左室壁变苍白，室壁运动减弱，心电监护，如果心电图的II、m、aVF导联的ST段明显抬高，证明心肌梗死动物模型建立成功。一只心肌梗死动物模型建立成功的大鼠的手术前的心电图如图3所示，手术后的心电图如图4所示，图3与图4相比较可知，结扎后肢体导联S-T段上抬，R波振幅升高，表明心肌梗死模型制作成功。
心肌梗死模型制作成功的60只wistar雄性大鼠随机分为2组，一组水凝胶注射组(n＝30)，另一组为盐水对照组(n＝30)。(1)水凝胶注射组：将本实施方式制备的用于治疗心肌梗死的海藻酸钠-蛋白胶可注射凝胶材料，经心外膜分5点(每点20μL)注射到左室壁苍白和运动减弱区，注射后未见心律失常和栓塞形成。(2)盐水对照组：用与水凝胶注射组同样方法注射100μL无菌生理盐水。然后逐层缝合胸壁，关闭胸腔，并用青霉素G(10万IU/d)肌注3天预防感染。术后水凝胶注射组大鼠成活数量为25只，盐水对照组大鼠成活数量为20只。分别在术后2周、4周、6周做超声检测，将盐水对照组和水凝胶注射组的大鼠心功能情况进行对比，心功能包括梗死区心肌室壁厚度(wall thickness)、左心室射血分数(EF％)。
大鼠的梗死区心肌室壁厚度随术后时间的变化情况如图5所示，其中
为盐水对照组的大鼠的梗死区心肌室壁厚度随术后时间的变化情况，
为水凝胶注射组的大鼠的梗死区心肌室壁厚度随术后时间的变化情况，横作标的术后0周表示大鼠正常生理状态下的心肌室壁厚度。从图5可以看出，海藻酸钠-蛋白胶可注射凝胶显著增加心肌室壁厚度，术后2周水凝胶注射组大鼠的心肌室壁厚度的T检验的p＜0.05，术后6周水凝胶注射组大鼠的心肌室壁厚度的T检验的p＜0.01。
大鼠的左心室射血分数随术后时间的变化情况如图6所示，其中
为盐水对照组的大鼠的左心室射血分数随术后时间的变化情况，
为水凝胶注射组的大鼠的左心室射血分数随术后时间的变化情况，横作标的术后0周表示大鼠正常生理状态下的心肌室壁厚度。从图6可以看出，大鼠的在手术前心脏的射血分数在86±5，术后2周盐水对照组的大鼠在出现心肌梗死后心肌功能明显下降，术后4周和6周的射血分数分别为37±7和38±9，说明心肌功能持续下降，4周到6周的心肌功能没有明显下降。相对手术前，水凝胶注射组大鼠在心梗手术后心肌功能也出现明显的下降，但射血分数在检测的时间点显著高于盐水对照组(p＜0.05)，说明水凝胶材料显著提高了心肌梗死后的心肌功能。术后2周、4周和6周的水凝胶注射组大鼠的左心室射血分数的T检验的p＜0.05。
6周后采用静脉注射氯化钾的溶液使大鼠心脏停跳并处于舒张期，收取心脏，盐水冲洗后4％多聚甲醛固定，石蜡包埋、做组织切片，左心室从心底部开始每隔约2mm平均切为5片，做HE染色组织切片鉴定和CD31免疫荧光检测梗死区血管再生的情况。
按下式计算左室膨大指数：
左室膨大指数代表左室重构的程度，指标越大，重构越严重，盐水对照组的大鼠的左室膨大指数均值为1.51，而水凝胶注射组大鼠的左室膨大指数均值为0.78，T检验p＜0.05，计算表明，实施方式的海藻酸钠-蛋白胶可注射凝胶显著抑制左室重构。
图7是盐水对照组的大鼠的心肌梗死区血管再生的荧光显微照片，图8是水凝胶注射组大鼠的心肌梗死区血管再生的荧光显微照片，从图7可以计算出，盐水对照组的大鼠的心肌梗死区每平方毫米的血管数目为90～130根，从图8可以计算出水凝胶注射组大鼠的心肌梗死区每平方毫米的血管数目为160～175根，由此可知，本实施方式的用于治疗心肌梗死的海藻酸钠-蛋白胶可注射凝胶材料的植入刺激更多的血管再生。
本实施方式的水凝胶注射组大鼠的室壁瘢痕厚度在2周(p＜0.05)和6周(p＜0.01)显著高于盐水对照组；左室短轴缩短率在2周(p＜0.05)、4周(p＜0.01)和6周(p＜0.05)均显著高于对照组；材料组在术后6周的左室膨胀指数显著低于对照组(p＜0.05)。以上数据充分说明，水凝胶抑制了心肌梗死后的左室重构，并提高了左室功能。
本实施方式制备的用于治疗心肌梗死的海藻酸钠-蛋白胶可注射凝胶材料的复合模量为2.57×105Pa，体内完全降解的时间为6～8周。
本实施方式将用于治疗心肌梗死的海藻酸钠-蛋白胶可注射凝胶材料经注射器注射入梗死的心肌部位，部分氧化的海藻酸钠便可与明胶或胶原发生化学交联形成不溶于水的凝胶，用于治疗心肌梗死的海藻酸钠-蛋白胶可注射凝胶材料。本实施方式用于治疗心肌梗死的海藻酸钠-蛋白胶可注射凝胶材料，通过共价化学键交联而形成的水凝胶，具有更强的力学性能和化学稳定性，海藻酸钠经步骤二的适度氧化，使海藻酸钠不但保留了海藻酸钠良好的生物相容性，而且改善了其降解性。由于部分氧化的海藻酸钠具有更高生物相容性和可降解性，使得该可注射水凝胶具有更佳的修复结果，通过对细胞的存留、迁移和新血管形成提供基质从而较易修复梗死后心肌。相比可明显的提高瘢痕的厚度。通过左室造影，与盐水对照组相比，每搏输出量明显增加、左室射血分数也明显增加，表明心功能有明显改善。
Claims (10)
1.用于治疗心肌梗死的海藻酸钠-蛋白胶可注射凝胶材料，其特征在于用于治疗心肌梗死的海藻酸钠-蛋白胶可注射凝胶材料是由海藻酸钠组分与蛋白胶组分按体积比为1∶0.5～3的比例混合制成的；其中的蛋白胶组分是用明胶或胶原配制成浓度为1％～30％(质量)的溶液，海藻酸钠组分是将部分氧化的海藻酸钠溶解至溶剂中制成的溶度为5％～60％(质量)的溶液，部分氧化的海藻酸钠是由按质量份数比为1份粘度为5mPa·s～15mPa·s的海藻酸钠、0.05～1份的高碘酸钠和2～2.5份的氯化钠和按海藻酸钠与乙二醇的质量体积比为1g∶1.5mL～1.8mL的乙二醇、按海藻酸钠与乙醇的质量体积比为1g∶40mL～45mL的乙醇制成的。
2.根据权利要求1所述的用于治疗心肌梗死的海藻酸钠-蛋白胶可注射凝胶材料，其特征在于用于治疗心肌梗死的海藻酸钠-蛋白胶可注射凝胶材料是由海藻酸钠组分与蛋白胶组分按体积比为1∶1～2.8的比例混合制成的。
3.根据权利要求1或2所述的用于治疗心肌梗死的海藻酸钠-蛋白胶可注射凝胶材料，其特征在于蛋白胶组分是用明胶或胶原配制成浓度为2％～28％(质量)的溶液。
4.根据权利要求1或2所述的用于治疗心肌梗死的海藻酸钠-蛋白胶可注射凝胶材料，其特征在于海藻酸钠组分是将部分氧化的海藻酸钠溶解至溶剂中制成的溶度为10％～50％(质量)的溶液。
5.如权利要求1所述的用于治疗心肌梗死的海藻酸钠-蛋白胶可注射凝胶材料的制备方法，其特征在于用于治疗心肌梗死的海藻酸钠-蛋白胶可注射凝胶材料的制备方法按以下步骤进行：一、按质量份数比称取1份粘度为5mPa·s～15mPa·s的海藻酸钠、0.05～1份的高碘酸钠和2～2.5份的氯化钠，再按海藻酸钠与乙二醇的质量体积比为1g∶1.5mL～1.8mL的比例量取乙二醇，按海藻酸钠与乙醇的质量体积比为1g∶40mL～45mL的比例量取乙醇；二、将步骤一称取的海藻酸钠放入容器中，然后按海藻酸钠的浓度为1.5％～10％(质量)将水加入容器中，然后将容器置于摇床上，在温度为3℃～4℃的避光条件下振荡2h～9h，得到部分氧化的海藻酸钠溶液；三、将步骤一量取的乙二醇加入到步骤二所述的容器中，然后将容器置于摇床上，在温度为15℃～30℃的条件下振荡1h～2h，再将步骤一称取的氯化钠加入到容器中，置于摇床上振荡使氯化钠溶解，然后再将步骤一量取的乙醇加入到容器中，搅拌均匀，过滤除去滤液，得到沉淀；四、将步骤三得到的沉淀溶解于等体积去离子水中，得到溶胶；五、将步骤四得到的溶胶置于透析袋中，用水透析，每隔1h～3h换一次水，透析时间为48h～72h；六、将经步骤五处理的溶胶在-80℃～-85℃的条件下冷冻3h～6h，然后置于冷冻干燥机上冻干，得到部分氧化的海藻酸钠；七、将步骤六得到的部分氧化的海藻酸钠溶解至溶剂中，配制备成溶度为5％～60％(质量)的溶液，得到海藻酸钠组分；八、用与步骤七所述的溶剂相同的溶剂，将明胶或胶原配制成浓度为1％～30％(质量)的溶液，得到蛋白胶组分；使用时，按步骤七得到的海藻酸钠组分与蛋白胶组分的体积比为1∶0.5～3的比例将海藻酸钠组分与蛋白胶组分混合均匀，得到用于治疗心肌梗死的海藻酸钠-蛋白胶可注射凝胶材料。
6.根据权利要求5所述的用于治疗心肌梗死的海藻酸钠-蛋白胶可注射凝胶材料的制备方法，其特征在于步骤二中将容器置于摇床上，在温度为3℃～6℃的避光条件下振荡3h～8h。
7.根据权利要求5或6所述的用于治疗心肌梗死的海藻酸钠-蛋白胶可注射凝胶材料的制备方法，其特征在于步骤三将乙二醇加入到容器中后，将容器置于摇床上，在温度为16℃～28℃的条件下振荡1.1h～1.8h。
8.根据权利要求5或6所述的用于治疗心肌梗死的海藻酸钠-蛋白胶可注射凝胶材料的制备方法，其特征在于步骤五中透析时，每隔1.2h～2.8h换一次水，透析时间为50h～70h。
9.根据权利要求5或6所述的用于治疗心肌梗死的海藻酸钠-蛋白胶可注射凝胶材料的制备方法，其特征在于步骤六中溶胶在-81℃～-84℃的条件下冷冻3.5h～5.5h。
10.根据权利要求5或6所述的用于治疗心肌梗死的海藻酸钠-蛋白胶可注射凝胶材料的制备方法，其特征在于步骤八中使用时，按海藻酸钠组分与蛋白胶组分的体积比为1∶1～2.5的比例将海藻酸钠组分与蛋白胶组分混合均匀。
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