CN106729983A - 一种促神经修复复合导管及其制备方法 - Google Patents

一种促神经修复复合导管及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种促神经修复复合导管及其制备方法，包括以下步骤:(a)制备促神经修复复合导管模具；(b)将明胶和海藻酸钠在水中以一定的比例溶解；(c)将EDCI，EDCI/NHS或者京尼平以一定的比例溶解于水中；(d)将步骤(b)和(c)得到的产物相互混合后灌注于步骤(a)制备的模具中，在零摄氏度以下反应12小时以上；(e)反应完成后，将步骤(d)得到的水凝胶管状物冻干后放到钙离子溶液中进行交联反应最终得到本申请的促神经修复复合导管。本申请提供的促神经修复复合导管，为一种可生物降解、具有良好的生物相容性，并具有良好机械性能的神经导管，在周围神经修复有重要应用。

Description

一种促神经修复复合导管及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物工程和生物医学领域，具体涉及一种促神经修复复合导管及其制备方法。
背景技术
周围神经损伤是一种常见的临床疾病，在我国每年周周神经损伤的病例约为200万，并呈逐年上升的趋势。周围神经损伤可分为两大类：断端间无缺损损伤和断端有缺损损伤。针对断端无缺损损伤目前主要采用端对端缝合。针对长截断的神经损伤修复，目前临床上常使用的方法包括：自体神经移植，神经导管。但是自体神经移植由于受到供体的限制，很难在临床上进行推广。由生物材料合成的神经导管由于制备材料来源广泛，具有良好的生物相容性和可控的机械性能和显微结构，可以引导周围神经的再生，为周围神经的再生提供了一个良好的生物环境。
根据材料的降解性能通常把神经导管分为非生物可降解神经导管和生物可降解神经导管。非生物可降解神经导管能提供一个微环境，可以桥接引导周围神经的再生。但是由于其非生物可降解性，需要二次手术，并且有研究表明硅胶管会引发组织的纤维化，从而引起慢性的神经压迫。可降解生物神经导管由于其组成材料具有良好的生物相容性，可降解性，和良好的机械性能，目前成为临床研究的热点，为周围神经的修复提供了一个良好的前景。但是目前使用的可降解生物神经导管的机械性能较差，容易受到周围组织的挤压产生较大变形，并且手术缝合困难，不利于长截断的周围神经再生，我们通过将明胶和海藻酸钠进行混合，通过EDCI和钙离子的二次交联的方式得到一种机械性能良好的生物可降解导管。该导管能引导周围神经的再生，对于周围神经的修复具有良好的前景。
发明内容
本发明的目的在于解决上述现有技术存在的缺陷，提供一种有利于神经修复的促神经修复复合导管及其其制备方法。
一种促神经修复复合导管的制备方法，包括以下步骤:
(a)制备促神经修复复合导管模具；
(b)将明胶或者明胶衍生物和海藻酸钠或者海藻酸钠衍生物在水中以一定的比例溶解；
(c)将催化剂以一定的比例溶解于水中；
(d)将步骤(b)和(c)得到的产物相互混合后灌注于步骤(a)制备的模具中，在零摄氏度以下反应12小时以上；
(e)反应完成后，将步骤(d)得到的水凝胶管状物进行干燥后放到钙离子溶液中进行交联反应最终得到本申请的促神经修复复合导管。
进一步地，所述水的温度为37-60℃。
进一步地，所述明胶在水中的质量体积百分比为0.1-20％；所述海藻酸钠在水中的质量体积百分比为0.1％-5％。
进一步地，步骤(b)中催化剂的质量体积百分比为0.1％-2％。
进一步地，步骤(d)中所述零摄氏度以下具体为0-80℃。
进一步地，所述钙离子溶液的浓度为≥0.01mg/mL。
进一步地，所述明胶衍生物为如甲基丙烯化明胶。
进一步地，所述海藻酸钠衍生物为甲基丙烯化海藻酸钠。
进一步地，所述催化剂为EDCI和NHS的混合物、EDCI或者京尼平。
如上任一方法制备得到的促神经修复复合导管。
其中EDCI为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐；NHS为N-羟基琥珀酰亚胺。
有益效果：
本申请提供的促神经修复复合导管，为一种可生物降解、具有良好的生物相容性，并具有良好机械性能的神经导管，对于长截断的周围神经修复有重要意义。
附图说明
图1为神经导管实物图；
图2第一次通过EDCI催化交联明胶+海藻酸钠水凝胶的SEM图；
图3二次钙离子交联后的明胶+海藻酸钠水凝胶的SEM图；
图4为0.5％的海藻酸钠和5％的明胶组成的混合水凝胶在钙例子交联前和交联后的储能模量变化图；
图5为手术分组实物图；
图6为5周后手术部位坐骨神经实物图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明促神经修复复合导管
本发明通过模具灌注的方法制备了一种神经导管。该导管由海藻酸钠和明胶的复合物构成，通过双交联的方式(首先通过明胶之间羧基氨基反应交联，再通过钙离子让海藻酸钠之间进行交联反应)，制备了一种多孔状的、具有良好机械性能的周围神经修复导管。
实施例1、
本实施例提供能一种神经导管的制备方法，包括以下步骤:
(a)模具的制备
由于生物体的差异性，本发明通过3D打印机设计和制备适合损伤部位周围神经尺寸的模具。
(b)将明胶和海藻酸钠溶于37℃的水中，得到浓度为明胶0.1％，海藻酸钠5％的溶液。
(c)然后我们将0.1％的EDCI催化剂加入到(b)中，快速混合均匀后添加到模具中，在0-80℃的环境中反应12小时以上(小于12小时有可能反应不完全)；
(d)上述得到的一种管状物在冷冻干燥机中冻干(是通过冷冻干燥机出去导管中的，在冻干机中反应24h以上即可)后加入到大于0.01mg/mL的钙离子浓度的溶液中反应。最后得到我们需要的周围神经修复导管。
以上所有的浓度单位均为质量体积百分比。
实施例2:
本实施例提供能一种神经导管的制备方法，包括以下步骤:
(a)模具的制备
由于生物体的差异性，本发明通过3D打印机设计和制备适合损伤部位周围神经尺寸的模具。
(b)将明胶和海藻酸钠溶于60℃的水中，得到浓度为明胶10％，海藻酸钠3％的溶液。
(c)然后我们将1％的EDCI和NHS的混合物催化剂加入到(b)中，快速混合均匀后添加到模具中，在0-80℃的环境中反应12小时以上(小于12小时有可能反应不完全)；
(d)上述得到的一种管状物零界点干燥后加入到大于0.01mg/mL的钙离子浓度的溶液中反应。最后得到我们需要的周围神经修复导管。
以上所有的浓度单位均为质量体积百分比。
实施例3:
本实施例提供能一种神经导管的制备方法，包括以下步骤:
(a)模具的制备
由于生物体的差异性，本发明通过3D打印机设计和制备适合损伤部位周围神经尺寸的模具。
(b)将明胶和海藻酸钠溶于50℃的水中，得到浓度为明胶20％，海藻酸钠0.1％的溶液。
(c)然后我们将2％的京尼平催化剂加入到(b)中，快速混合均匀后添加到模具中，在0-80℃的环境中反应12小时以上(小于12小时有可能反应不完全)；
(d)上述得到的一种管状物自然干燥后加入到大于0.01mg/mL的钙离子浓度的溶液中反应。最后得到我们需要的周围神经修复导管。
以上所有的浓度单位均为质量体积百分比。
试验例、本发明促神经修复复合导管的体内效果试验
动物实验:我们选取了成年大鼠(体重200-250克)，来评估在形状记忆促神经修复复合导管修复神经的性能。我们将大鼠分成3组接受功能评估，A组为假手术组、B组为自体神经缝合组、C组为促神经修复复合导管。对大鼠进行腹腔注射水合氯醛(0.5毫升/100克)进行麻醉。将大鼠右后身毛去除，在坐骨神经处切开1毫米与股骨平行的伤口，将股二头肌分开，露出坐骨神经。在距离分叉神经3mm-18mm处剪短神经，假手术组不剪断神经，B组剪断神经后缝合，C组剪断神经用促神经修复复合导管进行修复。然后，我们在第5周时通过手术取出了再生的神经。从大鼠坐骨神经的实物图中我们可以看到C组的坐骨神经能很好的再生。说明这种促神经修复复合导管在动物实验中具有较好的结果。
实验例：
图1为神经导管实物图；图2第一次通过EDCI催化交联明胶+海藻酸钠水凝胶的SEM图；图3二次钙离子交联后的明胶+海藻酸钠水凝胶的SEM图；图4为0.5％的海藻酸钠和5％的明胶组成的混合水凝胶在钙例子交联前和交联后的储能模量变化图，从中看出，本申请制备的多孔促神经导管，该导管通过二次交联的方式成型。通过两次交联后该神经导管可以提高力学性能，有利于周围神经的修复。图5为手术分为为假手术组、自体神经缝合组、促神经修复复合导管组的实物图。图6为手术后5周的神经实物图，从图中可以看出实验组的大鼠坐骨神经能很好的再生。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (10)

1.一种促神经修复复合导管的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:
(a)制备促神经修复复合导管模具；
(b)将明胶或者明胶衍生物和海藻酸钠或者海藻酸钠衍生物在水中以一定的比例溶解；
(c)将催化剂以一定的比例溶解于水中；
(d)将步骤(b)和(c)得到的产物相互混合后灌注于步骤(a)制备的模具中，在零摄氏度以下反应12小时以上；
(e)反应完成后，将步骤(d)得到的水凝胶管状物进行干燥后放到钙离子溶液中进行交联反应最终得到本申请的促神经修复复合导管。
2.根据权利要求1所述的促神经修复复合导管的制备方法，其特征在于，步骤(a)中，所述水的温度为37-60℃。
3.根据权利要求1所述的促神经修复复合导管的制备方法，其特征在于，所述明胶在水中的质量体积百分比为0.1-20％；所述海藻酸钠在水中的质量体积百分比为0.1％-5％。
4.根据权利要求1所述的促神经修复复合导管的制备方法，其特征在于，步骤(b)中催化剂的质量体积百分比为0.1％-2％。
5.根据权利要求1所述的促神经修复复合导管的制备方法，其特征在于，步骤(d)中所述零摄氏度以下具体为0-80℃。
6.根据权利要求1所述的促神经修复复合导管的制备方法，其特征在于，所述钙离子溶液的浓度为≥0.01mg/mL。
7.根据权利要求1所述的促神经修复复合导管的制备方法，其特征在于，所述明胶衍生物为如甲基丙烯化明胶。
8.根据权利要求1所述的促神经修复复合导管的制备方法，其特征在于，所述海藻酸钠衍生物为甲基丙烯化海藻酸钠。
9.根据权利要求1所述的促神经修复复合导管的制备方法，其特征在于，所述催化剂为EDCI和NHS的混合物、EDCI或者京尼平。
10.根据如上权利要求1-9任一所述的方法制备得到的促神经修复复合导管。
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