CN102178885B - 一种用于醒酒的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于醒酒的药物组合物以及相关制备工艺。该制备工艺包括以下步骤：从药食同源的中草药中以葛根、葛花、菊花、溪黄草、栀子、枳椇子、葛根、砂仁为原料，微波萃取，过滤，再微波萃取，蒸发浓缩，干燥得到样品。本发明所述的药物组合物具有一定的醒酒功能，并能够对抗急性酒精性肝损伤和慢性酒精中毒小鼠肝脏、肾脏、脑中脂质过氧化，降低甘油三酯水平，防止脂肪肝形成，保护肝脏。

Description

一种用于醒酒的药物组合物

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种用于醒酒的药物组合物以及相关制备工艺。

背景技术

世界卫生组织指出：酒精中毒是当前世界范围内一大公害。在西方国家，酗酒现象极为普遍，据统计，全世界有1500~2000万人酗酒，其中有10%~20%的人发生不同程度的酒精性肝病，重症酒精性肝病患者2月生存率低于50%，而长期饮酒可导致肝、胃、肾等脏器损害，并可引起酒精性肝炎、肝硬化。由于近年来随着我国居民生活方式、膳食结构的改变和酒类产量的增加，人群中嗜酒者比例呈上升趋势。据1996年流行病学调查显示，我国12亿人口中酒民约3亿，东北地区酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）的发病率高达20%。ALD已成为我国仅次于病毒性肝炎的第二大肝脏疾患。过量饮酒不仅可以引起酒精性肝病，而且还会导致一系列社会和心理问题。酒精对脏器损伤的机制较为复杂，目前尚未完全阐明。

乙醇为低分子脂溶性物质，摄入的乙醇可通过滤过和简单扩散方式吸收，其中80%由十二指肠和空肠吸收，其余由胃吸收；在体内95%以上乙醇经过氧化分解代谢，少数由肺肾排泄。乙醇在体内首先降解为乙醛，再降解为乙酸，最后转变为水和二氧化碳。

醉酒是由于血液中过高浓度的乙醇在短时间内大量进入脑内，抑制大脑皮层，使皮层下中枢失去控制，中枢神经细胞对各种信息的反应和传递发生障碍而产生的一系列病理变化，并出现相应的临床症状。据研究表明，人体摄入含乙醇的饮料后数分钟内即可在外周血中测得乙醇的存在，急性酒精中毒患者症状表现与血中乙醇浓度有直接关系，血中乙醇浓度升高越快，其反应越严重，酒精中毒的程度越深。

葛花（Flos Puerariae），别名葛条花，为豆科（Leguminosae sp.）多年生落叶藤本植物葛（Pueraria lobata(Willd .)Ohwi）的花。性味甘凉，《本草纲目》称其“醒酒毒，健胃醒脾”，可用于醒酒和治疗酒发热烦渴、食欲不振、呕吐、肠风下血等。有文献报道，葛花水提液对酒精中毒有预防与治疗作用。

葛根（Radix Puerariae Lobatae），别名葛条、粉葛、甘葛、葛藤、葛麻等，为豆科（Leguminosae sp.）多年生落叶藤本植物葛（Pueraria lobata(Willd .)Ohwi）的干燥根，属于卫生部公布的既是食品又是药品的植物。性凉，味甘、辛，《本草拾遗》谓其“醒酒毒”。现代研究表明，葛根含有多种人体必须的矿物质、氨基酸、维生素及黄酮等，具有治疗心脑血管疾病、预防动脉硬化、抗氧化、醒酒保肝等多种药理作用。

枳椇子(Semen Hoveniae)，别名拐枣、鸡爪梨、鸡矩子、甜半夜、木蜜、树蜜等，为鼠李科（Rhamnaceae）植物枳椇（Hovenia duleis Thunb.）干燥成熟的种子。性平，味甘酸，无毒，有清热利尿、醒酒毒之功效，主治酒醉、烦热、口渴、呕吐、小腹拘急、二便不利等症。有报道表明，枳椇含有皂苷、生物碱、黄酮类等多种成分，具有醒酒、保肝、抗脂质过氧化、抑制中枢神经等药理作用。

砂仁（Fructus Amomi），别名缩沙蜜、缩砂仁等，为姜科（Zingiberaceae）植物干燥成熟的果实。性温，味辛，《本草汇言》谓其“砂仁，温中和气之药也”，具有治疗湿浊中阻，脘痞不饥，脾胃虚寒，呕吐泄泻，妊娠恶阻，胎动不安等多种药理作用。

栀子（Fructus Gardeniae），别名山栀子、枝子、黄栀子、木丹、白蟾等，为茜草科（Rubiaceae）植物栀子的果实，属于卫生部公布的既是食品又是药品的植物。性味苦寒，具有泻火除烦、清热利尿、凉血解毒、护肝利胆、降压镇静、止血消肿等多种药理作用。

菊花（Flos Chrysanthemi），别名甘菊、家菊、白菊花、滁菊花、杭菊花、贡药花、甜菊花等，为多年生菊科（Compositae,Asteraceae）草本植物。性微寒，味辛、甘、苦，无毒，有报道表明，菊花含有菊甙、氨基酸、胆碱、黄酮类、维生素A样物质等多种成分，具有散风清热、清肝明目、平肝阳、解毒等多种药理作用。

溪黄草（Rabdosia serra(Maxim.)Hara），别名熊胆草、血风草、黄汁草、溪沟草、香茶菜、土黄连等，为多年生唇形科（Labiatae）香茶属小草本植物。性苦、寒，味甘苦、凉，有报道表明，溪黄草含有黄酮甙、酚类、氨基酸、有机酸等多种成分，具有清热祛湿、凉血散瘀、抗肿瘤、抗菌、消炎及保护肝脏等多种药理作用。

目前西医治疗ALD以戒酒、对症支持治疗为主，而中医在防治该病方面有独到之处。积极开展中医药防治ALD的研究，已成为肝病领域的新课题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种用于醒酒的中药制剂，能为饮酒者保护身体健康提供一种天然醒酒护肝产品。

本发明所述的一种用于醒酒的药物组合物，各原料及重量份数为：葛根 3，葛花1，菊花2，溪黄草2，栀子2，枳椇子3，砂仁2。

本发明还提供了所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：称取上述中药原料，混合，加入10倍量的蒸馏水，微波萃取6次，每次3分钟，过滤，滤渣中再加入8倍量蒸馏水，微波萃取6次，每次3分钟，过滤后合并滤液，蒸发浓缩至超过65%时，在60℃减压干燥，粉碎为细粉，过筛，根据各种剂型的工艺及辅料要求制成相应的剂型。

本发明所述的药物组合物可制成以下剂型：丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂。

本发明通过大剂量及长期乙醇灌胃复制急性酒精性肝损伤小鼠模型和慢性酒精中毒小鼠模型，证实本发明所述的药物组合物的醒酒、醒酒护肝作用，并对其醒酒作用机理进行了初步探讨。

具体实施方式

实施例一：本发明所述的药物组合物的制备

本实施例是确定本发明所述的用于醒酒的药物组合物的组成，并确定最佳的制备工艺，进行药物组合物有效成分提取和制剂制备并进行动物实验。

、药物提取

从药食同源的中草药中分别选择：葛根、葛花、菊花、溪黄草、栀子、枳椇子、葛根、砂仁、蚂蚁干为原料，分别采取微波萃取，过滤，再萃取，蒸发浓缩，干燥得到本发明所述的药物组合物。

、药物配伍

采用正交试验（见表1），根据小鼠醉酒后在多因素（7因素）多水平上，根据起醒酒时间比较，综合评价药物不同剂量组合的醒酒效果，筛选最佳醒酒配方。

葛根A（g），葛花B（g），菊花C（g），溪黄草D（g），栀子E（g），枳椇子F（g），砂仁G（g）。正交试验见下表。

表1  醒酒中药制剂配方筛选正交试验结果

通过醉酒小鼠的醉酒时间的正交试验结果，可知最佳配方能显著缩短醉酒小鼠的醉酒时间。持续醉酒时间越短，说明解酒作用越明显，由此可推断醒酒中药制剂对于解酒有一定的醒酒效果。

由此选定的药物配方为葛根、葛花、枳椇子、栀子、菊花、溪黄草、砂仁。各药物的最佳配方为A3B1C3D2E2F2G2，其醒酒效果为A＞B＞F＞E＞C＞D＞G。

实施例二：本发明所述的药物组合物的剂型制备

本发明所述的药物组合物的药剂制备方法如下：按照实施例一的正交试验筛选的配方，按比例药量称取每组配方所需中草药，全部加入到大烧杯中，混合，加入10倍量的蒸馏水，微波萃取6次，每次3分钟，过滤，滤渣中再加入8倍量蒸馏水，微波萃取6次，每次3分钟，过滤后合并滤液，蒸发浓缩至超过65%时，在60℃减压干燥，粉碎为细粉，过筛，根据各种剂型的工艺及辅料要求制成相应的剂型。

可根据《中国药典》2005版一部附录IA“丸剂”所列方法制备成水丸、糊丸、蜡丸、浓缩丸、大蜜丸、小蜜丸等丸剂类型。本实施例所制备的丸剂应符合《中国药典》2005版一部附录IA“丸剂”所列的质量标准。

将实施例一所制备的药物组合物粉碎为细粉，过筛，即得内服散剂。粉碎为最细粉，则得儿科用及外用散剂。本实施例所制备的散剂应符合《中国药典》2005版一部附录IB“散剂”所列的质量标准。

将实施例一所制备的药物组合物粉碎为细粉，过筛，加适宜辅料（如淀粉）压制成圆片状或其他形状的片剂。本实施例所制备的片剂应符合《中国药典》2005版一部附录ID“片剂”所列的质量标准。

将实施例一所制备的药物组合物粉碎为细粉，过筛，加适宜辅料填充于空心胶囊或密封于软质囊材中，则得硬胶囊剂、软胶囊剂（胶丸）和肠溶胶囊剂。本实施例所制备的胶囊剂应符合《中国药典》2005版一部附录IL“胶囊剂”所列的质量标准。

将实施例一所制备的药物组合物粉碎为细粉，过筛，加适宜辅料制成具有一定粒度的颗粒状制剂，则得颗粒剂。本实施例所制备的颗粒剂应符合《中国药典》2005版一部附录IC“颗粒剂”所列的质量标准。

实施例三：本发明所述的药物组合物的醒酒试验

根据实施例一确定的配方以及实施例二确定的方法，将本发明所述的药物组合物制成醒酒口服制剂（散剂），用于本实施例的醒酒试验。

急性肾功能衰竭为模型制造：取小鼠若干只，随机分组，每组10只，雌雄对半，试验前禁食一夜（12h）。各组先灌胃给予白酒0.14mL/10g体重，以小鼠醉倒(即翻正反射消失)10min不醒，以及急性肾功能衰竭为模型成功。

醒酒试验：取小鼠40只，随机分四组，每组10只，雌雄对半，分空白组：每天定时给予0.14mL/10g体重生理盐水灌服；模型组：每天定时给予0.14mL/10g体重红星二窝头灌服，每天2次（上午8时，下午6时）；治疗组：每天定时给予0.4mL/20g体重醒酒中药制剂灌服，30min后，给予0.14mL/10g体重红星二窝头灌服；醒酒中药制剂组：每天定时给予0.4mL/20g体重醒酒中药制剂灌服，连续一个周。一周后，以不同量的制剂对急性肾功能衰竭小鼠进行灌药治疗（2只1g/kg·d，2只3g/kg·d ，2只5g/kg·d）。

实验结果

（1）醒酒中药制剂对小鼠睡眠时间的影响

酒精的药理作用及其药代动力学酒精属于中枢神经抑制剂，以大脑皮层和网状结构最敏感。脑组织中乙醇浓度的增加，可干扰神经递质及其受体的功能，影响神经冲动的传递，出现精细运动能力受损，平衡失调等现象。因此，可通过本次试验，以一定量酒精对小鼠进行灌胃，再在不同时间段以醒酒中药制剂灌胃，从小鼠表现的醉酒睡眠时间反映出最佳给药时间。

试验结果表明：先“药”后酒组中小鼠的睡眠时间普遍短于先“酒”后药组小鼠的睡眠时间，且在醒酒中药制剂灌胃30min后再以二窝头灌胃的小鼠睡眠时间最短，而以二窝头灌胃后15min再灌以醒酒中药制剂的小鼠睡眠时间最长；睡眠时间越短表示醒酒作用越好，故急性酒精性肝损伤建模试验中采用先以醒酒中药制剂灌胃30min后再以二窝头灌胃。由此可知，醒酒中药制剂能过拮抗酒精对中枢神经系统的抑制作用，减轻酒精对机体的损害，加速酒精的代谢，促进酒精的分解排泄，降低血中乙醇的浓度，减轻醉酒程度，缩短醉酒时间。

（2）醒酒中药制剂对肝组织、肾组织、脑组织丙二醛含量的影响

脂质过氧化物是自由基作用于多不饱和脂肪酸的产物，含量与自由基的生成正相关，由于机体有抗氧化作用的酶系及非酶系的保护作用，使自由基不断产生又不断被清楚，两者处于平衡状态。若此平衡被破坏，自由基在体内生成过多或清除过慢，便会导致组织器官机能紊乱而诱发疾病，加速衰老。不饱和脂肪酸共价键上的一系列自由基反应会导致脂质过氧化，MDA是不饱和脂肪酸过氧化作用的终产物，它在血清及组织中的含量，间接反应了自由基反应时组织的破坏程度，由此可初步判定醒酒中药制剂保肝护肝的效用及其对小鼠机体的影响。

试验结果表明：在急性酒精性肝损伤试验中，与空白组比较，模型组中小鼠肾脏、脑中MDA含量均有显著升高（P＜0.05）和极显著升高（P＜0.01）；与模型组比较，治疗组中小鼠肾脏、脑中MDA含量均有显著下降（P＜0.05）和极显著下降（P＜0.01），而醒酒中药制剂组中小鼠肝脏、肾脏、脑中MDA含量均分别为显著下降（P＜0.05）、显著下降（P＜0.05）和极显著下降（P＜0.01）；醒酒中药制剂组和空白组中小鼠肝脏、肾脏、脑中MDA含量均无统计学意义（P＞0.05）。

由此可见，醒酒中药制剂对无论是急性酒精性肝损伤还是慢性酒精中毒的疾病都有一定程度上的治疗作用。

（3）醒酒中药制剂对血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶活力的影响

乙醇的主要代谢场所是肝脏，故急性酒精中毒时受累最严重的脏器是肝脏。谷丙转氨酶（GOT）和谷草转氨酶（GPT）活性测定是至今为止国内应用最为广泛的反映肝细胞损害的指标。我们可通过测定血清中谷丙转氨酶（GOT）和谷草转氨酶（GPT）活力来探求复方葛花合剂对急性酒精性肝损伤试验和慢性酒精中毒试验小鼠肝脏的影响，推断其在醒酒的同时是否对肝脏也有一定的保护作用。

谷丙转氨酶（GOT）和谷草转氨酶（GPT）广泛分布于人和动物体内各种组织器官，但多以肝细胞中的含量最为丰富，是血中这些酶的主要来源。ALT主要存在于肝细胞浆内，而AST在肝细胞浆内只占20%，其余80%存在于线粒体中。在肝细胞浆内GPT / GOT之比为0.6：1，在整个肝细胞内两者之比为3：1。当肝细胞损害严重时，线粒体内GPT释放入血，使血清GPT升高大于GOT。正常肝脏内转氨酶含量约为血中含量的100倍，所以肝脏实质性损害时，只要1% 的肝细胞坏死，就可时血清酶活性增加1倍。当细胞膜通透性增加时，即使无坏死，肝细胞内的转氨酶亦可以顺浓度差而释放入血。因此转氨酶是肝细胞损害的敏感标志，也是乙醇所致肝损伤最敏感的指标，对了解肝细胞的损伤程度和判定肝功能情况具有重要价值。

由试验结果表明：在急性酒精性肝损伤试验中，与空白组比较，模型组小鼠血清GOT、GPT水平均有升高，具有统计学意义（P＜0.01），说明模型组小鼠肝细胞已有损伤。与空白组相比，治疗组小鼠血清GOT、GPT水平有升高，具有统计学意义（P＜0.05），而与模型组比较，治疗组小鼠血清GOT、GPT水平均有极显著下降（P＜0.01），说明在醒酒中药制剂干预下，治疗组小鼠肝细胞损伤程度减轻，其对急性酒精性肝损伤小鼠肝脏具有保护作用。醒酒中药制剂组与空白组小鼠血清GOT、GPT水平均无统计学意义（P＞0.05），说明醒酒中药制剂对小鼠肝脏无损害作用。

由此可见，醒酒中药制剂在一定成都下能够减轻酒精对肝细胞造成的损伤程度，对肝脏有一定的保护作用，因此可推断醒酒中药制剂能够达到保肝护肝作用。

（4）、醒酒中药制剂对肝、肾、脑脏器及其组织甘油三酯含量的影响

肝细胞脂肪变是酒精性肝损伤最早和最常出现的病理变化之一。进入人体的乙醇，在肝脏代谢过程中，可抑制线粒体三羧酸循环，使脂肪酸代谢发生障碍，氧化减弱，继之中性脂肪堆积于肝细胞中；抑制肝细胞内脂肪酶活性，肝细胞分解脂肪的能力下降；大量饮酒刺激肾上腺及垂体肾上腺轴，动员周围脂肪组织的分解，释放大量脂肪酸进入肝脏，使肝内三酰甘油（TG）合成增加；代谢产物乙醛损害高尔基体功能，不能将TG转运出去，这一切均可导致脂肪肝的形成。

酒精性肝损伤时常见肝细胞肿大，胞浆疏松，呈水样变性；同时，肝细胞微管受损，分泌功能障碍，致分泌性蛋白贮留，肝细胞呈气球样变性；或肝脏脂质代谢紊乱，肝细胞内脂肪堆积，胞浆内见散在或广泛的脂滴，肝细胞呈脂肪变性，均可致肝脏肿大，体积增大，重量增加，肝指数增高。

由试验结果表明：在急性酒精性肝损伤试验中，与空白组比较，模型组中小鼠肝脏、脑中TG含量均有极显著升高（P＜0.01），而醒酒中药制剂组中小鼠肝脏中TG含量有显著下降；与模型组比较，治疗组中小鼠脑中TG含量有极显著下降（P＜0.01），而醒酒中药制剂组中小鼠脑中TG含量为极显著下降（P＜0.01）。醒酒中药制剂组和空白组中小鼠肾脏、脑中TG含量无统计学意义（P＞0.05）。

需注意的是，尽管本实施例是采用散剂进行实验，但本领域技术人员可知，本发明所述的药物组合物的其他口服剂型，如丸剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂等，也能取得类似的醒酒效果。

实施例四：本发明所述的药物组合物的急性毒性试验

根据实施例一确定的配方以及实施例二确定的方法，将本发明所述的药物组合物制成醒酒口服制剂（散剂），用于本实施例的急性毒性试验。

小鼠对疾病抵抗力差，如处于亚健康状态，可通过观察其外观物理性状得知，如体毛光泽、色泽，活动状态，精神状态等。

选体重在18±2g的昆明小鼠30只，随机分2组，每组15只，雌雄对半，试验前禁食一夜（12h）。每组分别以生理盐水（空白组）、醒酒口服制剂5 g/L、50 g/L、200 g/L浓度，按0.4mL/20g体重灌胃给药，每天2次（上午8时，下午6时），连续5天。

结果可知，小鼠最大耐受量大于40g生药/kg体重。在试验后，小鼠无死亡，在物理性状上5g/L、50g/L、200g/L醒酒口服制剂组与生理盐水组（空白组）并无显著差异，解剖后肉眼观察未见其组织器官异常；与生理盐水组（空白组）比较，5g/L、50g/L、200g/L醒酒口服制剂组小鼠血清ALT、AST水平均无统计学意义，由此可推断醒酒中药制剂不具毒性且对肝脏无损伤作用。

需注意的是，尽管本实施例是采用散剂进行实验，但本领域技术人员可知，本发明所述的药物组合物的其他口服剂型，如丸剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂等，也能取得类似的醒酒效果。

实施例五：本发明所述的药物组合物的人体醒酒观察

有10人自愿服用本醒酒口服制剂（胶囊剂），进行醒酒试验观察，以皮肤变色、头脑清醒程度、和酒量变化等常见醉酒现象变化为指标，进行综合评价醒酒制剂的效果。

发现有4人饮酒后2小时服用2粒，过2小时后，脸色皮肤由原来的红润已消失，而头脑从原来的半磕睡状态转为清醒状态。有5人在饮酒前2小时，自愿服用该醒酒口服制剂2粒，饮酒量比原来增加50%，另外，饮过量酒后，感觉比原来未服药饮酒恢复状态快，也未出现恶心、呕吐和睡觉等醉酒现象。

需注意的是，尽管本实施例是采用胶囊剂进行实验，但本领域技术人员可知，本发明所述的药物组合物的其他口服剂型，如丸剂、散剂、颗粒剂、片剂等，也能取得类似的醒酒效果。

Claims (3)

1.一种用于醒酒的药物组合物，其特征在于，各原料及重量份数为：

葛根 3，葛花1，菊花2，溪黄草2，栀子2，枳椇子3，砂仁2。

2.根据权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：称取上述中药原料，混合，加入10倍量的蒸馏水，微波萃取6次，每次3分钟，过滤，滤渣中再加入8倍量蒸馏水，微波萃取6次，每次3分钟，过滤后合并滤液，蒸发浓缩至超过65%时，在60℃减压干燥，粉碎为细粉，过筛，根据各种剂型的工艺及辅料要求制成相应的剂型。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物制成以下剂型：丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂。