CN102138896B - 一种氯法拉滨注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种氯法拉滨注射液及其制备方法，含有如下重量份的组分：氯法拉滨20份，氯化钠180份，丙二醇10份，注射用水用量为使氯法拉滨的浓度为0.8~1.2‰，pH调节剂为盐酸，使注射液的pH为4.5~7.5。本发明制备的氯法拉滨注射液较现有技术更加稳定，放置过程中无微粒析出；且本发明提供了一种增加氯法拉滨溶解度的方法，使用本发明制备氯法拉滨注射液的过程中，氯法拉滨溶解快速，浓度较高，方便了临床使用。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种氯法拉滨注射液及其制备方法。
背景技术
急性白血病占儿童肿瘤的30％，其中以急性淋巴细胞性白血病(ALL)最为常见，约占80％。相当部分患儿对现有药物治疗不能达到或维持完全缓解，导致其预后差而长期生存率下降，而成人急性白血病的预后更逊于儿童，核苷类似物是治疗白血病和其它血液肿瘤的一类很重要很有效的细胞毒素类药物。
氯法拉滨（Clofarabine）由美国阿拉巴马州伯明翰市南方研究所研制，并授权英国Bioenvision公司和美国Ilex Oncology公司共同开发，由于其在II期临床试验中的显著疗效，2004年12月，FDA以快速审批程序批准氯法拉滨(商品名：Clolar)用于治疗1～21岁顽固性或复发性ALL患者，从而使本品成为十多年来首个获准专门用于治疗儿童白血病的药物。2006年5月，欧盟委员会批准本品上市，用于治疗ALL，其适用范围为复发的或对至少2种疗法无应答且无其它疗法可选用的儿科ALL患者。氯法拉滨在细胞内被脱氧胞苷激酶转化成5’-单磷酸代谢产物，接着被单磷酸和双磷酸激酶转化成有活性的5’-三磷酸盐的形式。三磷酸氯法拉滨通过抑制核糖核酸还原酶和DNA多聚酶来抑制DNA的合成，对体外快速生长和静止的癌细胞都具有细胞毒作用。目前我国尚未上市氯法拉滨及其制剂，FDA国外有合成专利，专利号US006680382和US006884880。
氯法拉滨微溶于水，在水中溶解度仅为1.5mg/mL，且水溶液放置过程中有微粒析出。因此，如何增强氯法拉滨的水溶性以及解决水溶液中微粒析出的问题，成为目前制备质量稳定的氯法拉滨注射液的难题之一。
中国专利CN1887291A 公开了一种含有氯法拉滨的药物组合物，使用一定比例的烟酰胺或葡甲胺作为助溶剂，提高了氯法拉滨的溶解度和稳定性。然而，烟酰胺为维生素类药物，葡甲胺为诊断用药，两者均有自己的药理活性，在氯法拉滨添加这两种活性成分增加了注射剂用药的不安全性和复杂性。该专利还通过使用甘露醇作为赋形剂制备了氯法拉滨的冻干粉针剂。虽然粉针剂避免了水溶液中析出微粒等问题的出现，但冻干制剂工艺复杂，成本较高，且工艺控制过程中无菌保证水平远低于注射液，临床使用时需用氯化钠或者葡萄糖溶解稀释，增加了用药的复杂性。同样，中国专利CN101584672 A公开的氯法拉滨药物组合物冻干粉针剂也存在这样的问题。
中国专利 CN1803143A公开了一种可注射的氯法拉滨组合物，通过加入磷酸、乳酸或枸橼酸增强氯法拉滨溶解性的问题。然而，发明人通过大量试验发现，加入氢氧化钠、碳酸钠等碱性物质使其成盐后，氯法拉滨溶解性增加，但是溶液澄清度难以保证，加入酸后本品的溶解度变化并不明显。
中国专利CN1101152204A提及其处方中加入氯化钠或葡萄糖可以增加氯法拉滨的溶解速度，然而本发明人发现按照该专利制备的注射剂长期存放中同样有微粒析出现象产生。
综上所述，目前现有技术报道的氯法拉滨注射液在增强氯法拉滨的水溶性，以及解决水溶液中微粒析出的问题方面，均存在一定的局限性。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明的目的之一在于通过对氯法拉滨注射液的处方和各组分用量进行改进，提供了一种氯法拉滨注射液，该注射液配制时溶解快速，稳定性好，长期放置无微粒产生。
为了实现本发明的第一个目的，发明人通过大量试验研究，获得了如下技术方案：
一种氯法拉滨注射液，其特征在于：含有如下重量份的组分：
| 氯法拉滨 | 20份 |
| 氯化钠 | 180份 |
| 丙二醇 | 10份 |
| 注射用水 | 用量为：使氯法拉滨的浓度为0.8-1.2‰ |
| pH调节剂 | 用量为：使所述注射液的pH为4.5~7.5。 |
上述所述的氯法拉滨注射液，其特征在于：所述的pH调节剂为盐酸。
上述所述的氯法拉滨注射液，其特征在于：所述的氯法拉滨为使用超微粉碎技术筛选得到的粒径为20~60μm的氯法拉滨粉末。
本发明的第二个目的在于提供一种氯法拉滨注射液的制备方法，具体如下：
一种氯法拉滨注射液的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：量取15000重量份的注射用水，加入10重量份的丙二醇，搅拌溶解，加入180重量份的氯化钠，搅拌溶解后，加入20重量份的使用超微粉碎技术筛选得到的粒径为20~60μm的氯法拉滨粉末，搅拌使其溶解，用pH调节剂调节pH到4.5~7.5，加入0.1%的针用活性炭，搅拌后使用0.22μm的滤膜过滤，补加注射用水使氯法拉滨的浓度为0.8-1.2‰，每支20ml分装后121℃灭菌15min，灯检包装即得。
与现有技术相比，本发明涉及的氯法拉滨注射液具有如下优点和显著的进步：本发明制备的氯法拉滨注射液较现有技术更加稳定，放置过程中无微粒析出；且本发明提供了一种增加氯法拉滨溶解度的方法，使用本发明制备氯法拉滨注射液的过程中，氯法拉滨溶解快速，浓度较高，方便了临床使用。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步的描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
实施例1 氯法拉滨注射液的制备
氯法拉滨 2g
氯化钠 18g
丙二醇 1g
注射用水 2000mL
制备方法：量取1500 mL的注射用水，加入1g丙二醇，搅拌溶解，加入18g氯化钠，搅拌溶解后，加入2g的使用超微粉碎技术筛选得到的粒径为20～60μm的氯法拉滨粉末，搅拌使其溶解，使用药用盐酸调节pH到4.5～7.5，加入0.1%的针用活性炭，搅拌后使用0.22μm的滤膜过滤，加注射用水到2000 mL，每支20 mL分装后121℃灭菌15min，灯检包装即得。
对比实施例1
氯法拉滨 2g
乳酸 4mL
氯化钠 90g
注射用水 10000ml
按照专利CN1803143A中实施例1的方法制备即得。
实施例2 本发明的氯法拉滨注射液的稳定性考察
【检查】
性状 本品为无色的澄明液体。
pH值 应为4.5～7.5（中国药典2010年版二部附录Ⅵ H）。
有关物质与异构体 照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录Ⅴ D）测定。
含量测定 照高效液相色谱法（中国药典2005年版二部附录Ⅴ D）测定。
将实施例1和对比例1所得样品于40℃/RH75%的恒温恒湿箱内放置，分别于第1、2、3、6个月取样，依法检查各考察项，结果见表1
表1 实施例样品加速考察结果
由上表可以看出，本发明制备的氯法拉滨注射液较现有技术更加稳定，放置过程中无微粒析出；且本发明提供了一种增加氯法拉滨溶解度的方法，使用本发明制备氯法拉滨注射液的过程中，氯法拉滨溶解快速，浓度较高，方便了临床使用。
Claims (1)
1.一种氯法拉滨注射液，其特征在于：含有如下重量份的组分：
其中，所述的氯法拉滨为粒径为20~60μm的氯法拉滨粉末。
2. 如权利要求1所述的氯法拉滨注射液，其特征在于：所述的pH调节剂为盐酸。
3. 一种氯法拉滨注射液的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：量取15000重量份的注射用水，加入10重量份的丙二醇，搅拌溶解，加入180重量份的氯化钠，搅拌溶解后，加入20重量份的粒径为20~60μm的氯法拉滨粉末，搅拌使其溶解，用pH调节剂调节pH到4.5~7.5，加入0.1%的针用活性炭，搅拌后使用0.22μm的滤膜过滤，补加注射用水使氯法拉滨的浓度为0.8-1.2‰，每支20ml分装后121℃灭菌15min，灯检包装即得。
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| 棓丙酯注射液制剂处方及工艺的研究;邹永东等;《海峡药学》;20091231;第21卷(第7期);42-13 * |
| 邹永东等.棓丙酯注射液制剂处方及工艺的研究.《海峡药学》.2009,第21卷(第7期),42-13. |
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