CN102133336B

CN102133336B - 一种中药组合物及其制备方法和应用

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Publication number: CN102133336B
Application number: CN201010100298.5A
Authority: CN
Inventors: 顾书华; 巢伯肪; 席德治
Original assignee: CHANGZHOU ADVANCED TECHNOLOGY DEVELOPMENT ZONE THREE-DIMENSIONAL TECHNOLOGY RESEARCH INSTITUTION Co Ltd; Changzhou Shanmei Pharmaceutical Research & Development Center Co Ltd
Current assignee: Changzhou Advanced Technology Development Zone Three-dimensional Technology Research Institution Co., Ltd.; Changzhou Shanmei Pharmaceutical Research & Development Center Co., Ltd.
Priority date: 2010-01-21
Filing date: 2010-01-21
Publication date: 2014-06-11
Anticipated expiration: 2030-01-21
Also published as: CN102133336A

Abstract

本发明公开了一种中药组合物及其制备方法和其在制备防治感冒药物中的应用，它是由黄芪、防风、藿香、白术、银花、佩兰、菖蒲原料药制成。方中黄芪具有健脾补中、利水消肿、升阳举陷、益胃固表、利尿、托毒生肌之功效，防风具有解表散风、胜湿止痛、祛风止痉的功效，藿香具有芳香化湿、祛暑解表之功效，白术具有补脾、益胃、燥湿、和中、安胎的功效，银花具有抑菌、抗病毒、抗炎、解热、调节免疫等作用，佩兰具有芳香化湿和中、醒脾开胃、发表解暑之功效，菖蒲具有开窍、豁痰、理气、活血、散风、去湿之功效。

Description

一种中药组合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种中药组合物及其制备方法和其在制备治疗防治感冒药物中的应用。

背景技术

感冒，总体上分为普通感冒和流行感冒：普通感冒，祖国医学称″伤风″，包括风寒型感冒、风热型感冒、暑湿型感冒，是由多种病毒引起的一种呼吸道常见病，其中30％-50％是由某种血清型的鼻病毒引起。普通感冒虽多发于初冬，但任何季节，如春天、夏天也可发生，不同季节的感冒的致病病毒并非完全一样；流行性感冒，是由流感病毒引起的急性呼吸道传染病。病毒存在于病人的呼吸道中，在病人咳嗽、打喷嚏时经飞沫等传染给别人，如甲流感、禽流感等。流感的传染性很强，由于这种病毒容易变异，即使是患过流感的人，当下次再遇上流感流行，他仍然会感染，所以流感容易引起暴发性流行。一般在冬春季流行的机会较多，每次可能有20～40％的人会传染上流感。世界卫生组织2009年10月30日公布了全球甲型H1N1流感疫情形势最新报告。报告说，在过去的一周里，北美地区甲型H1N1流感死亡病例为636人，创自今年4月甲流暴发以来周死亡人数的最高纪录。根据世卫组织2009年10月份最新统计，全球甲型流感病例超过44万例，已有至少5712人死亡。

甲流感即甲型H1N1流感，又称为A(H1N1)型流感，旧称人感染猪流感。

(一)临床症状

人感染甲流感后的早期症状与普通人流感相似，包括发热、咳嗽、喉痛、身体疼痛、头痛、发冷和疲劳等，有些还会出现腹泻或呕吐、肌肉痛或疲倦、眼睛发红等。

部分患者病情可迅速进展，来势凶猛、突然高热、体温超过39℃，甚至继发严重肺炎、急性呼吸窘迫综合征、肺出血、胸腔积液、全血细胞减少、肾功能衰竭、败血症、休克及Reye综合征、呼吸衰竭及多器官损伤，导致死亡。

(二)体征

肺部体征常不明显，部分患者可闻及湿罗音或有肺部实变体征等。

(三)预后

人感染猪流感的预后与感染的病毒亚型有关，大多预后良好；而感染H1N1者预后较差，病死率约为6％。

(四)胸部影像学

合并肺炎时肺内可见片状影像。严重病例片状影像范围广泛。

(五)治疗

在一些国家对防治甲流感已经采取了有效措施，主要有两类这样的药物：1)烷胺类(金刚烷胺和金刚乙胺)；2)流感病毒神经氨酸酶抑制剂(奥司他韦和扎那米韦)。但是很大一部分甲流感病毒产生了对抗药病毒药物的耐药，这限制了化学预防药物和治疗药物的效力。所以迫切地需要寻找一种对防治甲流感不易产生耐药性，疗效好的药物。

发明内容

本发明人多年从事治疗感冒的中药制剂研制和中医临床治疗工作，在总结个人多年积累的临床用药经验基础上，结合中医理论，阅读了大量中医中药关于治疗感冒的书籍，在防治感冒领域已经有了很大成绩。

从甲流感2009年4月份在墨西哥爆发，在这段时间内本发明人对甲流感进行了大量的试验研究，得出将一定量的黄芪、防风、藿香、白术、银花、佩兰、菖蒲混合，除了对普通感冒有防治效外，对防治流感，尤其是甲流感有独特的疗效。为此，本发明人进行了大量的尝试性试验，在保证疗效的前提下，进一步完善了各味中药的不同配比，终于完成了本发明的试验，自行研制出了无毒副作用，服用方便的既能治疗感冒，又防治甲流感、禽流感的中药组合物。因此，

本发明的目的之一在于公开了一种中药组合物。

本发明的目的之二在于公开了防治感冒的中药组合物的制备方法。

本发明的目的之三在于公开了防治甲流感的中药组合物的制备方法。

本发明的目的之四在于公开了组合物在制备防治流感药物方面，尤其是在甲流感、禽流感方面的应用。

本发明详细的技术方案如下：本发明公开了一种中药组合物，其特征在于，其包括作为活性成份的下列重量份数的原料药材或其活性提取物和可药用的载体，所述原料药材包括：

黄芪2-50∶防风2-50∶藿香2-50∶白术2-50∶银花2-50∶佩兰2-50∶菖蒲2-50。

本发明优选的组合物中各原料药材重量为：

黄芪5-20克、防风5-20克、藿香5-20克、白术5-20克、银花5-20克、佩兰5-20克、菖蒲5-20克。

本发明更加优选的组合物中各原料药材重量为：

黄芪10克、防风10克、藿香10克、白术10克、银花10克、佩兰10克、菖蒲10克。

本发明优选药材为：黄芪、防风、广藿香、麸炒白术、金银花、佩兰、石菖蒲。

在本发明的一个优选实例中，将所述的原料药材用常规溶剂提取，制成活性提取物。优选的常规溶剂选自水、乙醇及它们的混合物。

本发明的中药组合物可以是肠道给药和非肠道给药的任何剂型，优选将原料药材或其活性提取物与任何一种或几种药学上可接受的载体充分混合制成口服制剂。优选的口服制剂是汤剂、片剂、颗粒剂、滴丸、丸剂或胶囊剂。

本发明还公开了防治感冒，尤其是甲流感的中药组合物的制备方法，包括：

a、将处方量的原料药材投入提取罐内，加入选自水，乙醇或其混合物作为溶剂，回流，收集滤液，如此反复2-3次，过滤后浓缩，得到适当浓度可药用的汤剂；或者

b、将处方量的原料药材投入提取罐内，加入选自水，乙醇或其混合物作为溶剂，回流，收集滤液，如此反复2-3次，过滤后浓缩得到活性提取物；将活性提取物与药学上可接受的载体充分混合后制成片剂或胶囊。

当用乙醇和水的混合物作为提取溶剂时，乙醇的浓度为55～95％(V/V)。

在本发明的一个优选实例中，将上述方法b中得到的活性提取物进一步经醋酸乙酯和正丁醇分别萃取制得精制提取物，然后按照精制提取物与聚乙二醇重量份数比为1∶1.0～2.0的比例充分混合制成滴丸。

本发明所选用的各味中药材的功效如下：

黄芪性温，味甘。补气固表，托毒排脓，利尿，生肌。用于气虚乏力、久泻脱肛、自汗、水肿、子官脱垂、慢性肾炎蛋白尿、糖尿病、疮口久不愈合。

防风辛甘，温。入膀胱、肺、脾经。发表，祛风，胜湿，止痛。治外感风寒，头痛，目眩，项强，风寒湿痹，骨节酸痛，四肢挛急，破伤风。

藿香辛，微温。入肺、脾、胃经。快气，和中，辟秽，祛湿。治感冒暑湿，寒热，头痛，胸脘痞闷，呕吐泄泻，疟疾，痢疾，口臭。

白术苦甘，温。入脾、胃经。补脾，益胃，燥湿，和中，安胎。治脾胃气弱，不思饮食，倦怠少气，虚胀，泄泻，痰饮，水肿，黄疸，湿痹，小便不利，头晕，自汗，胎气不安。

银花甘，寒。入肺、胃经。清热，解毒。治温病发热，热毒血痢，痈疡，肿毒，瘰疬，痔漏。

佩兰辛，平。入脾、胃经。清暑，辟秽，化湿，调经。治感受暑湿，寒热头痛，湿邪内蕴，脘痞不饥，口甘苔腻，月经不调。

菖蒲辛、温、无毒。入心、肝、脾经。开窍，豁痰，理气，活血，散风，去湿。主治癫痫，痰厥，热病神昏，健忘，气闭耳聋，心胸烦闷，胃痛，腹痛，风寒湿痹，痈疽肿毒，跌打损伤。

方解：本方用于防治感冒，尤其是流感，如甲流感、禽流感，主治身体虚弱不能固表之证。卫虚腠理不密，则易为风邪所袭，固易于感冒。治宜益气健脾实卫、祛风御邪、固表止汗。方中黄芪甘温，内可大补脾肺之气，外可益卫固表止汗；白术具有健脾益气之功；防风走表而散风御邪。三药合用使气旺表实则汗不外泄，固表而不留邪，同时外邪亦很难内侵，三药为君药。配藿香、佩兰以芳香化浊、辟秽加强固表御邪之力为臣药。金银花清热解毒，石菖蒲理气活血、开窍散风祛湿为佐使药。对于表虚自汗或体虚易于感冒者用之有益气固表、扶正祛邪之功。

加减运用：气虚者加党参，扶元益气；脾胃虚者加茯苓、薏苡仁；血虚甚者加归身、丹参养血通脉；阴虚甚者加北沙参、珠儿参、西洋参滋养阴液。

本发明所述的中药组合物，具有防治感冒的作用，对防治打喷嚏、鼻塞、流涕、发热、头痛、乏力等症状有很好的疗效。其中感冒包括：风寒型感冒、风热型感冒、暑湿型感冒、流行性感冒，流行性感冒包括：甲流感、禽流感等。该中药组合物除了对防治感冒有作用，对防治流行性感冒：甲流感及甲流感后遗症疗效甚佳。

本发明所述的中药组合物，可将上述各药材与任何一种或几种药学上可接受的药用载体混合制成口服制剂。例如汤剂、片剂、颗粒剂、滴丸、丸剂或胶囊剂等等。例如将上述诸味药材混合共研细末，分别装入胶囊，每次10克，日2-4次。特殊的情况可根据患者的病情适当的加以调节。

本发明所述的一种或几种药学上可接受的药用载体包括：常规的稀释剂、填充剂(如乳糖、阿司帕坦、木糖醇、聚乙二醇)，粘合剂(淀粉、微晶纤维素)，崩解剂(如羧甲基纤维素、低取代的羟丙基纤维素)，润滑剂(如滑石粉、硬脂酸镁)，湿润剂(如丙二醇、乙醇)，稳定剂(EDTA-2Na、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、乙醇胺、碳酸氢钠、烟酰胺)。还可以包括：磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、干淀粉、聚山梨酯-80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质等等。例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂或适量硬脂酸镁等等。

具体实施方式

下面的实施例可以帮助本领域的技术人员更全面的理解本发明。但不以任何方式限制本发明，本发明实施例中的份数可以根据实际的需要加以选择为克或公斤及其他用量单位。

实施例1

【处方】黄芪10份、防风10份、藿香10份、白术10份、银花10份、佩兰10份、菖蒲10份。

【制法】将上述处方量的药材投入提取罐内，加水煎煮2小时，收集滤液，反复2次，过滤后，混合所有的滤液，弃去残渣，浓缩制成2000ml的汤剂，分2-3次/天服用。连续服用2天，第3天不适症状得到缓解。

实施例2

【制法】将上述药材用85％(V/V)乙醇提取2次，每次用1500ml，提取1～2小时。获得提取物然后加入淀粉55g，混匀，干燥。另加淀粉85g，木糖醇125g，阿司帕坦0.6g，混合均匀，粉碎成细粉，用60％乙醇制颗粒，干燥；加入硬脂酸镁适量，混合均匀，压制成1000片，每片重1g。

实施例3

【制法】以上几味中药材，粉碎成细粉，混匀，过筛，干燥，装胶囊，即得。

实施例4

【制法】药材提取：按照上述处方量用70％重量的乙醇和水混合物回流提取2次，每次用2100ml乙醇和水的混合物提取1小时，滤液浓缩成浸膏，加250ml水，使浸膏成混悬液，再用醋酸乙酯和正丁醇分别萃取2次，每次250ml，萃取液过滤合并后浓缩至干成为精制提取物。取基质24.9g聚乙二醇6000、54.2g聚乙二醇4000、6.9g甘油置容器中，于水浴上加热到80℃，待全部熔融后，加入精制提取物21.5g，搅拌至溶解，均匀。将配制好的药液转移至贮液瓶中，密闭并保温在80℃，调节液滴定量阀门，滴入25℃的甲基硅油中，将形成的滴丸沥尽并擦除甲基硅油，经干燥，即得。

实施例5

黄芪10份、防风10份、藿香10份、白术10份、银花10份、佩兰10份、菖蒲10份。将各组分粉碎，过筛混合均匀，然后加入3.5％的蜂蜜制成丸剂。

实施例6

黄芪10份、防风10份、藿香10份、白术10份、银花10份、佩兰10份、菖蒲10份。

按照上述实施例3的方法制得精制提取物，然后与其它药材混合均匀，加可压性淀粉3g、硬脂酸镁2.5g，混合均匀，40％乙醇造粒，压片包薄膜衣。

实施例7

中药组合物对小鼠甲流感的防治作用

1.实验方法

1.1动物分组

SPF级NIH小鼠，雌雄各半，体重13～15g。将小鼠随机分为正常对照组、甲流感对照组、中药组合物组(10mg/kg·天)、中药组合物组(100mg/kg·天)，每组15只。

1.2动物模型制备

中药组合物组于感染甲流感前10天开始灌胃给药，正常对照组与甲流感对照组在这10天中给予同体积同频率蒸馏水灌胃。

给药10天后，除正常对照组外，其他各组小鼠在乙醚轻度麻醉下感染甲1亚型流感病毒FM1鼠肺适应株15个LD₅₀。

2.指标测定

1)肺部感染指标：感染96小时后观察小鼠体态特征。处死小鼠，称体重后取肺称质量，逐个算出肺指数值(肺指数＝肺质量/体重×100％)和肺指数抑制率(肺指数抑制率＝(模型对照组平均肺指数-实验组平均肺指数)/模型对照组平均肺指数×100％)。

2)感染小鼠死亡率和存活时间：逐日观察小鼠发病情况和记死亡数、存活时间，计算死亡率(各组死亡数/各组总数×100％)，共观察15天。

3数据处理方法：所得数据用x±s表示，t-test进行统计学处理。

4.结果

4.1正常对照组小鼠皮毛有光泽，反应灵敏，活动正常，体重持续增加。甲流感对照组小鼠体毛稀疏，失去光泽，反应迟钝，活动减少，饮食饮水量减少，消瘦。给药组小鼠基本没有甲流感对照组的症状。

4.2中药组合物大剂量组肺指数与甲流感对照组比较有显著性差异(P＜0.01)，

肺指数抑制率也显著提高(P＜0.01)结果见表1。

表1对甲1型流感病毒FM1株致小鼠病毒性肺炎的影响(x±s)

组别	N	平均体重(g)	肺指数	肺指数抑制率(％)
					正常对照组	15	18.6±0.75	0.76±0.15	-
甲流感对照组	15	12.7±0.39	1.59±0.18^**	-
					中药组合物组10mg/kg	15	17.7±0.54	0.99±0.32	35.7
中药组合物组100mg/kg	15	18.3±0.49	0.86±0.17^#	60.9^##

^**表示与正常对照组比，P＜0.01；^##表示与模型对照组比，P＜0.01

4.3甲流感对照组在感染后第5天逐渐出现反应迟钝，活动减少，饮食饮水量减少，消瘦的症状，第8～10天开始死亡。中药组合物小剂量组与大剂量组死亡率显著下降(P＜0.05)，存活时间也显著延长(P＜0.01)。结果见表2。

表2对小鼠感染甲1亚型流感病毒FM1株的死亡保护作用

组别	死亡数(只)	死亡率(％)	平均存活时间(天)
				甲流感对照组	11	73.3	8.69
中药组合物组(10mg/kg)	2	13.3#	-
				中药组合物组(100mg/kg)	0	0	-

与模型对照组比，^#表示P＜0.05，^##表示P＜0.01

5.结论

中药组合物组合物能有效防治抗甲1亚型流感病毒FM1株所致的小鼠病毒性肺炎，显著降低模型鼠的死亡率，并能延长存活时间。

实施例8

中药组合物对流感病毒肺适应株小鼠模型的影响

1.实验方法

1.1动物分组

SPF级NIH小鼠，雌雄各半，体重13～15g。将小鼠随机分为正常对照组、模型对照组、中药组合物组(10mg/kg·天)、中药组合物组(100mg/kg·天)，每组15只。

1.2动物模型制备

用药组于感染前1天开始灌胃给药，中药组合物组(10mg/kg·天)，中药组合物组(100mg/kg·天)，连续5天，而正常对照组、模型对照组给予同体积同频率蒸馏水灌胃。

给药5天后，除正常对照组外，其他各组小鼠在乙醚轻度麻醉下感染甲1亚型流感病毒FM1鼠肺适应株15个LD₅₀(甲1亚型流感病毒FM1株由中国医学科学院医药生物技术研究所提供，鼠肺适应3代以增强毒力再经鸡胚尿囊腔接种，制备新鲜毒种，测定其半数致死量(LD₅₀)后-70℃冻存备用)。

2.指标测定

3.数据处理方法：所得数据用x±s表示，t-test进行统计学处理。

4.结果

4.1正常对照组小鼠皮毛有光泽，反应灵敏，活动正常，体重持续增加。模型组小鼠体毛稀疏，失去光泽，反应迟钝，活动减少，饮食饮水量减少，消瘦。药物治疗组小鼠较模型组上述症状减轻。

4.2中药组合物大剂量组肺指数与模型对照组比较有显著性差异(P＜0.01)，肺指数抑制率也显著提高(P＜0.01)结果见表3。

表3对甲1型流感病毒FM1株致小鼠病毒性肺炎的影响(x±s)

组别	N	平均体重(g)	肺指数	肺指数抑制率(％)
					正常对照组	15	18.6±0.75	0.76±0.15	-
模型对照组	15	12.7±0.39	1.59±0.18^**	-
					中药组合物组10mg/kg	15	14.7±0.61	1.55±0.57	15.1
中药组合物组100mg/kg	15	16.5±0.53	1.04±0.96^#	29.0^##

4.3模型组在感染后第5天逐渐出现反应迟钝，活动减少，饮食饮水量减少，消瘦的症状，第8～10天开始死亡。中药组合物小剂量组症状改善不明显，大剂量组死亡率显著下降(P＜0.05)，存活时间也显著延长(P＜0.01)。结果见表4。

表4对小鼠感染甲1亚型流感病毒FMI株的死亡保护作用

组别	死亡数(只)	死亡率(％)	平均存活时间(天)
				模型对照组	11	73.3	8.69
中药组合物组(10mg/kg)	8	53.3^#	10.03
				中药组合物组(100mg/kg)	5	33.3^##	14.65^#

与模型对照组比，^#表示P＜0.05，^##表示P＜0.01

5.结论

中药组合物组合物能有效对抗甲1亚型流感病毒FM1株所致的小鼠病毒性肺炎，显著降低模型鼠的死亡率，并能延长存活时间。

实施例9

中药组合物组对抗甲1亚型流感病毒致狗肾传代细胞(MDCK)病变的体外实验

1.实验方法

在甲1亚型流感病毒感染后的狗肾传代细胞中加入用细胞维持液稀释的不同浓度的药物，对照组为病毒唑组，母液浓度为3mg/ml；中药组合物组母液浓度为5mg/ml，第一浓度为母液稀释4倍，再用培养液做3倍系列稀释成8个稀释梯度，如1∶4、1∶12、1∶36、1∶108、1∶324、1∶972、1∶2916、1∶8748.

2.指标测定.

2.1药物半数毒性浓度(TD₅₀)、最大无毒浓度(TD₀)

将MDCK细胞接种于96孔培养板，每孔0.1ml，细胞数约为5*10⁵，37℃、5％CO₂培养。培养24小时后形成单细胞层，之后感染甲型流感病毒，吸附2小时。加入用细胞维持液稀释的药物(见上)。继续培养72小时。72小时后，显微镜观察细胞形态，并用噻唑蓝(MTT)比色法在590nm波长处测定吸光度A值，计算细胞存活率、药物半数毒性浓度(TD₅₀)和最大无毒浓度(TD₀)。每个剂量药物加入5孔，同时设正常细胞对照组和空白组。细胞存活率(％)＝(实验孔A值/对照孔A值)×100％

2.2半数抑制浓度(IC₅₀)、选择指数(SI)

将MDCK细胞接种于96孔培养板，24小时后感染甲型流感病毒，吸附2小时。加入上述稀释液，同时设细胞对照孔和病毒对照孔，观察24小时细胞病变程度(CPE)，计算对病毒的半数抑制浓度(IC₅₀)、选择指数SI(TD₅₀/IC₅₀)。

3.结果

SI值越高抑制作用越强。中药组合物组SI值高于对照组，显示中药组合物组对流感病毒所致的细胞病变有一定的抑制作用。见表5。

表5对狗肾细胞保护作用

组别	第一浓度	TD₅₀	TD₀	IC₅₀	SI
						对照组	1∶4	1∶6.9	1∶16	1∶16	2.3
中药组合物组	1∶4	1∶108	1∶324	1∶648	6.0

4.结论

甲流中药组合物对流感病毒所致的狗肾传代细胞病变有一定的抑制作用。

实施例10

中药组合物治疗普通感冒

刘某，乍冷乍热、头疼恶心、口苦无味、不思饮食、四肢酸软、小便赤黄、大便秘结。诊断为感冒。

处方：黄芪10克、防风10克、藿香10克、白术10克、银花10克、佩兰10克、菖蒲10克

治疗：每天煎煮两次，分早晚两次服用，服用两天后症状明显减轻，联系七天后痊愈。

实施例11

中药组合物治疗禽流感

王某，初期发热、流涕、鼻塞、咳嗽，服用普通感冒药七天后症状未见缓解，第八天出现眼结膜炎，体温为39℃，第九天出现单侧肺炎。诊断为禽流感。

治疗：每天煎煮两次，分早晚两次服用，服用两天后症状明显减轻，连续服用两周后痊愈。

Claims

1.一种治疗甲流感的中药组合物，其由下列原料药材或其活性提取物和可药用的载体组成，所述原料药材的重量为：

2.权利要求1所述的中药组合物，其中的所述的活性提取物是用水、乙醇或它们的混合物作为溶剂提取的。

3.权利要求1-2任一项所述的中药组合物，其特征在于是口服制剂。

4.权利要求3所述的中药组合物，其中所述的口服制剂是汤剂、片剂、颗粒剂、滴丸、丸剂或胶囊剂。

5.制备权利要求1-4任一项所述中药组合物的方法，其包括：

a、将处方量的原料药材投入提取罐内，加入水作为溶剂，回流，收集滤液，如此反复2-3次，过滤后浓缩，得到具有适当浓度的口服汤剂；或者

b、将处方量的原料药材投入提取罐内，加入选自水、乙醇或其混合物作为溶剂，回流，收集滤液，如此反复2-3次，过滤后浓缩得到活性提取物；将活性提取物与药学上可接受的载体充分混合后制成片剂或胶囊。

6.权利要求5的方法，其中还包括将方法b中得到的活性提取物进一步经醋酸乙酯和正丁醇分别萃取，制得精制提取物；然后按照精制提取物与聚乙二醇重量份数比为1∶1.0-2.0的比例将它们充分混合，制成滴丸。

7.权利要求1-4任一项所述的中药组合物在制备防治甲流感的药物中的应用。