CN102127052A - 1,4-苯并二恶烷-2-羧酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1,4-苯并二恶烷-2-羧酸的合成方法，包括以下步骤：1）于60℃~90℃，将重氮乙酸乙酯的二氯乙烷溶液滴入溶有1,2-亚甲二氧基苯和铜催化剂的二氯乙烷溶液中进行插入反应，然后依次进行脱除二氯乙烷和减压蒸馏，收集100-110℃馏分，得1,4-苯并二恶烷-2-羧酸乙酯；2）1,4-苯并二恶烷-2-羧酸乙酯在NaOH溶液中进行水解，将所得的水解产物调至pH=5.5~6.5后，过滤，所得棕黄色固体在有机溶剂中重结晶后，得白色固体状的1,4-苯并二恶烷-2-羧酸。采用本发明的方法合成1,4-苯并二恶烷-2-羧酸，具有原料低毒、后处理简单、三废排量少的特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种1,4-苯并二恶烷-2-羧酸的合成方法。
背景技术
1,4-苯并二恶烷-2-羧酸，分子式：C9H8O4，分子量：180.16，CAS号：3663-80-7，熔点125-128°C，是合成多沙唑嗪类药物的重要中间体，结构式如式1所示。
式1 。
国内外报道的合成1,4-苯并二恶烷-2-羧酸的方法主要有以下几种：
1. 以邻苯二酚为原料和2,3-二溴丙腈为原料，在碱性条件下经过分子间消去反应生成1,4-苯并二恶烷-2-甲腈，然后在酸性条件下水解生成1,4-苯并二恶烷-2-羧酸（Journal of Medicinal Chemistry, 1989, 32(8), 1988-1996，收率83.3%；中国药物化学杂志, 2006, 16(6), 336-341，收率69.3%.）。
2. 以邻苯二酚为原料和2-氯丙烯腈为原料，在碱性条件下经过分子间消去反应和加成反应生成1,4-苯并二恶烷-2-甲腈，然后在酸性下经水解反应生成1,4-苯并二恶烷-2-羧酸（Journal of Chemical Technology and Biotechnology, 2007, 82(12), 1087-1098，收率60%.）。
以上两种方法中分别使用了2,3-二溴丙腈和2-氯丙烯腈为原料，价格较高，且2-氯丙烯腈具有剧毒性，另外，反应中还生成了含溴含氯的副产物，对环境有一定的污染。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种原料低毒、后处理简单、三废排量少的1,4-苯并二恶烷-2-羧酸的合成方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种1,4-苯并二恶烷-2-羧酸的合成方法，包括以下步骤：
1）、于60℃~90℃，将重氮乙酸乙酯的二氯乙烷溶液滴入溶有1,2-亚甲二氧基苯和铜催化剂的二氯乙烷溶液中进行插入反应，滴毕后，保温继续反应0.5~2h；反应结束后冷却至室温，然后依次进行脱除二氯乙烷和减压蒸馏，收集100-110℃馏分，得1,4-苯并二恶烷-2-羧酸乙酯； 1,2-亚甲二氧基苯与重氮乙酸乙酯的摩尔比为1:1~3，铜催化剂与1,2-亚甲二氧基苯的重量比为4%~6.5%；
2）、1,4-苯并二恶烷-2-羧酸乙酯在NaOH溶液中进行水解，水解时间为1~3小时，水解温度为60~100℃，NaOH与1,2-亚甲二氧基苯的摩尔比为1~3:1；将所得的水解产物调至pH=5.5~6.5后，过滤，所得棕黄色固体在有机溶剂中重结晶后，得白色固体状的1,4-苯并二恶烷-2-羧酸。
作为本发明的1,4-苯并二恶烷-2-羧酸的合成方法的改进：步骤1）中，铜催化剂为氯化亚铜、硫酸铜、三氟乙酸铜或醋酸铜。
作为本发明的1,4-苯并二恶烷-2-羧酸的合成方法的进一步改进：步骤1）中，重氮乙酸乙酯的二氯乙烷溶液的滴加时间为1~6h。
作为本发明的1,4-苯并二恶烷-2-羧酸的合成方法的进一步改进：步骤2）中的重结晶所用溶剂为乙醇、甲苯或二氯乙烷。
作为本发明的1,4-苯并二恶烷-2-羧酸的合成方法的进一步改进：重氮乙酸乙酯的二氯乙烷溶液的制备方法如下：
将甘氨酸乙酯盐酸盐投入至水和二氯乙烷的混合溶液中，然后降温至-20~ -10℃滴加亚硝酸钠水溶液，亚硝酸钠滴毕后，再滴加质量浓度为10~20%的盐酸溶液调节至pH=3.5~4.5，在-20~ -10℃反应1.5~2.5h；接着加入NaHCO3溶液调至pH=5.5~6.5，分液后得位于下层的重氮乙酸乙酯的二氯乙烷溶液；亚硝酸钠:甘氨酸乙酯盐酸盐=1~1.5:1的摩尔比。
本发明的1,4-苯并二恶烷-2-羧酸的合成路线如下：
本发明是一种以1,2-亚甲二氧基苯为原料合成1,4-苯并二恶烷-2-羧酸的方法，其具有以下优点：
1、克服了国内外报道的工艺中原料毒性高和副产物影响环境的缺点；
2、后处理仅为：过滤、脱除溶剂后重结晶；因此具有后处理简单的特点；
3、三废排量少；
4、以甘氨酸乙酯盐酸盐来制备重氮乙酸乙酯，能克服重氮乙酸乙酯性能不稳定、容易变质、且不易运输的缺陷。
具体实施方式
实施例1、一种1,4-苯并二恶烷-2-羧酸的合成方法，依次进行以下步骤：
1）、甘氨酸乙酯盐酸盐（28g，0.2mol）溶于30mL水中，加入100mL二氯乙烷，降温至-15℃，滴加亚硝酸钠（15.2g，0.22mol）溶于20mL水所得的溶液，30min滴毕，再滴加质量浓度15%的盐酸溶液调至pH=4，在-15℃继续反应2h后，加入饱和碳酸钠溶液调至pH=6后，静置分液，取位于下层的有机相冷却待用；该有机相即为重氮乙酸乙酯的二氯乙烷溶液。
2）、将1,2-亚甲二氧基苯（8.13g，0.067mol）溶于40mL二氯乙烷中，再加入氯化亚铜0.5g，加热至60℃，滴加步骤1）所得的重氮乙酸乙酯的二氯乙烷溶液（内含重氮乙酸乙酯0.14mol），6h滴毕。滴毕后于60℃继续反应1h后，冷却至室温，脱溶剂二氯乙烷后，在30Pa下减压蒸馏收集100℃-110℃下的馏分，即1,4-苯并二恶烷-2-羧酸乙酯。
3）、将上述制备的全部的1,4-苯并二恶烷-2-羧酸乙酯加入至NaOH（8g，0.2mol）溶于50mL水所得的溶液中，升温至80℃水解反应2h后，以质量浓度为15%的盐酸溶液调至pH=6后过滤，将所得棕黄色固体在乙醇（20ml）中重结晶后，得白色固体--1,4-苯并二恶烷-2-羧酸10.5g，mp.125-127℃，收率87.1%。
实施例2、一种1,4-苯并二恶烷-2-羧酸的合成方法，依次进行以下步骤：
1）、同实施例1。
2）、将1,2-亚甲二氧基苯（8.13g，0.067mol）溶于40mL二氯乙烷中，加入醋酸铜0.5g，加热至90℃，滴加重氮乙酸乙酯的二氯乙烷溶液（内含重氮乙酸乙酯0.08mol），3h滴毕。滴毕后于90℃继续反应1h后，冷却至室温，脱溶剂二氯乙烷后，在30Pa下减压蒸馏收集100℃-110℃下的馏分，即1,4-苯并二恶烷-2-羧酸乙酯。
3）、将上述制备的全部的1,4-苯并二恶烷-2-羧酸乙酯加入至NaOH（8g，0.2mol）溶于50mL水所得的溶液中，升温至60℃反应3h后，以质量浓度15%的盐酸溶液调至pH=6后过滤，将所得棕黄色固体在乙醇（20ml）中重结晶后，得白色固体9.6g，mp.126-128℃，收率79.6%。
实施例3、一种1,4-苯并二恶烷-2-羧酸的合成方法，依次进行以下步骤：
1）、同实施例1。
2）、将1,2-亚甲二氧基苯（8.13g，0.067mol）溶于40mL二氯乙烷中，加入硫酸铜0.5g，加热至90℃，滴加重氮乙酸乙酯的二氯乙烷溶液（内含重氮乙酸乙酯0.14mol），6h滴毕。滴毕后于90℃继续反应1h后，冷却至室温，脱溶剂二氯乙烷后，在30Pa下减压蒸馏收集100℃-110℃下的馏分，即1,4-苯并二恶烷-2-羧酸乙酯。
3）、将上述制备的全部的1,4-苯并二恶烷-2-羧酸乙酯加入至NaOH（5.2g，0.13mol）溶于50mL水所得的溶液中，升温至100℃反应1h后，以质量浓度15%的盐酸溶液调至pH=6后过滤，将所得棕黄色固体在二氯乙烷（20ml）中重结晶后，得白色固体9.8g，mp.125-128℃，收率81.3%。
实施例4、一种1,4-苯并二恶烷-2-羧酸的合成方法，依次进行以下步骤：
1）、同实施例1。
2）、将1,2-亚甲二氧基苯（8.13g，0.067mol）溶于40mL二氯乙烷中，加入氯化亚铜0.5g，加热至90℃，滴加重氮乙酸乙酯的二氯乙烷溶液（内含重氮乙酸乙酯0.13mol），1h滴毕。滴毕后于90℃继续反应1h后，冷却至室温，脱溶剂二氯乙烷后，在30Pa下减压蒸馏收集100℃-110℃下的馏分，即1,4-苯并二恶烷-2-羧酸乙酯。
3）、将上述制备的全部的1,4-苯并二恶烷-2-羧酸乙酯加入至NaOH（2.7g，0.067mol）溶于50mL水所得的溶液中，升温至60℃反应2h后，以质量浓度15%的盐酸溶液调至pH=6后过滤，将所得棕黄色固体在甲苯（20ml）中重结晶后，得白色固体8.7g，mp.126-129℃，收率72.1%。
实施例5、一种1,4-苯并二恶烷-2-羧酸的合成方法，依次进行以下步骤：
1）、同实施例1。
2）、将1,2-亚甲二氧基苯（12.2g，0.1mol）溶于40mL二氯乙烷中，加入三氟氯化亚铜0.5g，加热至90℃，滴加重氮乙酸乙酯的二氯乙烷溶液（内含重氮乙酸乙酯0.13mol），6h滴毕。滴毕后于90℃继续反应1h后，冷却至室温，脱溶剂二氯乙烷后，在30Pa下减压蒸馏收集100℃-110℃下的馏分，即1,4-苯并二恶烷-2-羧酸乙酯。
3）、将上述制备的全部的1,4-苯并二恶烷-2-羧酸乙酯加入至NaOH（12g，0.3mol）溶于50mL水所得的溶液中，升温至100℃反应2h后，以质量浓度15%的盐酸溶液调至pH=6后过滤，将所得棕黄色固体在甲苯（20ml）中重结晶后，得白色固体16.1g，mp.125-129℃，收率89.4%。
实施例6、一种1,4-苯并二恶烷-2-羧酸的合成方法，依次进行以下步骤：
1）、同实施例1。
2）、将1,2-亚甲二氧基苯（12.2g，0.1mol），溶于40mL二氯乙烷中，加入硫酸铜0.5g，加热至70℃，滴加重氮乙酸乙酯的二氯乙烷溶液（内含重氮乙酸乙酯0.14mol），3h滴毕。滴毕后于70℃继续反应1h后，冷却至室温，脱溶剂二氯乙烷后，在30Pa下减压蒸馏收集100℃-110℃下的馏分，即1,4-苯并二恶烷-2-羧酸乙酯。
3）、将上述制备的全部的1,4-苯并二恶烷-2-羧酸乙酯加入至NaOH（12g，0.3mol）溶于50mL水所得的溶液中，升温至80℃反应3h后，以质量浓度15%的盐酸溶液调至pH=6后过滤，将所得棕黄色固体在乙醇（20ml）中重结晶后，得白色固体16.2g，mp.125-128℃，收率78.1%。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
Claims (5)
1. 1,4-苯并二恶烷-2-羧酸的合成方法，其特征是包括以下步骤：
1）、于60℃~90℃，将重氮乙酸乙酯的二氯乙烷溶液滴入溶有1,2-亚甲二氧基苯和铜催化剂的二氯乙烷溶液中进行插入反应，滴毕后，保温继续反应0.5~2h；反应结束后冷却至室温，然后依次进行脱除二氯乙烷和减压蒸馏，收集100-110℃馏分，得1,4-苯并二恶烷-2-羧酸乙酯；所述1,2-亚甲二氧基苯与重氮乙酸乙酯的摩尔比为1:1~3，铜催化剂与1,2-亚甲二氧基苯的重量比为4%~6.5%；
2）、1,4-苯并二恶烷-2-羧酸乙酯在NaOH溶液中进行水解，水解时间为1~3小时，水解温度为60~100℃，NaOH与1,2-亚甲二氧基苯的摩尔比为1~3:1；将所得的水解产物调至pH=5.5~6.5后，过滤，所得棕黄色固体在有机溶剂中重结晶后，得白色固体状的1,4-苯并二恶烷-2-羧酸。
2. 根据权利要求1所述的1,4-苯并二恶烷-2-羧酸的合成方法，其特征是：所述步骤1）中，铜催化剂为氯化亚铜、硫酸铜、三氟乙酸铜或醋酸铜。
3. 根据权利要求2所述的1,4-苯并二恶烷-2-羧酸的合成方法，其特征是：所述步骤1）中，重氮乙酸乙酯的二氯乙烷溶液的滴加时间为1~6h。
4. 根据权利要求3所述的1,4-苯并二恶烷-2-羧酸的合成方法，其特征是：所述步骤2）中的重结晶所用溶剂为乙醇、甲苯或二氯乙烷。
5. 根据权利要求1~4中任意一种1,4-苯并二恶烷-2-羧酸的合成方法，其特征是：所述重氮乙酸乙酯的二氯乙烷溶液的制备方法如下：
将甘氨酸乙酯盐酸盐投入至水和二氯乙烷的混合溶液中，然后降温至-20~ -10℃滴加亚硝酸钠水溶液，亚硝酸钠滴毕后，再滴加质量浓度为10~20%的盐酸溶液调节至pH=3.5~4.5，在-20~ -10℃反应1.5~2.5h；接着加入NaHCO3溶液调至pH=5.5~6.5，分液后得位于下层的重氮乙酸乙酯的二氯乙烷溶液；所述亚硝酸钠:甘氨酸乙酯盐酸盐=1~1.5:1的摩尔比。
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