CN1020905C

CN1020905C - 具有杀菌活性的唑基衍生物的制备方法

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Publication number: CN1020905C
Application number: CN87105176A
Authority: CN
Inventors: 罗伯托·科莱; 朱塞皮尼·拉蒂; 卡洛·加拉瓦利亚; 路易吉·米伦纳
Original assignee: Istituto Guido Donegani SpA
Current assignee: Istituto Guido Donegani SpA
Priority date: 1986-07-21
Filing date: 1987-07-21
Publication date: 1993-05-26
Anticipated expiration: 2002-07-21
Also published as: IT8621194A0; IL83227A; IL83227A0; ATE77377T1; JPH07615B2; US4810718A; AU7573887A; ES2042594T3; HUT44901A; CN87105176A; HU204524B; BR8703801A; EP0254632A2; NZ221106A; DE3779827D1; KR950013769B1; EP0254632B1; ZA875225B; MX168595B; CA1320489C

Abstract

本发明公布了一类具有高杀菌活性的式(I)的化合物方法：式中：-m是1，2；-R₁的是氢原子或氢原子；-Rf是CF₃；

其特征在于，将下式化合物与三氟甲基-三氟乙烯醚进行加成反应，式中m和R₁具有与上述相同的定义。

Description

本发明是关于具有高杀菌活性的唑基（azolyl）衍生物、更具体地是关于取代的唑基二氧己环和唑基二氧戊环类化合物、以及关于这些化合物的制备方法和在田地里的施用。

从美国专利4，338，327知道具有如下通式的取代的三唑三氧戊环：

式中：

R¹，R²，R³各自是H，烷基，烷氧基，卤素原子，NO₂，CN，CF₃;

n＝0，l

x＝o，s

R⁴是一种烷基，一，二和三囟代烷基，烷氧烷基，一，二和三囟代烷氧烷基，低碳原子烯基，2-丙烯基，3-卤-2-丙烯基，环烷基，芳基，芳烷基或芳烯基基团。

我们现在发现了一类唑基二氧己环和唑基二氧戊环化合物，其特征在于在二氧己环或二氧戊环的环上有氟化的取代基，赋与它们更高的杀菌剂活性。

因此，本发明的一个目的在于具有如下通式的化合物：

式中：

m＝1，2;q＝1，2;

Y是一种卤代亚乙基或卤代乙烯基团;

X是氧或硫;

A＝N，CH;

R是H，CH₃，F;

R₁是选自氯，溴，氟，CF₃，苯基，C₁-C₂烷氧基，C₁-C₂卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基基团，其中卤素是Cl，Br，F;

R₂是选自氢，氯，溴，氟;

R_f是选自C₁-C₅多氟代烷基或C₂-C₄多氟代烯基基团，其中含有至少3个氟原子和任意的其它囟素（Cl和Br）原子。

本发明的化合物至少包含2个不对称中心。

这些化合物一般得到的是非对映异构体混合物的形式。这些混合物可以用物理方法分成单个的非对映异构体，例如用柱色谱法。在每对非对映异构体中，单个对映体可以用文献中的已知方法分离。用色谱分离法得到的二种非对映异构体和单个对映异构体均为本发明的目的。

本发明的目的还包括：

-由无机酸或有机酸得到的通式（Ⅰ）的化合物的盐类。无机酸的例子是氢卤酸（例如氢碘酸，氢溴酸，盐酸），硫酸，硝酸或硫氰酸和磷酸;有机酸的例子是乙酸，丙酸，羟基乙酸，2-羟基丙酸，2-氧代丙酸，乙二酸，丙二酸，丁二酸，苯甲酸，甲磺酸，4-甲基苯磺酸等等。

-化合物（Ⅰ）类衍生物和一种有机或无机金属盐之间络合形成的金属络合物。金属盐的例子是铜，锰，锌或铁的卤化物，硝酸盐，硫酸盐，磷酸盐。

根据本发明，在表1中列出了具有通式（Ⅰ）的化合物的例子。

表1

化合物编号 R R₁R₂q m X Y A R_f

1 H Cl Cl 1 1 O CF₂CFH N CF₃

2 H Cl Cl 1 2 O CF₂CFH N CF₃

3 H Cl H 1 1 O CF₂CFH N CF₃

4 H Cl Cl 1 1 O CF₂CFH N CF₂-CF₃

用不同的方法可以制备具有通式（Ⅰ）的化合物。

制备具有通式（Ⅰ）的化合物的一种方法是把通式为（Ⅱ）的酮缩醇（ketales）和通式为（Ⅲ）的α-溴代酮进行缩酮转移化反应（transketalization reaction），

式中R，R¹，R²的定义同前。反应在酸催化剂（例如硫酸或对甲苯磺酸）存在下进行，温度范围从60℃到140℃，然后将所得到的具有如下化学式的中间体：

和一种具有下列化学式的唑的碱性盐缩合。

式中M是一种碱金属，A的意义同前。缩合反应是在一种非质子传递的偶极性溶剂（例如二甲基甲酰胺或二甲基亚砜）中进行的，温度范围从20℃到试剂的回流温度。

化学式为（Ⅲ）的α-溴代酮的已知的化合物〔见Lutz等人，J.Org.Chem.12（1947）617;Ham，Reid，Jamieson，J.A.C.S.52（1930）818;Brown，Mann，J.C.S.（1948）847;Cowper，Davidson，Org.Synth.Coll.Vol.Ⅱ（1943）480〕。

制备具有通式（Ⅰ）的化合物的另一种方法是将化学式（Ⅱ）的酮缩醇用无机酸水溶液水解，无机酸例如是HCl或H₂SO₄，温度范围从20℃到沸腾温度，然后将所得到的下列通式的二醇：

与一种具有下列通式的α-唑基酮进行反应。

化合物（Ⅵ）和化合物（Ⅶ）之间的缩酮化反应，可以按类似于文献中所述的一种方法来进行，例如制备2，4-二苯基-1，3-二氧戊环（Synthesis，1974（Ⅰ）23）的方法。

进行反应的适宜方法是在适合的溶剂中，例如甲苯或二甲苯，最好是在有醇（如丁醇），和强酸（例如4-甲基苯磺酸）存在的条件下，将试剂回流加热几小时以上，以共沸除去水。另外，这个反应可以从通式（Ⅶ）的α-唑基酮的简单的、线型的、或环型的酮缩醇开始，例如二甲基或二乙基酮缩醇或环戊叉或环己叉酮缩醇，通过与过量的具有化学式为（Ⅵ）的二醇，在上述相同的实验条件下进行反应来实现。

具有通式（Ⅰ）的中间化合物可以按不同方法制备。

a）制备y是卤代亚乙基的化学式（Ⅱ）的化合物的方法是将下列化学式的化合物：

和具有下列化学式的多氟化乙烯醚反应：

式中X₁和X₂可以是相同或不同的F，Cl，或Br，而Rf的定义同前。反应的温度范围在0℃和室温之间，得到具有下列化学式的化合物：

具有化学式（Ⅷ）的化合物可以用已知方法来制备（E.Fischer，Betichte 28，1169;A.K.M.Anisuzzan，J.Chem.Soc.（c），1021（1967）〕。

具有化学式（Ⅸ）的多氟化乙烯醚可用例如文献J.Org.Chem.48，242（1983）中所述的已知方法来制备。

b）制备y是卤代乙烯基的化学式（Ⅱ）的中间化合物的另一种方法是将具有化学式（Ⅱa）的化合物进行去卤化氢反应，制得具有下列化学式的不饱和化合物：

此外，具有通式（Ⅳ）的化合物还可以按照类似于（a）的方法，把具有化学式（Ⅷ）的化合物和具有化学式（Ⅲ）的α-溴代酮缩合，然后再把得到的具有下式：

的反应产物和具有化学式（Ⅸ）的多氟化乙烯醚反应而制得。

最后，具有通式（Ⅰ）的化合物还可以按照类似于（a）中指出的反应程序，把具有下列通式：

的化合物加到具有通式（Ⅸ）的多氟化乙烯醚中而制得。

通式为（Ⅰ）的化合物对于使谷物、葫芦科、葡萄和果树致病的植物霉菌，具有极高的杀菌活性。

下面列出了本发明化合物能抗的植物病害的实例：

-谷物上的禾白粉菌（Erysiphe graminis），

-葫芦科（例如黄爪）上的单丝壳（Sphaeroteca fuliginea），

-谷物上的丙锈菌（Puccinia），

-谷物上的壳针孢（Septoria），

-谷物上的长蠕孢（Helminthosporium），

-谷物上的核黑粉菌（Rhynchosporium），

-苹果树的白叉丝单囊壳（Podosphaera leucotricha），

-葡萄上的葡萄钩丝壳（Uneinula necator），

-苹果树的苹果黑星菌（Venturia inaequalis），

-稻米上的稻瘟犁形孢（Piricularia oryzae），

-灰葡萄孢（Botrytis cinerea）

-谷物上的镰孢（Fusarium）

和其它一些病害。

此外，化合物（Ⅰ）还有其它优点，比如其杀菌剂活性既有防病又有治病的特点，很适合于保护植物免遭霉菌的感染。

除了高的防治病害杀菌剂活性外，通式（Ⅰ）的化合物具有内吸性特征。

这些性质使产物进入植物的导管系统，使其作用到离施用部位很远的地方，例如施用在根部，作用可达到叶部。

在农业上实际施用时，通常是将含有通式（Ⅰ）的一种或几种化合物的杀菌组合物作为活性质来利用。

这些组合物能够施用于植物的任何部位，例如叶，干，枝，和根部，或播种前拌种，或者施于下种的土壤中。可以施用粉剂、可渗性粉剂、乳油剂、糊浆剂、颗粒剂、溶液、悬浊液等等剂型，可根据具体情况选择施用剂型。这些组合物是按照已知的方法制备的，例如用溶剂介质和/或固体稀释剂，来稀释或溶解活性物质，也可以加表面活性剂。作为固体稀释剂（或载体）可以用：二氧化硅，陶土，膨润土，滑石，硅藻土，白云石粉，碳酸钙，氧化镁，石膏，粘土，合成硅酸盐，活性白土，海泡石。作为液体稀释剂除了水以外，可以作为溶剂的例如有芳香族溶剂（苯类，二甲苯类，或烷基苯类混合物），氯代芳香族溶剂（氯苯），链烷烃类（油质馏分），醇类（甲醇，丙醇，丁醇），胺类，酰胺类（二甲基甲酰胺），酮类（环己酮，苯乙酮，异佛尔酮，乙基戊基酮），酯类（乙酸异丁酯）。作为表面活性剂的有：烷基硫酸，烷基磺酸，烷基-芳基磺酸，多乙氧烷基酚，和环氧乙烷缩合的脂肪醇，多乙氧脂肪酸，多乙氧山梨糖醇酯，多乙氧脂肪，木质素磺酸的钠盐、钙盐或三乙醇胺盐。组合物也可以含有专门目的添加剂，例如粘着剂，如阿拉伯胶，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮。

在需要时，也可以在组合物中加入适当的活性物质，例如杀菌剂，植物药剂，植物生长调节剂，除草剂，杀虫剂，肥料。这些也是本发明的目的。

上述组合物中活性物质的浓度，将根据活性化合物，种植作物，病原体，环境条件和使用过的配方类型，可在很大的范围内变化。一般活性物质浓度范围在0.1%和95%之间，最好在0.5%到90%之间（均按重量计）。

下列实例将具体阐述本发明。

例1

2-（2，4-二氯苯基）-2-（1，2，4-三唑-1-基甲基）-4-（1，1，2-三氟-2-三氟甲氧基-乙氧基-甲基）-1，3-二氧戊环（化合物编号1）的制备。

在0℃和氮气氛中，将氢化钠（0.6克的55-60%油质悬浮体）加到溶解在无水DMF（25毫升）和无水二氧己环（25毫升）中的2-（2，4-二氯苯基）-2-（1，2，4-三唑-1-基甲基）-4-羟基甲基-1，3-二氧戊环（4克）中。

然后让温度升至室温，并搅拌30分钟以上。

将混合物重新冷到0℃以后，把装置置于真空下，加入三氟甲基-三氟乙烯基醚，然后在室温和在这种气体的气氛中保持过夜。

然后将反应混合物倒入水中，并用二氯甲烷萃取。

萃取物用水洗，用硫酸钠干燥，蒸发后得油状物，用硅胶色谱分析，先用9∶1的正己烷-乙酸乙酯洗脱，然后用1∶1的同样洗脱剂洗脱。

分离出2.3克油状物，经鉴定为标题化合物（编号1）。

鉴定是由下述光谱数据作出的：

IR（cm^-1）1510，1280，1210，1110

NMR¹H（60MHz）TMS in CCl₄.δ：

3.50-4.35（m，5H）;4.65（s.broad，2H）;6，00（dt，1H）;

7.00-7.50（m，3H）;7.55（s，1H）;8.00（s，1H）.

例2

2-（2，4-二氯苯基）-2-（1，2，4-三唑-1-基甲基）-4-（1，1，2-三氟-2-三氟甲氧基乙氧基-乙基）-1，3-二氧戊环（化合物编号2）的制备。

在0℃和氮气氛中，将氢化钠（0.17克55-60%油质悬浮体）加到溶解在无水DMF（25毫升）和无水THF（25毫升）中的2-（2，4-二氯苯基）-2-（1，2，4-三唑-1-基甲基）-4-羟乙基-1，3-二氧戊环（2.5克）中。

然后让温度升至室温，将混合物搅拌15分钟以上。

将混合物重新冷至0℃后，把装置置于真空下，加入三氟甲基-三氟乙烯基醚，在室温和在这种气体的气氛中保持过夜。

然后将反应混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取。

萃取物用水洗，用硫酸钠干燥，并蒸发之。得到的油状物用硅胶色谱分析，先用7∶3的正己烷-乙酸乙酯洗脱，然后只用乙酸乙酯洗脱。

分离出1克黄色油状化合物（编号2），经鉴定为标题化合物。

鉴定是由下列光谱数据作出的：

IR（cm^-1）：1490，1270，1210，1100

NMR¹H（60MHz）TMS in CCl₄.δ：

1.40-2.00（m，2H）;3.05-3.50（m，1H）3.70-4.40（m，4H）;

4.65（s.broad，2H）;5.75（dt，1H）;7.10-7.50（m，3H）;7.65

（s，1H）;8.00（s，1H）.

例3

2-（4-氯苯基）-2-（1，2，4-三唑-1-基甲基）-4-（1，1，2-三氟-2-三氟甲氧基-乙氧基甲基）-1，3-二氧戊环（化合物编号3）的制备。

按照例1和例2同样的操作方法，由5克2-（4-氯苯）-2-（1，2，4-三唑-1-基甲基）-4-羟甲基-1，3-二氧戊环，制得2.5克油状化合物（编号3），经鉴定为标题化合物。

鉴定是由下列光谱数据作出的：

NMR¹H（60MHz）TMS in CCl₄;δ：

3.25-4.10（m，5H）;4.90（s.broad，2H）;5.55（dm，1H）;

7.10-7.50（m，4H）;7.80（s，1H）;8.05（s，1H）.

例4

2-（2，4-二氯苯基）-2-（1，2，4-三唑-1-基甲基）-4-（1，1，2-三氟-2-全氟乙氧基-乙氧基甲基）-1，3-二氧戊环（化合物编号4）的制备。

按上述例子中的操作方法，由3克2-（2，4-二氯苯基）-2-（1，2，4-三唑-1-基甲基）-4-（羟甲基）-1，3-二氧戊环在C₂H₅O-CF＝CF₂气氛中，制备出2.3克油状化合物（编号4），经鉴定为标题化合物。

鉴定是由下列光谱数据作出的：

I.R.（cm^-1）：1510，1280，1230，1100.

NMR¹H（60MHz）TMS in CCl₄;δ：

3.5-4.30（m，5H）;4.75（s.broad，2H）;

5.65（dt，1H）;7.10-7.60（m，3H）;7.85（s.1H）8.10（s.1H）.

例5

化合物对于黄瓜乳粉孢（Sphaerotheca fuliginea ‘Schlech’ Salmon）杀菌活性的测定。

预防活性：

在人工气候室中盆栽的黄瓜藤（CV.Marketer）的下部叶面上喷施试验化合物的水-丙酮溶液，溶液中含20%（体积）的丙酮。然后将该植物在人工气候室中保持一天以上，然后在上部叶面上喷撒单丝壳（Sphaerotheca fuliginea）分生孢子在水中的悬浮液（200，000分生孢子/毫升）。然后将植物放回人工气候室。

在植物病菌培养期最后（8天），根据范围从100（＝未感染的植物）到0（＝全部感染的植物）的评价指数，来评价被试验的植物的感染程度。

治疗活性：

在人工气候室中盆栽的黄瓜藤（CV.Marketer）的上部叶子上，喷上单丝壳（Sphaerotheea fuliginea）分生孢子在水中的悬浮液（200，000分生孢子/毫升）。感染后24小时，将植物用被试验的化合物的水-丙酮溶液〔含20%（体积）丙酮〕处理，喷在叶子的两面。

在植物病菌培养期终止时（8天），（此期间植物置于适当的人工环境中），根据范围从100（＝未感染的植物）到0（＝全部感染的植物）的评价指数来评价被试验的植物的感染程度。

结果列于表2。

例6

化合物对小麦乳粉孢（Erysiphe Graminis D.C.）杀菌活性的测定。

预防活性：

在人工气候室中盆栽的小麦（CV.Irnerio）的叶子的两面，喷上被试验的化合物的水-丙酮溶液〔含20%（体积）的丙酮〕。

在人工气候室中，在20℃和相对渗度为70%条件下，放置一天以后，在植物的叶子两面喷上禾白粉菌（Erysiphe Graminis）在水中的悬浮液（200，000分生孢子/毫升）。在21℃，渗度饱和的环境中放置24小时以后，为了病菌的培养，将植物放置于人工气候室中。

在培养期终止时（12天），根据范围从100（未感染的植物）到0（全部感染的植物）的评价指数来目测评价感染程度。

治疗活性：

在人工气候室中盆栽的小麦（CV.Irnerio）的叶子的两面，喷上禾白粉菌在水中的悬浮液（200，000分生孢子/毫升）。在21℃和湿度饱和的环境中放置24小时后，在叶子的两面喷上被试验化合物的水-丙酮溶液〔含有20%（体积）的丙酮〕。

在培养期终止时（12天），根据范围从100（＝未感染的植物）到0（全部感染的植物）的评价指数来目测评价感染程度。

结果列于表2。

表2

化合物剂量单丝壳菌/黄瓜禾白粉菌/小麦

编号克/升预防活性治疗活性预防活性治疗活性

1 0.5 100 100 100 100

0.25 100 100 100 100

0.125 100 100 100 100

0.06 100 100 100 100

2 0.5 100 100 100 100

0.25 100 100 100 100

0.125 100 100 100 100

0.06 100 100 100 100

Claims

1、一种具有式(Ⅰ)的化合物的制备方法：

式中：

-m是1或2；

-R₁是氯原子或氢原子；

-R_f是CF₃；

其特征在于，将下式化合物与三氟甲基-三氟乙烯醚进行加成反应，

式中m和R₁具有与上述相同的定义。