CN102088960A - 药物递送载质 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包括(a)生物相容性聚合物；及(b)缀合于所述聚合物的疏水性基团的药物递送载质。根据本发明制备的由缀合有疏水性基团的生物相容性聚合物组成的药物递送载质可利用于水中溶解度非常低的合成药物的吸附。另外，根据本发明的药物递送载质有可通过缀合于高分子物质的疏水性基团的含量调节，调节吸附的药物的释放速度等的优点。因此，本发明提供以今后新开发出的疏水性合成药物或已经开发结束，但由于低的活体利用率问题，遭遇开发的难度的药物作为对象，可适用的广谱平台技术(broad-spectrum platform technology)。根据本发明的药物递送载质使活体利用率低的疏水性药物与药物递送载质吸附而使向体内递送成为可能，同时在体内具有药物的持续释放性特性，从而可给患者提供相当的治疗方便性。根据本发明的药物递送载质也可适用于蛋白药品。需要每天注射施用或2～3天注射施用1次的专利到期的第1代蛋白药物在那期间为了改善患者方便性而努力的结果，最近都已开发出1周施用1次乃至1个月施用1～2次的第2代注射剂型且已有市售。本发明中所称的第1代蛋白指通过基因重组技术制成而商业化的基于天然型蛋白的生物药品，第2代蛋白指以将通过这样的第1代蛋白的体内半衰期增加或持续释放的治疗时间的延长效果等的目的通过剂型技术或分子结构的修饰改善的生物药品(Biopharmaceuticals)。本发明不同于要求蛋白本身的修饰或特别的分子结构的导入的以往技术，将第1代或第2代蛋白药物与药物递送载质简单混合及吸附而使用，从而提供可容易达成这样的目的的强力的手段。因此，将根据本发明的技术适用于蛋白药物时，下一代药物开发时间可相当缩短、且也可有效贡献于疏水性合成药物的利用价值提高。总之，本发明的技术可非常有用地适用于有产品竞争力的持续释放型蛋白及合成药品等的新药开发。

Description

药物递送载质
【技术领域】
本发明涉及药物递送载质。更具体而言，本发明涉及为了运载蛋白，肽及疏水性药物的药物递送载质。
【背景技术】
合成医药，尤其是水中溶解度极其低的疏水性的合成药物，其本身的药效非常优秀，但活体利用率极其拙劣，而为了将其往体内有效递送，并同时提高体内利用率，在制药业及学界中进行了多方面的努力。
【发明内容】
例如，1967年Research Triangle Institute(RTI)中最初发现的紫杉醇(paclitaxel)是用作对于肺癌，乳腺癌，卵巢癌及晚期卡波西肉瘤等的广谱抗癌剂，且是1992年在美国获得出售批准的代表性的抗癌剂。也作为商品名泰素为人熟知的此抗癌剂作为紫杉树的皮中发现的天然抗癌物质，结合于癌细胞的β-微管蛋白(β-tubulin)而抑制癌细胞内微管(microtubules)的结合及解离活性，从而抑制癌细胞的增殖活性。虽然具有优秀的抗癌性，但紫杉醇其水中溶解度极其低，从而(0.3g/mL)在开发为注射剂上遇到较多难点。
为了克服所述的问题，最近，开发的方法是将药物分散于克列莫佛(cremophore)EL和乙醇的50∶50混合物，并将其用生理盐水稀释而静脉施用。但是，用水溶液稀释的紫杉醇，其物理稳定性只有12～24小时，所以结果发生沉淀，从而活体利用率大大降低。如此，包括抗癌剂而部分合成药物呈现的高疏水性成为成功的药品开发的大的阻碍因素(Biomolecules 8：202-208(2007))。
另一方面，相比如疏水性抗癌剂的合成药物，具有相对高水溶性的蛋白药品较之改善水中溶解度，而是关于增大患者的方便性，一直以来积极推进了药物递送载质的导入。即，这是改善需要频繁地注射的不便性，以每天注射或每2～3天注射1次的形式终究改变为每周1次以上或每月1～2次方式等旨在改善最终药物使用者的方便性。另外，从剂型的观点来看，期待着使限制刚注射后药物的初期过多释放，从而最小化药物的过多释放(initial burst)所致的副作用的技术。
最近，为了达成这样的技术目的，开发出多种新技术，然而如果纵观它们，1)部分修饰蛋白药物本身的氨基酸序列而适用的技术，2)向蛋白药物缀合PEG或抗体的Fc部分等而延长在体内的半衰期的技术，3)通过蛋白结晶化技术实现在体内持续释放的技术，4)通过新的蛋白剂型终究诱导蛋白药物的持续释放效果的技术，5)通过鼻，口腔粘膜或经口施用诱导体内吸收的技术等以往适用于蛋白药品开发。
尤其是，作为为了达成这样的目的的研究开发方向，利用可生物降解的或生物相容性优秀的高分子物质而要应用于药物递送的努力正在持续展开。
本说明书通篇参照了多个论文及专利文献，且表示出其引用。引用的论文及专利文献的公开内容通过引用整体并入本说明书而更明确地说明本发明所属的技术领域的水平及本发明的内容。
本发明人为了开发提高由于药物本身的疏水性，水中溶解度低而作为药物的利用价值低的合成医药的利用价值，同时对于水溶性的蛋白药品，非常稳定地向体内递送药物的药物递送载质(DDS)而进行了努力。尤其是在治疗目的方面，需要频繁地注射药物时，本发明为了开发使注射频度缩短、且在体内长期诱导药物的持续释放效果的药物递送载质而进行了研究努力。其结果，使疏水性基团导入生物相容性高分子而制备药物递送载质，并向其中搭载药物时，确认在药物递送载质高效吸附药物而运载，且达成药物的持续释放性，从而完成本发明。
因此，本发明的目的在于提供药物递送载质。
本发明的其他目的及优点将由下述发明详述，权利要求书及附图变得更明确。
根据本发明的一实施方式，本发明提供药物递送载质，其包括：(a)生物相容性聚合物；及(b)缀合于所述聚合物的疏水性基团。
本发明人为了开发提高由于药物本身的疏水性，水中溶解度低而作为药物的利用价值低的合成医药的利用价值，同时对于水溶性的蛋白药品，非常稳定地向体内递送药物的药物递送载质(DDS)而进行了努力。尤其是在治疗目的方面，需要频繁地注射药物时，本发明为了开发使注射频度缩短、且在体内长期诱导药物的持续释放效果的药物递送载质而进行了研究努力。其结果，向生物相容性高分子导入疏水性基团而制备药物递送载质，并向其中搭载药物时，确认在药物递送载质高效吸附了药物而运载，且达成药物的持续释放性。
本发明的药物递送载质包括生物相容性聚合物；及缀合于所述聚合物的疏水性基团。
可在本发明中利用的生物相容性聚合物(biocompatible polymer)也包括本领域常规利用的任何生物相容性聚合物。
优选地，适用于本发明的生物相容性聚合物是合成聚合物或天然聚合物。
根据本发明的优选实施方式，作为所述生物相容性聚合物的合成聚合物是聚酯，聚羟基脂肪酸酯(PHA)，聚(α-羟酸)，聚(β-羟酸)，聚(3-羟基丁酸-共-戊酸酯)(PHBV)，聚(3-羟基丙酸)(PHP)，聚(3-羟基己酸)(PHH)，聚(4-羟酸)，聚(4-羟基丁酸)，聚(4-羟基戊酸)，聚(4-羟基己酸)，聚(酯酰胺)，聚己内酯，聚丙交酯，聚乙交酯，聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)，聚二噁烷酮，聚原酸酯，聚酸酐，聚(甘醇酸-共-三亚甲基碳酸酯)，聚磷酸酯，聚磷酸酯氨基甲酸乙酯，聚(氨基酸)，聚氰基丙烯酸酯，聚(三亚甲基碳酸酯)，聚(亚氨基碳酸酯)，聚(酪氨酸碳酸酯)，聚碳酸酯，聚(酪氨酸芳基化物)，聚亚烷基草酸酯，聚膦腈，PHA-PEG，乙烯乙烯醇共聚物(EVOH)，聚氨基甲酸乙酯，硅酮，聚酯，聚烯烃，聚异丁烯，乙烯-α-烯烃共聚物，苯乙烯-异丁烯-苯乙烯三嵌段共聚物，丙烯基聚合物或共聚物，卤乙烯聚合物或共聚物，聚氯乙烯，聚乙烯醚，聚乙烯甲基醚，聚偏卤乙烯，聚偏氟乙烯，聚偏氯乙烯，聚氟烯，聚全氟烯，聚丙烯腈，聚乙烯酮，聚乙烯芳族化合物，聚苯乙烯，聚乙烯酯，聚乙烯乙酸酯，乙烯-甲基丙烯酸酯共聚物，丙烯腈-苯乙烯共聚物，ABS树脂，乙烯-乙烯乙酸酯共聚物，聚酰胺，醇酸树脂，聚氧甲烯，聚酰亚胺，聚醚，聚丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸酯或聚丙烯酸-共-马来酸。
根据本发明的优选实施方式，作为所述生物相容性聚合物的合成聚合物是可生物降解性/生物相容性聚合物，且这包括：聚酯，聚羟基脂肪酸酯(PHA)，聚(α-羟酸)，聚(β-羟酸)，聚(3-羟基丁酸-共-戊酸酯；PHBV)，聚(3-羟基丙酸；PHP)，聚(3-羟基己酸；PHH)，聚(4-羟酸)，聚(4-羟基丁酸)，聚(4-羟基戊酸)，聚(4-羟基己酸)，聚(酯酰胺)，聚己内酯，聚丙交酯，聚乙交酯，聚(丙交酯-共-乙交酯；PLGA)，聚二噁烷酮，聚原酸酯，聚酸酐，聚(甘醇酸-共-三亚甲基碳酸酯)，聚磷酸酯，聚磷酸酯氨基甲酸乙酯，聚(氨基酸)，聚氰基丙烯酸酯，聚(三亚甲基碳酸酯)，聚(亚氨基碳酸酯)，聚(酪氨酸碳酸酯)，聚碳酸酯，聚(酪氨酸芳基化物)，聚亚烷基草酸酯，聚膦腈及PHA-PEG。
根据本发明的优选实施方式，作为所述生物相容性聚合物的天然聚合物是脱乙酰壳多糖，葡聚糖，纤维素，肝素，透明质酸，藻酸盐，菊粉，淀粉或糖原，更优选为脱乙酰壳多糖或纤维素，且最优选为脱乙酰壳多糖。
本发明中为了表示生物相容性聚合物使用的术语包括其衍生物。例如，术语“纤维素”及“葡聚糖”具有包括其衍生物羧甲基纤维素及羧甲基葡聚糖的含义。
本发明中利用的生物相容性聚合物尤其是不具有受限制的分子量，且优选具有1,000kDa以下，更优选为300kDa以下，最优选为100kDa以下的平均分子量。考虑各高分子物质的特性及要吸附的蛋白或合成药物的性质等而可以符合最终目的的方式选择而制备药物递送载质。
本发明的最大的特征是向用作药物递送载质的生物相容性聚合物缀合具有疏水性特性的基团。
适用于本发明的疏水性基团不特别限制，优选为碳原子数4个以上的脂肪族化合物或芳族化合物。
将碳原子数4个以上的脂肪族化合物用作疏水性基团时，优选使用碳原子数5个以上的脂肪族化合物，更优选为碳原子数5～30个，最优选为碳原子数5～20个的脂肪族化合物。
根据本发明的优选实施方式，疏水性基团是具有1～3个(优选为1～2个)的苯基的芳族化合物。
根据本发明的优选实施方式，缀合于聚合物的疏水性基团是碳原子数4个以上的烷基，碳原子数4个以上的烯基，碳原子数3个以上的环烷基，碳原子数4个以上的烷氧基，芳基，羧芳基，磷酸芳酯，芳胺，杂芳基，芳烷基，芳烯基或烷芳基。
术语“烷基”指具有指定的碳原子数的直链或支链饱和烃基。术语，“烯基”示具有指定的碳原子数的直链或支链不饱和烃基。术语“环烷基”指具有指定的碳原子数的环烃基，且优选为“C3～C8环烷基”，这包括环丙基，环丁基及环戊基。术语，“烷氧基”指-O烷基。
术语“芳基”指完全或部分不饱和的取代或未取代的单环或多环碳环，且是例如单芳基或联芳基。单芳基优选具有碳原子数5～6，联芳基优选具有碳原子数9～10。所述芳基最优选为取代或未取代的苯基。单芳基，例如，取代苯基时，可形成多样的位置由多样的取代基取代，但可由例如，卤素，羟基，硝基，氰基，C1～C4取代或未取代的直链或支链烷基，C1～C4直链或支链烷氧基，被烷基取代的硫烷基，苯氧基，C3～C6环杂烷基或取代或未取代的氨基取代。联芳基，例如，联苯基(二苯基)或萘基可形成多样的位置由多样的取代基取代，且可优选由卤素，羟基，硝基，氰基，C1～C4取代或未取代的直链或支链烷基，C1～C4直链或支链烷氧基，或取代或未取代的氨基取代，且可更优选由被烷基取代的氨基取代。
术语，“杂芳基”作为杂环芳基，作为杂原子包括N，O或S。优选地，杂芳基是作为杂原子包括N的杂联芳基。
术语，“芳烷基(芳烷基)”指结合于一个或其以上的烷基所致的结构的芳基，且优选为苄基。术语，“烷芳基“指结合于由一个或其以上的芳基组成的结构的烷基。术语，“芳烯基”指结合于一个或其以上的烷基所致的结构的芳基，且例如是苯基乙烯基。
更优选地，缀合于聚合物的疏水性基团是芳基，羧芳基，磷酸芳酯，芳胺，杂芳基，芳烷基，芳烯基或烷芳基，再更优选为芳基，最优选为单芳基或联芳基。
将本发明的药物递送载质以别的方式表示，则为药物递送载质，其特征在于，生物相容性聚合物具有氨基，且所述疏水性基团酰胺键合于所述氨基，且所述药物递送载质用以下化学式I表示：
化学式I
R1-NH-CO-R2
所述化学式中，R1表示生物相容性聚合物的主链；R2是芳基，杂芳基，芳烷基，芳烯基或烷芳基。
缀合于生物相容性聚合物的氨基可为聚合物原本具有的作用基团，或者由其他物质(例如，接头)导入的作用基团。疏水性基团中的C＝O可为源于疏水性基团的或者由其他物质(例如，接头)导入的。
选择性地为药物递送载质，其特征在于，生物相容性聚合物具有羧基，且所述疏水性基团酰胺键合于所述羧基，且所述药物递送载质用以下化学式II表示：
化学式II
R1-CO-NH-R2
所述化学式中，R1表示生物相容性聚合物的主链；R2是芳基，杂芳基，芳烷基，芳烯基或烷芳基。
化学式II中，缀合于生物相容性聚合物的N-H可为源于疏水性基团的或者由其他物质(例如，接头)导入的。疏水性基团中的氨基可为聚合物原本具有的作用基团或者由其他物质(例如，接头)导入的作用基团。
本发明的具体实施方式限定于几种物质而参照反应式1说明则如下：
反应式1
可适用于本发明的药物递送载质的制备的阳离子(氨基)生物相容性天然高分子可使用脱乙酰壳多糖(chitosan)及壳寡糖(chitooligosaccharide)物质。
缀合于根据本发明的高分子的疏水性结合基可使用具有单苯基或二苯基(C6H5-C6H5)的供体(donor)。疏水性结合基的选择及缀合可考虑高分子的结构特征或要使吸附的药物的特性以及最终制备的药物递送载质的整体性质等而根据药物递送载质的构成，以别的方式选择组合而使用(参照：反应式1)。
可缀合于具有氨基的高分子物质的适宜的疏水性结合基可使用苯甲酸(benzoic acid)，二苯基磷酸(diphenyl phosphate)，3，3-二苯基丙酸(3，3-diphenylpropionic acid)，2-苯基乙酸(2-phenylaceticacid)，二苯基乙酸(diphenylacetic acid)等。
可缀合于具有羧基的高分子的适宜的疏水性结合基可使用2，2-二苯基乙胺(2，2-diphenylethylamine)，1，2-二苯基乙胺(1，2-diphenylethylamine)，3，3-二苯基丙胺(3，3-diphenylpropylamine)，2-氨基联苯基(2-aminobiphenyl)，氨基二苯基甲烷(aminodiphenylmethane)，苄胺(benzylamine)，二苯基胺(diphenylamine)，苯基苄胺(N-phenylbenzylamine)等。
本发明中使用的高分子物质和疏水性基团的缀合中使用碳二亚胺(carbodiimides)。作为用于缀合反应的碳二亚胺，可单独使用如EDC(或EDAC；1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)，EDC/磺基-NHS(N-羟基磺基琥珀酰亚胺)，CMC(1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺)的水溶性物质，以及如DCC(二环己基碳二亚胺)，DIC(二异丙基碳二亚胺)的非水溶性物质，或在适宜的条件下通过水溶性/非水溶性物质的适宜的组合使用。
如上所述，本发明中的可缀合于高分子链的选择性的疏水性结合基由体内高分子分解或缀合部分水解而疏水性结合基游离时，不在体内呈现严重的毒性的物质等构成。
方法，其特征在于，缀合于高分子物质的疏水性基团优选以10mM～300mM范围缀合，且更优选以20mM～200mM范围缀合。
本发明的药物递送载质尤其适于运载蛋白，肽及非亲水性化学药物。
由本发明的药物递送载质运载的蛋白或肽不特别限制，包括：激素，激素类似物，酶，酶抑制剂，信号转导蛋白或其一部分，抗体或其一部分，单链抗体，结合蛋白或其结合结构域，抗原，粘着蛋白，结构蛋白，调节蛋白，毒素蛋白，细胞因子，转录调节因子，血液凝固因子及疫苗等，但不限于此。更具体而言，由本发明的药物递送载质运载的蛋白或肽包括：胰岛素，IGF-1(胰岛素样生长因子1)，生长激素，红细胞生成素，G-CSFs(粒细胞-集落刺激因子)，GM-CSFs(粒细胞/巨噬细胞-集落刺激因子)，干扰素α，干扰素β，干扰素γ，白细胞介素-1α及β，白细胞介素-3，白细胞介素-4，白细胞介素-6，白细胞介素-2，EGFs(表皮生长因子)，降钙素(calcitonin)，ACTH(肾上腺皮质激素)，TNF(肿瘤坏死因子)，atobisban，布舍瑞林(buserelin)，西曲瑞克(cetrorelix)，地洛瑞林(deslorelin)，去氨加压素(desmopressin)，强啡肽A(dynorphin A)(1-13)，依降钙素(elcatonin)，eleidosin，依替巴肽(eptifibatide)，GHRH-II(生长激素释放激素-II)，戈那瑞林(gonadorelin)，戈舍瑞林(goserelin)，组氨瑞林(histrelin)，亮丙瑞林(leuprorelin)，赖氨加压素(lypressin)，奥曲肽(octreotide)，缩宫素(oxytocin)，必压生(pitressin)，胰泌素(secretin)，辛卡利特(sincalide)，特利加压素(terlipressin)，胸腺喷丁(thymopentin)，胸腺素(thymosine)α1，曲普瑞林(triptorelin)，比伐卢定(bivalirudin)，卡贝缩宫素(carbetocin)，环孢菌素，exedine，兰瑞肽(lanreotide)，LHRH(黄体激素释放激素)，那法瑞林(nafarelin)，甲状旁腺素，普兰林肽(pramlintide)，T-20(恩夫韦肽)，胸腺法新(thymalfasin)及齐考诺肽。
由本发明的药物递送载质运载的蛋白或肽不特别限制，是例如，阿西维辛，阿柔比星，阿考达唑，吖啶琐辛，阿多来新，阿拉诺新，阿地白介素，别嘌醇钠，六甲蜜胺，氨鲁米特，氨萘非特，聚肌胞，安吖啶，雄激素，蛇形毒素，阿非科林甘氨酸盐，亮氨酸溶肉瘤素，天冬酰胺酶，5-阿扎胞苷，硫唑嘌呤，卡介苗(BCG)，贝氏抗叶酸药，β-2-脱氧硫代鸟苷，比生群HCl，博来霉素硫酸盐，白消安，丁硫氨酸硫酸亚胺，BWA 773U82，BW 502U83/HCl，BW 7U85甲磺酰酸，ceracemide，卡贝替姆，卡铂，卡莫司汀，苯丁酸氮芥，氯喹噁啉-磺酰胺，氯脲菌素，色霉素A3，顺铂，克拉屈滨，皮质类固醇，小棒杆菌，CPT-11，克立那托，环胞苷，环磷酰胺，阿糖胞苷，色他巴，dabis马来酸盐，达卡巴嗪，更生霉素，柔红霉素HCl，脱氮尿苷，右雷佐生，去水卫矛醇，地吖醌，二溴去羟卫矛醇，代代宁B，二乙基二硫代氨基甲酸酯，肌苷二醛，二氢-5-氮胞苷，多柔比星，棘霉素，依达曲沙，依地福新，依氟鸟氨酸，Elliott氏溶液，依沙芦星，表柔比星，依索比星，雌莫司汀磷酸盐，雌激素，依他硝唑，乙硫磷，依托泊苷，法倔唑，法扎拉滨，芬维A胺，非格司亭，非那雄胺，黄酮乙酸，氟尿苷，氟达拉滨磷酸盐，5-氟尿嘧啶，FluosolTM，氟他胺，硝酸钾，吉西他滨，戈舍瑞林乙酸盐，hepsulfam，六亚甲基双乙酰胺，高三尖杉酯碱，肼硫酸盐，4-羟雄烯二酮，hydrozyurea，伊达比星HCl，异环磷酰胺，4-甘薯苦醇，异丙铂，异维A酸，甲酰四氢叶酸钙，亮丙立德乙酸盐，保松噻，洛莫司汀，氯尼达明，美坦辛，氮芥盐酸盐，美法仑，美诺立尔，merbarone，6-巯嘌呤，美司钠，卡介苗的甲醇提取物，甲氨喋呤，N-甲基甲酰胺，米非司酮，米托胍腙，丝裂霉素-C，米托坦，米托蒽醌盐酸盐，单核细胞/巨噬细胞集落-刺激因子，大麻隆，萘福昔定，新制癌菌素，奥曲肽乙酸盐，奥马铂，奥沙利铂，紫杉醇，pala，喷司他丁，哌嗪二酮，哌泊溴烷，吡柔比星，吡曲克辛，吡罗蒽醌盐酸盐，PIXY-321，普卡霉素，卟吩姆钠，泼尼莫司汀，丙卡巴肼，孕激素类，吡唑霉素，雷佐生，沙格司亭，司莫司汀，锗螺胺，螺莫司汀，链黑霉素，链佐星，磺氯苯脲，舒拉明钠，他莫昔芬，泰素帝，替加氟，替尼泊苷，对苯二甲脒，替罗昔隆，硫代鸟嘌呤，塞替派，胸苷注射，噻唑羧胺核苷，托泊替康，托瑞米芬，维A酸，三氟拉嗪盐酸盐，曲氟尿苷，三甲曲沙，乌拉莫司汀，长春碱硫酸盐，长春新碱硫酸盐，长春地辛，长春瑞滨，长春利定，Yoshi864及佐柔比星。
根据本发明的优选实施方式，生物相容性聚合物及疏水性基团之间的缀合由接头介导。
本发明中利用的接头可为本领域中用作接头的任何化合物，且可根据蛋白或肽中的作用基团种类，选择适宜的接头。例如，接头包括：N-琥珀酰亚胺基碘乙酸酯(N-succinimidyl iodoacetate)，N-羟基琥珀酰亚胺基溴乙酸酯(N-Hydroxysuccinimidyl Bromoacetate)，m-马来酰亚胺基苯甲酰基-N-羟基琥珀酰亚胺酯(m-Maleimidobenzoyl-N-hydroxysuccinimide ester)，m-马来酰亚胺基苯甲酰基-N-羟基磺基琥珀酰亚胺酯(m-Maleimidobenzoyl-N-hydroxysulfosuccinimide ester)，N-马来酰亚胺基丁酰氧基琥珀酰胺酯(N-Maleimidobutyryloxysuccinamideester)，马来酰亚胺基丁酰氧基磺基琥珀酰胺酯(N-Maleimidobutyryloxysulfosuccinamide ester)，E-马来酰亚胺基己酸酰肼·HCl(E-Maleimidocaproic acid hydrazide·HCl)，[N-马来酰亚胺基己酰氧基-琥珀酰胺]([N-(E-maleimidocaproyloxy)-succinamide])，[N-(马来酰亚胺基己酰氧基)-磺基琥珀酰胺]([N-(E-maleimidocaproyloxy)-sulfosuccinamide])，马来酰亚胺基丙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(Maleimidopropionic  AcidN-Hydroxysuccinimide Ester)，马来酰亚胺基丙酸N-羟基磺基琥珀酰亚胺酯(Maleimidopropionic Acid N-HydroxysulfosuccinimideEster)，马来酰亚胺基丙酸酰肼·HCl(Maleimidopropionic AcidHydrazide·HCl)，N-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯(N-Succinimidyl-3-(2-pyridyldithio)propionate)，N-琥珀酰亚胺基-4-(碘乙酰基)氨基苯甲酸酯(N-Succinimidyl-(4-iodoacetyl)aminobenzoate)，琥珀酰亚胺基-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸酯(Succinimidyl-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate)，琥珀酰亚胺基-4-(马来酰亚胺基苯基)丁酸酯(Succinimidyl-4-(p-maleimidophenyl)butyrate)，磺基琥珀酰亚胺基-(4-碘乙酰基)氨基苯甲酸酯(Sulfosuccinimidyl-(4-iodoacetyl)aminobenzoate)，磺基琥珀酰亚胺基-4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸酯(Sulfosuccinimidyl-4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate)，磺基琥珀酰亚胺基-4-(p-马来酰亚胺基苯基)丁酸酯(Sulfosuccinimidyl-4-(p-maleimidophenyl)butyrate)，m-马来酰亚胺基苯甲酸酰肼·HCl(m-Maleimidobenzoic acid hydrazide HCl)，4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸酰肼·HCl(4-(N-Maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylic    acidhydrazide·HCl)，4-(4-N-马来酰亚胺基苯基)丁酸酰肼·HCl(4-(4-N-maleimidophenyl)butyric acid hydrazide·HCl)，N-琥珀酰亚胺基3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯(N-succinimidyl3-(2-pyridyldithio)propionate)，双(磺基琥珀酰亚胺基)辛二酸酯(Bis(sulfosuccinimidyl)suberate)，1，2-二[3’-(2’-吡啶基二硫代)丙酰胺]丁烷(1，2-Di[3’-(2’pyridyldithio)propionamido]Butane)，二琥珀酰亚胺基辛二酸酯(Dissuccinimidyl Suberate)，二琥珀酰亚胺基酒石酸酯(Dissuccinimidyl Tartarate)，二磺基琥珀酰亚胺基酒石酸酯(Disulfosuccinimdiyl Tartarate)，二硫代-双-(琥珀酰亚胺基丙酸酯)(Dithio-bis-(succinimidyl propionate))，3，3‘-二硫代-双-(磺基琥珀酰亚胺基-丙酸酯)(3，3′-Dithio-bis-(sulfosuccinimidyl-propionate))，乙二醇双(琥珀酰亚胺基琥珀酸酯(Ethylene Glycolbis(Succinimidylsuccinate))及乙二醇双(磺基琥珀酰亚胺基琥珀酸酯)(Ethylene Glycol bis(Sulfosuccinimidylsuccinate))，但不限于此。
将利用接头的本发明的实施方式参照反应式2而例示则如下：
反应式2
Figure BDA0000043623480000121
为达到本发明的目的，可制备使用疏水性结合基和碳二亚胺(carbodiimides，零长度交联接头)而直接以化学方式缀合于上述具有羧基或氨基的高分子物质的各反应基位置的药物递送载质。但是，本发明为了使可用于本发明的目的的高分子物质的适用性增加，也可通过高分子具有的反应基的改变达到本发明的目的。例如，可向具有氨基的脱乙酰壳多糖高分子缀合适宜的间隔子(spacer)或接头(linker)而将脱乙酰壳多糖的氨基改变为末端羧基后，使其与适宜的结合基反应来以符合本发明的目的的方式制备(参照：反应式2)，对于相反的情况，可向具有羧基的羧甲基纤维素缀合适宜的间隔子或接头而制备具有末端氨基的羧甲基纤维素而用于本发明。
根据本发明的优选实施方式，本发明的药物递送载质持续释放(sustained release)所述运载的药物。
根据本发明的优选实施方式，疏水性基团以生物相容性聚合物1份重量为基准，以0.5～20份重量，更优选为1～12份重量缀合于聚合物。
根据本发明的优选实施方式，本发明的药物递送载质可根据(i)缀合于生物相容性聚合物的疏水性基团种类；(ii)缀合于生物相容性聚合物的疏水性基团的量；(iii)吸附药物的药物递送载质的含量或它们的组合，多样地调节药物的持续释放性。
本发明的药物递送载质可制成药物组合物，此时利用药学可接受的媒质。药学可接受的媒质作为制剂时通常利用的，包括：乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，淀粉，阿拉伯胶，磷酸钙，藻酸盐，明胶，硅酸钙，微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素，水，糖浆，甲基纤维素，甲基羟基苯甲酸酯，丙基羟基苯甲酸酯，滑石粉，硬脂酸镁及矿物油等，但不限于此。本发明的药物组合物除了所述成分之外，可额外包括：润滑剂，润湿剂，甜味剂，香味剂，乳化剂，悬浮剂，防腐剂等。适宜的药学可接受的媒质及制剂详细记载于Remington′s Pharmaceutical Scien ces(19th ed.，1995)。
本发明的药物组合物的适宜的施用量可由如制剂化方法，施用方式，患者的年龄，体重，性别，病理状态，饮食，施用时间，施用途径，排泄速度及反应感应性的因素多样地开处方。
将药物组合物根据本发明所属领域的普通技术人员可容易实施的方法，利用药学可接受的媒质和/或赋形剂而制剂化，从而制成单位容量形式或者可放入多容量容器内而制备。此时剂型可为油或水性介质中的溶液，悬浮液或乳液形式或也可为提取剂，粉末剂，颗粒剂，片剂或胶囊剂形式，可额外包括分散剂或稳定剂。
根据本发明的策略，缀合于聚合物的链的疏水性基团，例如，单或二苯基根据疏水性(hydrophobic)相互作用缀合于低分子量合成药品或蛋白药品(biopharmaceuticals)，且对于水中溶解度低的药物而言，使吸附力增加而可大幅度提高向体内的添加量，同时由于跨聚合物链整体而广泛缀合的疏水性基团的作用，有使所述药物的分散性大大提高，使药物均一地均匀吸附于聚合物物质的优点。
除了上述聚合物物质和所述药物间的吸附增强及均一的分散效果之外，根据本发明的二次效果是，当吸附了药物的药物递送载质向体内施用时诱导所述药物的持续释放。这是因为由体内存在的分解酶系统而聚合物物质非常缓慢地分解，生物相容性高分子分解而，吸附于聚合物链的药物经时缓慢地释放。
根据本发明的药物递送载质的制备中，因为生物相容性天然或合成高分子和具有疏水性的结合基，其各自的种类非常多样，且根据它们缀合了的组合，最终呈现的药物递送载质的物理化学性质各自不同，因此有使用者可根据目的，选择而制备及使用的优点。
【附图说明】
图1显示具有氨基的高分子物质或具有羧基的高分子物质和疏水性结合基由EDC发生缀合反应的反应图示。
图2显示向具有氨基的高分子物质缀合接头(linker)而高分子物质的氨基改变为末端羧基，并改变为末端羧基的高分子物质和疏水性结合基由EDC发生缀合反应的反应图示。
图3通过SDS-PAGE结果显示缀合了15mM的苯甲酸的脱乙酰壳多糖-苯甲酸缀合物的蛋白吸附能力。图中1～5号示脱乙酰壳多糖-苯甲酸缀合物的蛋白吸附能力，6～10号示脱乙酰壳多糖的蛋白吸附能力。
图4使用缀合了25mM的苯甲酸的脱乙酰壳多糖-苯甲酸缀合物而示BSA的经时试管内的蛋白释放模式。
图5示显示缀合了20mM的苯甲酸的脱乙酰壳多糖-苯甲酸缀合物的G-CSF药代动力学模式的坐标图。
图6示显示缀合了25mM的苯甲酸的脱乙酰壳多糖-苯甲酸缀合物(红色坐标图)及缀合了30mM的苯甲酸的脱乙酰壳多糖-苯甲酸缀合物(蓝色坐标图)的G-CSF药代动力学模式的坐标图。
图7示显示缀合了50mM的苯甲酸的脱乙酰壳多糖-苯甲酸缀合物的含量和在试管内释放的蛋白的量关系的坐标图。
图8通过SDS-PAGE结果显示随着脱乙酰壳多糖-苯甲酸缀合物的pH的人生长激素蛋白的吸附能力。图中1，4号使用缀合了20mM的苯甲酸的脱乙酰壳多糖-苯甲酸缀合物，2，5使用缀合了30mM的苯甲酸的脱乙酰壳多糖-苯甲酸缀合物，3，6使用缀合了40mM的苯甲酸的脱乙酰壳多糖-苯甲酸缀合物。
图9通过SDS-PAGE结果显示随着脱乙酰壳多糖-苯甲酸缀合物的pH的BSA蛋白的吸附能力。图中1，4号使用缀合了20mM的苯甲酸的脱乙酰壳多糖-苯甲酸缀合物，2，5使用缀合了30mM的苯甲酸的脱乙酰壳多糖-苯甲酸缀合物，3，6使用缀合了40mM的苯甲酸的脱乙酰壳多糖-苯甲酸缀合物。
【实施例】
以下将通过实施例更详细说明本发明。这些实施例仅旨在更具体说明本发明，根据本发明的精神，本领域技术人员明晰本发明的范围不受这些实施例的限制。
【实施例1】脱乙酰壳多糖-苯甲酸缀合物的制备
将生物相容性高分子物质脱乙酰壳多糖用作原料物质。制备中使用的脱乙酰壳多糖的规格是：脱乙酰化度为84.5％，分子量大小为20～50kD的水溶性脱乙酰壳多糖(Mirae Biotech，韩国)。准备溶于注射用蒸馏水的0.2％水溶性脱乙酰壳多糖溶液后，向容器A和B分别各分注40ml，并将10％苯甲酸(Sigma)溶液分注于A和B容器至最终浓度各自为15mM及30mM。为了使脱乙酰壳多糖高分子链中存在的氨基和添加的苯甲酸共价键合而使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)碳二亚胺盐酸盐，EDC(Sigma)。缀合反应在10mM MES缓冲溶液(pH5.5)中进行。对于添加于反应溶液的EDC而言，为了使苯甲酸充分缀合，向A中以30mM，向B中以50mM的浓度添加。向各自的反应容器中添加EDC及MES缓冲溶液前，各溶液的pH是添加1mM或5mM的盐酸或氢氧化钠而将各溶液的pH调至5.0～5.5。缀合反应是于室温保存各容器的情况下进行最小10小时以上。缀合反应刚结束后，A容器内的溶液的pH为约6.6，B容器内的溶液的pH为约7.0。使用台式离心机而除去上清液后，将沉淀物用50％乙醇溶液洗涤后，同一条件下再次离心而得到除去反应残留物的沉淀物。向各沉淀物的容器添加注射用蒸馏水40ml，并充分分散后，通过离心除去上清液，并回收沉淀物。向包含各沉淀物的容器添加蒸馏水40ml而再次分散，并添加冰醋酸50l而将溶液的pH调至4.3～4.4后，冷冻保存。
【实施例2】脱乙酰壳多糖-苯甲酸缀合物的蛋白吸附度测定
各取实施例1中制备的缀合了15mM的苯甲酸的脱乙酰壳多糖高分子物质2mg(药物递送载质A，1ml)而各加入不同的容器，如表1所示处理。离心根据表1的各制备溶液而回收沉淀物后，将上清液用SDS-PAGE分析而确定上清液中存在的蛋白量。本实施例的评价用蛋白使用人生长激素。
实验结果，由实施例1制备的药物递送载质的情况中，确认可由脱乙酰壳多糖高分子每2mg吸附约0.4mg的蛋白，且以同一方式评价缀合了30mM苯甲酸的样品B的结果，确认具有相比样品A更优秀的蛋白吸附能力。这意味缀合于高分子链的疏水性基团的含量越增加吸附的蛋白量也可增加。
【表1】
 药物递送载质A(ml)   蛋白添加量(mg)  TPP＊(ml)   上清液中蛋白含量(mg)
  1   0.4   0.4   ～0.02
  1   0.6   0.4   ～0.2
  1   0.8   0.4   ～0.4
  1   1.0   0.4   ～0.6
  水1ml   0.4   0.4   ～0.4
＊TPP：三聚磷酸盐
【实验例1】脱乙酰壳多糖-苯甲酸中疏水性基团的蛋白吸附确认实验
为了确认样品A和B的蛋白吸附力源于缀合了疏水性基团苯甲酸的脱乙酰壳多糖高分子，使用缀合了苯甲酸的脱乙酰壳多糖和未缀合苯甲酸的原料脱乙酰壳多糖而在同等条件下实施比较评价。表2的脱乙酰壳多糖是与实施例1中使用的相同的原料物质、且缀合了苯甲酸的脱乙酰壳多糖使用实施例1中制备的样品A。离心根据表2的内容的各溶液而回收沉淀物，并将上清液中存在的蛋白用SDS-PAGE分析而评价上清液中存在的蛋白含量的变化。本实验例的评价用蛋白使用人生长激素。
如果比较图1的1～5号及6～10号的条带，则可在3～5号确认明显的蛋白含量变化，由此确认，蛋白吸附的能力是脱乙酰壳多糖-苯甲酸的缀合物本身，且比较评价的原料脱乙酰壳多糖所致的蛋白吸附完全没有。因此确认，本蛋白吸附性实验中的主要吸附能力由缀合于高分子物质的疏水性基团提供。
【表2】
Figure BDA0000043623480000171
【实验例2】脱乙酰壳多糖-苯甲酸缀合物中根据缀合于脱乙酰壳多糖高分子的结合基的结构特征的蛋白的吸附能力确认
将缀合于脱乙酰壳多糖高分子物质的结合基从苯甲酸改变为4-磺基苯甲酸(4-sulfobenzoic acid)而用如同实验例1中的方法制备后，研究了蛋白吸附能力。从其结果确认，缀合了15mM 4-磺基苯甲酸的脱乙酰壳多糖高分子完全没有蛋白吸附力。由此确认，实验例1的蛋白吸附的主要的能力和缀合于脱乙酰壳多糖高分子的结合基的结构特征非常有关联，且其主要的吸附力是结合基提供的疏水性。
【实验例3】缀合了蛋白的脱乙酰壳多糖-苯甲酸中蛋白的持续释放性释放分析
对于实施例1中制备的缀合了15mM的苯甲酸的脱乙酰壳多糖高分子物质1ml，添加200μg的人生长激素及0.4ml TPP(1mg/ml)而使蛋白吸附于脱乙酰壳多糖-苯甲酸缀合物后，通过离心将缀合物以沉淀物形式回收。准备多个填充5ml PBS的容器后，将回收的各自的沉淀用1ml PBS充分分散，并向填充5ml PBS的容器各添加各自的沉淀物分散液1ml而充分混合。为了弄清吸附于脱乙酰壳多糖-苯甲酸缀合物的蛋白在PBS溶液中以何种释放模式呈现，使于室温长期暴露6天、同时定时测定从缀合物向溶液相释放的蛋白量。蛋白含量分析是以BSA作为标准品，着色剂使用布拉德福德(Bradford)溶液，且对比初期添加的蛋白总量(200μg)而将各分析时间点的定量的蛋白量换算为比率。
如可从表3的体外蛋白释放试验结果中确认，PBS溶液中到3天为止释放量增加，但3天往后则初期添加量的约60％左右仍吸附于缀合物而呈现释放延迟。
【表3】
  测定日期   (上清液中蛋白总量/200μg)×100
  0   0
  1   21.5
  2   29.4
  3   39.5
  5   40.0
  6   41.8
另外，由实施例1中的制备方法制备缀合了25mM的苯甲酸的脱乙酰壳多糖高分子物质，并将初期吸附的蛋白量降至100μg，将观察时间缩短至约90小时时，蛋白释放是在给定的溶液中，在1小时内立即释放至23.5％，且往后则维持几乎一定的水平(表4)。本结果呈现，经过约90小时的时间点对比初期添加量，约75％以上的蛋白仍吸附在缀合了25mM的苯甲酸的脱乙酰壳多糖高分子物质。这显示，随着缀合的苯甲酸的含量增加，整个药物递送载质的疏水性也一起增加，且由此，经时释放的蛋白的比率大大减小。
【表4】
  测定时间   (上清液中蛋白总量/100μg)×100
  0   0
  1   23.5
  2   24.3
  4   21.2
  8   25.9
  16   21.2
  24   24.3
  51   25.9
  68   22.8
  89   27.8
  平均   24.1
【实验例4】对于脱乙酰壳多糖-苯甲酸缀合物的BSA的吸附性及释放模式研究
使用实验例3中使用的缀合了25mM苯甲酸的脱乙酰壳多糖高分子物质而研究了BSA的吸附性评价及经时试管内的BSA蛋白释放模式。对于相当于各缀合物1ml的沉淀物，添加100μg的BSA蛋白而经过使吸附于药物递送载质的步骤后，将其添加于各准备5ml的各自的释放试验溶液(PBS缓冲溶液)而充分搅拌，从而实施体外释放评价。本评价于室温实施，并观察时间是总4天，且通过利用布拉德福德溶液的蛋白定量分析法定时测定了从药物递送载质释放的BSA蛋白量。为了观察随着释放试验溶液的pH的BSA释放模式的变化，将5ml释放试验溶液由60mM的醋酸钠(pH5.2)，PBS及50mM Tris(pH8.5)的3种构成而评价。从表5的结果来看，随着各试验溶液的pH，BSA蛋白的释放模式上有差异，且经过1小时而释放量显示持续增加。另外，在试验第2天往后，则确认3种溶液中均50％以上的蛋白释放(图2)。
【表5】
  日期   60mM醋酸钠(pH5.2)   PBS(pH7.4)   50mM Tris(pH8.5)
  0   0   0   0
  1   55   49   46
  2   74   65   54
  4   74   70   82
【实施例3】利用羧甲基纤维素钠-二苯基胺缀合物或透明质酸-二苯基胺缀合物的药物递送载质的制备
代表性的阴离子生物相容性高分子物质羧甲基纤维素钠(carboxymethyl cellulose sodium)及透明质酸(hyaluronic acid)作为对象，用与实施例1中的类似的方法制备了药物递送载质。即，将羧甲基纤维素钠25mg溶于水，适量添加二苯基胺(diphenylamine)至最终浓度20mM而充分搅拌。在最终浓度50mM的MES缓冲溶液(pH5.2～5.5)中添加碳二亚胺(carbodiimide，EDC)使最终浓度至20mM。反应溶液的最终体积是50ml，且将本混合液于室温放置24小时以上而制备药物递送载质。将缀合反应结束的药物递送载质通过离心回收沉淀物，并通过沉淀物洗涤过程最终制备了药物递送载质。另外，用同一条件和方法额外制备了向透明质酸缀合了50mM二苯基胺的药物递送载质。
【实验例5】脱乙酰壳多糖-苯甲酸缀合物的高压灭菌处理时，对于蛋白吸附能力的影响研究
使用如似实施例1中的制备方法而制备了对于0.2％的水溶性脱乙酰壳多糖溶液50ml，缀合了20mM的苯甲酸，30mM的苯甲酸或50mM的苯甲酸的药物递送载质。另外，额外制备了对于0.2％的壳寡糖溶液50ml，缀合了50mM苯甲酸的药物递送载质。将制备的各自的药物递送载质使在PBS缓冲溶液充分分散后，将各溶液以各1ml分注于微型离心管(eppendorf tube)，并实施高压蒸汽灭菌。高压灭菌处理的各自的样品于室温放置一定时间而冷却后，通过离心将药物递送载质作为沉淀回收。向回收的沉淀物添加200μg的人生长激素而使充分吸附后，离心而取了上清液。定量上清液中存在的蛋白而求出了对比初期添加量的蛋白含量比率。蛋白吸附在PBS(pH7.2)条件下实施。
从表6的结果来看，除了壳寡糖缀合物之外，均在误差范围内，确认高压灭菌处理未给药物递送载质的蛋白吸附能力大的影响。
【表6】
Figure BDA0000043623480000201
【实验例6】羧甲基纤维素钠-苄胺缀合物的蛋白吸附性研究根据实施例1中的药物递送载质制备方法，使对于0.1％羧甲基纤维素钠溶液50ml，以化学方式缀合50mM的苄胺而制备了药物递送载质。使用本药物递送载质而比较评价了对于人生长激素及粒细胞集落刺激因子的蛋白吸附性。吸附是对于药物递送载质1ml的沉淀物，各添加各蛋白200μg，且人生长激素是在PBS缓冲溶液(pH7.2)中，粒细胞集落刺激因子是在10mM醋酸钠缓冲溶液(pH4.0)中各自吸附及实施蛋白定量。对于各样品的蛋白吸附比率结果，本实施例的药物递送载质对于人生长激素而言，完全未显示吸附，但对于粒细胞集落刺激因子蛋白而言，从对比初期添加量的约4.5％在上清液中存在来看，确认约95.5％吸附于药物递送载质。
【实验例7】脱乙酰壳多糖-苯甲酸缀合物的体外释放试验及药代动力学试验
根据实施例1中的药物递送载质制备方法，对于0.2％脱乙酰壳多糖溶液50ml，使以化学方式缀合各自15mM，20mM，25mM或30mM浓度的苯甲酸而制备了药物递送载质。使用其而以粒细胞集落刺激因子蛋白作为对象，实施了体外释放试验，且以其结果作为基础，实施了体内药代动力学(pharmacokinetics)试验。
【实验例8】以粒细胞集落刺激因子蛋白作为对象进行的体外释放试验
将缀合了15mM，20mM，25mM或30mM的苯甲酸的各自的药物递送载质0.5ml离心而回收沉淀物，并向本沉淀物加入200μg的粒细胞集落刺激因子蛋白，并用10mM醋酸钠(pH4.0)调至最终0.5ml。使各自的溶液均一地分散后，于室温放置约1～2分钟而使蛋白充分吸附于药物递送载质。此后，进行离心而取上清液后，实施了溶液中蛋白定量分析。蛋白定量分析的标准品使用与试验相同的粒细胞集落刺激因子蛋白，且不吸附于药物递送载质，且将上清液中存在的蛋白量换算为对比初期添加量的比率而显示于表7。
【表7】
  药物递送载质   非吸附比率[(上清液蛋白含量/200μg蛋白)×100]
  15mM缀合物   ～100％
  20mM缀合物   55.0％
  25mM缀合物   9.4％
  30mM缀合物   2.3％
【实验例9】脱乙酰壳多糖-苯甲酸缀合物的药代动力学分析
准备所述实验中的包含20mM苯甲酸缀合物及蛋白的样品0.5ml而通过皮下注射给8周龄SD大鼠施用，并每天采集血液而将血液中存在的粒细胞集落刺激因子蛋白的含量用酶联免疫吸附测定法(ELISA)分析(Enzyme Immunoassay，E.T.Maggio，ed.，CRC Press，Boca Raton，Florida，1980；及Gaastra，W.，Enzyme-linkedimmunosorbent assay(ELISA)，in Meth ods in Molecular Biology，Vol.1，Walker，J.M.ed.，Humana Press，NJ，1984)。对于25mM及30mM苯甲酸缀合物也通过同一过程实施体内药代动力学分析。实验结果，如图3及图4中所示，确认体内的结果和体外的结果在趋势上一致，且在25mM以上的苯甲酸缀合物的情况中，确认在体内第1天至第6天也呈现蛋白释放。
【实验例10】脱乙酰壳多糖-苯甲酸缀合物，壳寡糖-苯甲酸缀合物及两种缀合物的混合液的蛋白吸附性比较
根据实施例1中的制备方法，对于0.2％脱乙酰壳多糖50ml及0.2％壳寡糖50ml溶液，使各自缀合50mM苯甲酸，并拿着最终得到的各自的药物递送载质实施以下的评价。
将本实验例中制备的脱乙酰壳多糖-50mM苯甲酸缀合物1ml(CTS-50用标记)，壳寡糖-50mM苯甲酸缀合物1ml(OCTS-50用标记)及这两种缀合物的混合液2ml(MIX-50用标记)在不同的容器中准备多个，并离心而回收沉淀物。向各沉淀物各添加溶于PBS的200μg/ml的BSA 1ml，并分散而使蛋白吸附于药物递送载质。将各容器冷冻保存，同时在第1，3，5及7天取样品后，测定离心而得到的上清液中蛋白含量，并求出对比初期添加量的测定的蛋白含量比率而显示于表8。
实验结果从来看，OCTS-50比CTS-50呈现更优秀的蛋白吸附性，MIX-50呈现了相对高的蛋白吸附性。另一方面，从药物递送载质的经时蛋白累积释放量除OCTS-50之外，均呈现了缓慢地增加的趋势。
【表8】
Figure BDA0000043623480000231
【实验例11】药物递送载质的总含量和释放的蛋白量的关系
将所述实验中制备的脱乙酰壳多糖-50mM苯甲酸缀合物各自在不同的容器中以各1ml，2ml及3ml准备多个，并离心而得到各自的沉淀物。向准备的各沉淀物各添加溶于PBS的200μg/ml的BSA1ml，并分散而使蛋白吸附于沉淀的药物递送载质。将各容器冷冻保存，同时在第1，2，3及4天测定将各样品离心而得到的上清液中蛋白含量而求出对比初期添加量的释放的蛋白含量比率而显示于表9。
如图5中所示，呈现对比给定的蛋白量而处理的药物递送载质的总含量越增加，在试管内释放的蛋白量减少的倾向。
【表9】
 测定日期   0   1   2   3   4
 1ml沉淀物(％)   8.5   22.3   24.7   25.9   26.6
 2ml沉淀物(％)   1.2   13.1   13.2   14.4   15.0
 3ml沉淀物(％)   0.8   11.8   12.3   13.1   14.0
【实施例4】脱乙酰壳多糖-苄胺缀合物的制备
使100mg的脱乙酰壳多糖粉末完全溶于添加有适量的乙醇或甲醇的100mM醋酸钠缓冲溶液(pH6.0)或磷酸缓冲溶液(pH6.0～6.3)后，添加适量的琥珀酸酐粉末至成为最终浓度50mM以上的琥珀酸酐(succinic anhydride)溶液。溶液的pH维持调节于6左右而反应于室温进行24小时以上。反应结束后，通过透析回收反应基改变的脱乙酰壳多糖。在纯水中充分透析后，使得到的脱乙酰壳多糖根据实施例1的方法缀合30mM苄胺，从而制备药物递送载质。
【实验例12】对于脱乙酰壳多糖-苯甲酸缀合物的蛋白吸附力的pH影响评价
为了研究由根据本发明的脱乙酰壳多糖-苯甲酸构成的药物递送载质与蛋白吸附的最适pH条件，根据实施例1的方法制备各自20mM，30mM及40mM脱乙酰壳多糖-苯甲酸缀合物。各情况中，用脱乙酰壳多糖含量基准，对于相当于2mg的药物递送载质，使人生长激素200μg及BSA 200μg各自在pH 5.2和pH 7.2的条件下吸附，并研究了上清液的蛋白含量(图6)。本实施中，则在蛋白吸附时，不处理TPP而实施。释放试验溶液使用了20mM醋酸钠(pH5.2)和20mM的Tris(pH7.5)。
如图8及图9中所示，确认各蛋白就吸附于药物递送载质而言，根据吸附的溶液的pH，呈现吸附结果的差异。人生长激素在酸性及弱碱性条件下比较好地吸附，并BSA对于药物递送载质，在酸性条件下，吸附不太好，在弱碱性条件下，则吸附力比较优秀。
【实验例13】脱乙酰壳多糖-苯甲酸缀合物的本身毒性评价
为了评价由脱乙酰壳多糖-苯甲酸之间的化学缀合构成的药物递送载质构成物的本身毒性，出生后5周龄雌性ICR小鼠分成每组5只各而准备A组及B组。向将根据实施例1中的方法制备的缀合了100mM的苯甲酸的脱乙酰壳多糖-苯甲酸缀合物各1.6ml离心而得到的沉淀物各自添加生理盐水0.5ml而均匀分散，并给A组的各小鼠通过皮下注射接种。使用同一原液而向将脱乙酰壳多糖-苯甲酸缀合物各3.3ml离心而得到的各自的沉淀物各添加生理盐水0.5ml而均一地分散后，给B组的各小鼠通过皮下注射接种。小鼠体重观察进行至试验开始后7天，且测定各评价组的体重而显示于表10。实验结果，虽然A组(137mg脱乙酰壳多糖/kg BW，835mg苯甲酸/kg BW，总计972mg固体/kg BW)及B组(282mg脱乙酰壳多糖/kg BW，1,723mg苯甲酸/kg BW；总计2,005mg固体/kg BW)的体重变化成过量接种，但7天各评价组的平均体重增加未呈现对比一般小鼠的体重增加的特别的差异。作为参照，同种小鼠的正常体重是：5周龄雌性是21～25g左右，6周龄雌性是23～28g左右。由此确认，几乎没有根据本发明的药物递送载质的本身毒性。
【表10】
【实验例14】脱乙酰壳多糖-苯甲酸缀合物的对于疏水性物质的吸附性评价
使用实施例1中制备的15mM的药物递送载质而将代表性的合成疏水性物质BBR-250(Brilliant Blue R-250)作为模型而评价了吸附性。将BBR-250适宜溶于乙醇而在最终2.4～120μM之间的可定量的区间内实施吸附性评价。准备未缀合苯甲酸的原料脱乙酰壳多糖物质(作为脱乙酰壳多糖含量是2mg)和15mM脱乙酰壳多糖-苯甲酸缀合物(作为脱乙酰壳多糖含量是2mg)，并对于各自添加120μM/ml的BBR-2501ml而使BBR-250吸附于药物递送载质后，通过离心回收各自的药物递送载质，并研究了上清液中残留的BBR-250的含量。实验结果，处理原料脱乙酰壳多糖的样品的上清液呈现81μM/ml的BBR-250含量，处理脱乙酰壳多糖-苯甲酸缀合物的上清液呈现7.2μM/ml的BBR-250含量。因此确认，根据本发明的药物递送载质大部分吸附低分子量，且作为疏水性物质的代表性模型的BBR-250。
概括本发明的特征及优点则如下：
根据本发明制备的由缀合有疏水性基团的生物相容性聚合物组成的药物递送载质可利用于水中溶解度非常低的合成药物的吸附。另外，根据本发明的药物递送载质有可通过缀合于高分子物质的疏水性基团的含量调节，调节吸附的药物的释放速度等的优点。因此，本发明提供以今后新开发出的疏水性合成药物或已经开发结束，但由于低的活体利用率问题，遭遇开发的难度的药物作为对象可适用的广谱平台技术(broad-spectrum platform technology)。根据本发明的药物递送载质使活体利用率低的疏水性药物与药物递送载质吸附而使向体内递送成为可能，同时在体内具有药物的持续释放性特性，从而可给患者提供相当的治疗方便性。
根据本发明的药物递送载质也可适用于蛋白药品。需要每天注射施用或2～3天注射施用1次的专利到期的第1代蛋白药物在那期间为了改善患者方便性而努力的结果，最近，都已开发出1周施用1次乃至1个月施用1～2次的注射剂型且已有市售。本发明不同于要求蛋白本身的修饰或特别的分子结构的导入的以往技术，将第1代蛋白药物与药物递送载质简单混合及吸附而使用，从而提供可容易达成这样的目的的强力的手段。因此，将根据本发明的技术适用于蛋白药物时，下一代药物开发时间可相当缩短、且也可有效贡献于疏水性合成药物的利用价值提高。总之，本发明的技术可非常有用地适用于有产品竞争力的持续释放型蛋白及合成药品等的新药开发。
以上详细说明了本发明的特定的部分，本领域普通技术人员明晰，这样的具体说明仅为优选的实施方式，本发明的范围不受此限。因此，本发明的实际范围应由随附的权利要求及其等价物定义。

Claims (16)

1.药物递送载质，其包括：
(a)生物相容性聚合物；及
(b)缀合于所述聚合物的疏水性基团。
2.权利要求1的药物递送载质，其中所述生物相容性聚合物是合成聚合物或天然聚合物。
3.权利要求2的药物递送载质，其中作为所述生物相容性聚合物的合成聚合物是：聚酯，聚羟基脂肪酸酯(PHA)，聚(α-羟酸)，聚(β-羟酸)，聚(3-羟基丁酸-共-戊酸酯)(PHBV)，聚(3-羟基丙酸)(PHP)，聚(3-羟基己酸)(PHH)，聚(4-羟酸)，聚(4-羟基丁酸)，聚(4-羟基戊酸)，聚(4-羟基己酸)，聚(酯酰胺)，聚己内酯，聚丙交酯，聚乙交酯，聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)，聚二噁烷酮，聚原酸酯，聚酸酐，聚(甘醇酸-共-三亚甲基碳酸酯)，聚磷酸酯，聚磷酸酯氨基甲酸乙酯，聚(氨基酸)，聚氰基丙烯酸酯，聚(三亚甲基碳酸酯)，聚(亚氨基碳酸酯)，聚(酪氨酸碳酸酯)，聚碳酸酯，聚(酪氨酸芳基化物)，聚亚烷基草酸酯，聚膦腈，PHA-PEG，乙烯乙烯醇共聚物(EVOH)，聚氨基甲酸乙酯，硅酮，聚酯，聚烯烃，聚异丁烯，乙烯-α-烯烃共聚物，苯乙烯-异丁烯-苯乙烯三嵌段共聚物，丙烯基聚合物或共聚物，卤乙烯聚合物或共聚物，聚氯乙烯，聚乙烯醚，聚乙烯甲基醚，聚偏卤乙烯，聚偏氟乙烯，聚偏氯乙烯，聚氟烯，聚全氟烯，聚丙烯腈，聚乙烯酮，聚乙烯芳族化合物，聚苯乙烯，聚乙烯酯，聚乙烯乙酸酯，乙烯-甲基丙烯酸酯共聚物，丙烯腈-苯乙烯共聚物，ABS树脂，乙烯-乙烯乙酸酯共聚物，聚酰胺，醇酸树脂，聚氧甲烯，聚酰亚胺，聚醚，聚丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸酯或聚丙烯酸-共-马来酸。
4.权利要求2的药物递送载质，其中作为所述生物相容性聚合物的天然聚合物是：脱乙酰壳多糖，葡聚糖，纤维素，肝素，透明质酸，藻酸盐，菊粉，淀粉或糖原。
5.权利要求1的药物递送载质，其中所述缀合于聚合物的疏水性基团是碳原子数4个以上的脂肪族化合物或芳族化合物。
6.权利要求5的药物递送载质，其中所述缀合于聚合物的疏水性基团是具有1～3个的苯基的芳族化合物。
7.权利要求5的药物递送载质，其中所述缀合于聚合物的疏水性基团是：碳原子数4个以上的烷基，碳原子数4个以上的烯基，碳原子数3个以上的环烷基，碳原子数4个以上的烷氧基，芳基，羧芳基，磷酸芳酯，芳胺，杂芳基，芳烷基，芳烯基或烷芳基。
8.权利要求7的药物递送载质，其中所述缀合于聚合物的疏水性基团是芳基，羧芳基，磷酸芳酯，芳胺，杂芳基，芳烷基，芳烯基或烷芳基。
9.权利要求1的药物递送载质，其中
●所述生物相容性聚合物具有氨基，
●所述疏水性基团酰胺键合于所述氨基，且
●所述药物递送载质用以下化学式I表示：
化学式I
R1-NH-CO-R2
所述化学式中，
■R1表示生物相容性聚合物的主链；且
■R2是芳基，杂芳基，芳烷基，芳烯基或烷芳基。
10.权利要求1的药物递送载质，其中
●所述生物相容性聚合物具有羧基，
●所述疏水性基团酰胺键合于所述羧基，且
●所述药物递送载质用以下化学式II表示：
化学式II
R1-CO-NH-R2
所述化学式中，
■R1表示生物相容性聚合物的主链；
■R2是芳基，杂芳基，芳烷基，芳烯基或烷芳基。
11.权利要求1的药物递送载质，所述药物递送载质还包括吸附于所述疏水性基团而运载的选自蛋白，肽及非亲水性化学药物的药物。
12.权利要求1的药物递送载质，其中所述生物相容性聚合物具有30万以下的平均分子量。
13.权利要求11的药物递送载质，其中所述药物递送载质持续释放所述运载的药物。
14.权利要求1的药物递送载质，其中所述疏水性基团是以生物相容性聚合物1份重量为基准以0.5～20份重量缀合于所述聚合物。
15.权利要求1的药物递送载质，其中所述药物递送载质可根据以下因素或它们的组合调节药物的持续释放性：
(i)缀合于生物相容性聚合物的疏水性基团种类；
(ii)缀合于生物相容性聚合物的疏水性基团的量；
(iii)吸附药物的药物递送载质的含量。
16.权利要求1～15中任一项的药物递送载质，其中所述生物相容性聚合物及疏水性基团之间的缀合由接头介导。
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