CN102066314B - 制备旋光性α-氨基缩醛的方法 - Google Patents

制备旋光性α-氨基缩醛的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102066314B
CN102066314B CN200980104711.0A CN200980104711A CN102066314B CN 102066314 B CN102066314 B CN 102066314B CN 200980104711 A CN200980104711 A CN 200980104711A CN 102066314 B CN102066314 B CN 102066314B
Authority
CN
China
Prior art keywords
ethanoyl
alkyl
group
salt
phenylalanine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN200980104711.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102066314A (zh
Inventor
M·阿尔巴拉特
G·普里马佐特
D·威廉
J-C·瓦勒尤兹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Simple chemical Co. Ltd. for Maxwell
Original Assignee
Clariant Speciality Fine Chemicals France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Clariant Speciality Fine Chemicals France filed Critical Clariant Speciality Fine Chemicals France
Publication of CN102066314A publication Critical patent/CN102066314A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102066314B publication Critical patent/CN102066314B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/40—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the same carbon atom of the carbon skeleton, e.g. amino-ketals, ortho esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及经过形成非对映异构盐通过拆分外消旋混合物或对映体混合物来制备旋光性α-氨基缩醛的方法，以及非对映异构盐形式的新型中间体。

Description

制备旋光性α-氨基缩醛的方法
本发明涉及旋光性α-氨基缩醛的制备方法以及可用于此目的的新型非对映异构盐形式的中间体。
更特别地，本发明涉及通过形成非对映异构盐来拆分外消旋混合物或对映体混合物的方法，这使得可以获得两种高光学纯度的对映体。
旋光性α-氨基缩醛是作为旋光性α-氨基乙缩醛的直接前体特别有利的化合物。
例如在J.Jurczak等人.，Chem.Rev.，(1989)，89(1)，149-164或M.T.Reetz，Angew Chem.，Int.Ed.Engl.，(1991)，30(12)，1531-1546中所述，N保护的α-氨基乙缩醛通常用作生物活性产品的全合成中的手性反应物，但在商业上不易获得。
最常描述的用于制备α-氨基缩醛的合成途径使用N保护的α-氨基酸作为反应物，以或者通过形成Weinreb酰胺中间体，或者通过部分还原成醛，或者通过全部还原成α-氨基醇并部分再氧化成N保护的α-氨基醛而获得N保护的α-氨基乙缩醛以及随后的α-氨基缩醛。这些用于制备旋光性α-氨基缩醛的方法有不同的缺点，其中可以提到的是限制工业开发的反应条件，或者使用昂贵的反应物。这些合成的主要限制因素是起始反应物(即天然α-氨基酸)可得性有限。
使用了其他的方法，例如在申请EP 374647中所述的如衍生自α-酮缩醛的旋光性亚胺的不对称还原。除了丙酮醛二甲基缩醛之外，这些方法均难以实现。
最后，为了从二烷氧基乙醛获得旋光性α-氨基缩醛，开发了使用手性诱导剂的方法，如使用手性助剂SAMP，(S)-1-氨基-2-(甲氧甲基)吡咯烷，和RAMP，(R)-1-氨基-2-(甲氧甲基)吡咯烷的方法，例如在D.Enders et al.，Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.，(1993)，32(3)，418-21所述，或者氨基三唑，(S，S)-4-氨基-3，5-双(1-羟乙基)-1，2，4-三唑，例如在申请EP 1527041中所述。然而，这些不同的合成方法或者使用昂贵的或难于制备的反应物，或者使用从工业观点来看受限的合成、纯化或光学富集步骤。
因此，所要解决的技术问题在于提供制备旋光性α-氨基乙缩醛的方法，该方法使得从商业上可获得的、便宜的材料出发来解决前述问题成为可能。
因此，本发明涉及制备式(R)-(I)或(S)-(I)的旋光性α-氨基乙缩醛的方法。
其中：
-R1和R2，可以相同或不同，表示直链或支链C1-C12烷基，或者R1与R2连接以形成未取代的或在4和/或5位上被-个或多个直链或支链的C1-C6烷基取代基取代的1，3-二氧五环-2-基，或未取代的或在4和/或5和/或6位上被一个或多个直链或支链的C1-C6烷基取代基取代的1，3-二氧六环-2-基；
-R3表示直链或支链的C1-C12烷基；C2-C12烯基；C2-C12炔基；C3-C10环烷基；C3-C10环烯基；环烷基烷基，其中环烷基和烷基具有上述定义；含3-10个原子的杂环烷基；杂环烷基烷基，其中杂环烷基和烷基具有上述定义；单环、双环或三环C6-C14芳基；含5-14个原子的杂芳基；芳烷基或杂芳基烷基，其中芳基、杂芳基和烷基具有上述定义；C(＝O)R4基团，其中，R4表示直链或支链C1-C12烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基或杂芳基，如上文所定义的那样，或者OR5基团，其中，R5表示H、直链或支链C1-C12烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、杂环烷基、芳基或杂芳基，如上文所定义的那样，或R4表示NHR6基团，其中，R6表示H、直链或支链C1-C12烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、杂环烷基、芳基或杂芳基，如上文所定义的那样；所有上述的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基是未取代的或取代的；
-星号*表示C原子是不对称碳，
所述方法包括采用拆分剂将外消旋形式或对映体混合物形式的式(I)化合物拆分，
其中，R1，R2，R3和星号*具有上述定义，
其特征在于该方法包括以下步骤：
a)在溶剂中使式(I)的化合物与通式(II)-(VI)所示的旋光性α-氨基酸反应，
其中：
-R7表示直链或支链C1-C12烷基；C3-C10环烷基；环烷基烷基，其中，环烷基和烷基具有上述定义；单环、双环或三环C6-C14芳基；芳烷基，其中，烷基和芳基具有上述定义；含5-14个原子的杂芳基；或杂芳基烷基，其中烷基和杂芳基具有上述定义；所有的烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基是未取代的或取代的；
-P表示9-芴基甲氧基羰基保护基团；-COR8基团，其中，R8表示H，直链或支链C1-C6烷基，单环、双环或三环C6-C14芳基或OR9基团，其中，R9表示直链或支链C1-C6烷基或芳基烷基，其中芳基和烷基具有上述定义；或-S(O2)R10基团，其中R10表示直链或支链C1-C6烷基，单环、双环或三环C6-C14芳基或芳基烷基，其中芳基和烷基具有上述定义；所有的9-芴基甲氧基羰基、烷基、芳基和芳基烷基是未取代的或取代的；
-X表示碳原子或硫原子；
-R、R′、R″和R″′相互独立地表示一个或多个氢原子、卤素原子、羟基或氧基(＝O)；
-星号*表示C原子是不对称碳，
以便形成式(VII)-(XI)所示的非对映异构盐：
其中R1、R2、R3、R7、P、X、R、R′、R″、R″′以及星号*具有上述定义，
b)分离在介质中形成的式(VII)-(XI)的非对映异构盐，并且
c)释放式(R)-(I)或(S)-(I)的旋光性α-氨基缩醛。
表述“旋光性”是指式(R)-(I)或(S)-(I)的化合物相对于其他对映体具有1％-100％的范围内，优选50％-100％的范围内，尤其优选在70％-100％范围内的对映体过量率。
术语“对映体过量率”是指期望的对映体相对于不期望的对映体的过量比率。
该比率根据以下方程式之一计算：
％ee.(R)＝([R]-[S]/[R]+[S])×100
％ee.(S)＝([S]-[R]/[R]+[S])×100
其中：
-％ee.(R)表示R异构体的对映体过量率
-％ee.(S)表示S异构体的对映体过量率
-[R]表示R异构体的浓度，以及
-[S]表示S异构体的浓度。
术语“释放”是指旋光性α-氨基缩醛不再以式(VII)-(XI)形式的非对映异构盐的形式存在。
根据本发明优选的一个方面，使用外消旋形式的或对映体混合物形式的式(I)化合物，其中，
-R1和R2，可以相同或不同，表示直链或支链C1-C6烷基；
-R3表示选自如下组的基团：取代或未取代的、直链或支链C1-C6烷基；取代或未取代的单环、双环或三环C6-C14芳基；取代或未取代的芳基烷基，其中，芳基和烷基具有上述定义；取代或未取代的C3-C10环烷基；以及取代或未取代的环烷基烷基，其中，环烷基和烷基具有上述定义。
R3，R4，R5和R6的任选的取代基可以独立地选自以下基团：卤素、OH(任选保护的，例如四氢吡喃的醚的形式，或具有乙酰基的酯的形式)、NH2、CO2H、SO3H、CF3、烷氧羰基(或烷基-O-CO-)、酰胺、烷基-N-CO-、亚烷基二氧(或-O-亚烷基-0-)、烷基磺酰基(或烷基-SO2-)、烷基磺酰基氨甲酰基(或烷基-SO2-NH-C(＝O)-)、-O-环烷基、酰氧基、酰氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、二芳基氨基、芳基烷基氨基、以环缩酮或非环缩酮形式保护的氧基、以环缩醛或非环缩醛形式保护的甲酰基、芳氧基、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和烷氧基。
根据本发明方法的另一优选的方面，使外消旋形式或对映体混合物形式的式(I)化合物与通式(II)或(III)表示的旋光性α-氨基酸反应，
其中：
-R7表示未取代的或被一个或多个羟基、-NHP′、-C(O)NH2、-NH-C(＝NH)-NHP′、-SH、-S-CH3、-CO2H或苯基取代的直链或支链C1-C6烷基，其中P′表示氢或乙酰基、丙酰基、甲酰基、甲苯磺酰基、苯甲酰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或9-芴基甲氧基羰基；环己基；苯基；未取代的或被卤素原子、羟基、NO2基团、苯基或C1-C3烷氧基一次或多次取代的苄基或萘基；吡啶基；咪唑基甲基；吡啶基甲基；或噻唑基甲基或吲哚基甲基；
-P表示乙酰基、丙酰基、甲酰基、甲苯磺酰基、苯甲酰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或9-芴基甲氧基羰基；
-X表示碳原子；
-R表示氢原子。
在式(I)，(S)-(I)，(R)-(I)以及(II)-(XI)的产品中，以及对于取代物来说，所述基团具有以下含义：
-卤素基团是指氟、氯、溴或碘原子；
-直链或支链的C1-C12烷基是指，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、己基、异己基、仲己基、叔己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基或十二烷基，直链或支链的C1-C6烷基是优选的；
-直链或支链的C2-C12链烯基是指，例如，乙烯基、丙烯基或烯丙基、1-丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基或癸烯基，直链或支链的C2-C4链烯基是优选的；
-直链或支链的C2-C12炔基是指，例如，乙炔基、丙炔基或炔丙基、丁炔基、正丁炔基、异丁炔基、3-甲基丁-2-炔基、戊炔基或己炔基，直链或支链的C2-C4炔基是优选的；
-直链或支链的C1-C12烷氧基是指，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，直链、仲或叔丁氧基，戊氧基，己氧基，庚氧基，直链或支链的C1-C6烷氧基是优选的；
-环烷基是指单环或双环C3-C10碳环基团，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
-环烯基是指含有至少一个双键的单环或双环C3-C10碳环基团，如环丁烯基、环戊烯基或环己烯基；
-环烷基烷基是指其中的环烷基和烷基残基具有上述含义的基团，如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环丙基乙基或环己基乙基；
-芳基是指单环、双环或三环C6-C14碳环芳基，如苯基、萘基、茚基或蒽基，更特别是苯基；
-芳基烷基是指其中的芳基和烷基残基具有上述含义的基团，如苄基、苯乙基、2-苯乙基或萘基甲基；
-杂环烷基是指被一个或多个相同或不同的选自氧、氮和硫原子的杂原子间隔的、含有3-10个原子的单环或双环碳环基团，如二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、二硫杂环戊烷基、硫杂环戊烷基(thioxolanyl)、环氧乙基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基或噻唑烷基；
-杂环烷基烷基是指其中的杂环烷基和烷基残基具有上述含义的基团；
-杂芳基是指被一个或多个相同或不同的选自氧、氮和硫原子的杂原子间隔的、含有5至14个原子的单环、双环或三环、芳族或部分不饱和的碳环基团，如呋喃基(例如2-呋喃基)、噻吩基(例如2-噻吩基，3-噻吩基)、吡咯基、二唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、3-或4-异噁唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、吡啶基(例如2-或3-或4-吡啶基)、嘧啶基、吡地嗪基(pyridizinyl)、吡嗪基、四唑基、苯并噻吩基(例如3-苯并噻吩基)、苯并呋喃基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、苯并二氢吡喃基或萘啶基；
-杂芳基烷基是指其中的杂芳基和烷基残基具有上述含义的基团；
-烷基-O-CO-基团是指直链或支链的C2-C12基团，其中烷基具有上述含义；
-亚烷基是指直链或支链的二价C1-C6烃基，如亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚异丙基；
-O-亚烷基-O-基团是指直链或支链的C1-C6基团，其中亚烷基具有上述含义；
-烷基-SO2-基团是指直链或支链C1-C12基团，其中烷基具有上述含义；
-烷基磺酰基氨基甲酰基是指直链或支链C2-C12基团，其中烷基具有上述含义；
-O-环烷基是指其中环烷基具有上述含义的基团；
-酰氧基是指r-CO-O-基团，其中r表示烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，这些基团具有上述值，如乙酰氧基和丙酰氧基；
-酰氨基是指r-CO-N-基团，其中，r具有上述含义，如乙酰氨基；
-烷基-N-CO-基团是指其中的烷基具有上述含义的基团；
-烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基，和芳基烷基氨基是指其中的烷基和芳基具有上述含义的基团；
-芳氧基是指芳基-O-基团，其中芳基具有上述含义，如苯氧基或萘氧基。
作为旋光性α-氨基酸，可以使用，例如，选自如下组的α-氨基酸：N-乙酰基-(L)-苯丙氨酸、N-乙酰基-(D)-苯丙氨酸、N-乙酰基-(L)-亮氨酸、N-乙酰基-(D)-亮氨酸、N-乙酰基-(L)-缬氨酸、N-乙酰基-(D)-缬氨酸、N-乙酰基-(L)-酪氨酸、N-乙酰基-(D)-酪氨酸、N-乙酰基-(L)-甲硫氨酸、N-乙酰基-(D)-甲硫氨酸、N-乙酰基-(L)-天冬氨酸、N-乙酰基-(D)-天冬氨酸、N-甲苯磺酰基-(L)-苯丙氨酸、N-甲苯磺酰基-(D)-苯丙氨酸、N-乙氧基羰基-(L)-苯基甘氨酸和N-乙氧基羰基-(D)-苯基甘氨酸。
N-乙酰基-(L)-苯丙氨酸或N-乙酰基-(D)-苯丙氨酸是对于本发明目的优选的旋光性α-氨基酸。
在本发明的方法中用于拆分的外消旋α-氨基缩醛可以通过文献中所述的对方法的适应性修改来制备，例如从α-卤化的缩醛出发，然后胺化，如在Heterocyclic Compounds，(1962)，3425，J.Chem.Soc.，1957，2146-2158、J.Med.Chem.，1987，30(1)，150-156和J.Org.Chem.Lett.，1981，46(8)，1575-1585中以指出方式所述的那样。它们也可以从α-氨基酸出发，然后通过形成Weinreb酰胺、还原并缩醛化而获得，如Bioor g.&Med.Chem.，2002，12(4)，701-704和WO9822496中所述的那样。
FR 2843112描述了将有机金属化合物添加到氨基三唑衍生物中，以获得外消旋α-氨基缩醛或对映体的混合物。
Heterocycl.Chem.，1978，15(4)，665-670和EP 367242中所述的α-酮缩醛的肟衍生物的还原也使得能获得外消旋α-氨基缩醛。
在根据本发明方法的步骤a)中，优选的实施条件如下：
-所述旋光性α-氨基酸相对于式(I)化合物以0.1-1摩尔当量，优选0.5摩尔当量的摩尔比存在；
-溶剂选自以下组：异丙醇、乙醇、水、丙酮、甲基异丁基酮、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、甲苯和甲基叔丁基醚，以及它们的混合物；
-式(I)化合物的浓度为1重量％-40重量％，优选3重量％-9重量％；
-反应温度是0℃-120℃，优选5℃至反应介质的沸点，尤其在加热和冷却期间具有温度水平或温度梯度。
-反应时间是30分钟-48小时。
在步骤a)结束时，通过式(VII)-(XI)的非对映异构盐的选择性结晶进行拆分。
这是因为，有利地，在步骤a)的反应过程中，两种非对映异构盐中的一种优先沉淀。从反应介质中分离可溶程度最低的非对映异构盐优选通过在步骤b)过程中的过滤来进行。
在步骤c)的过程中，通过将分离出的非对映异构盐用碱性水溶液如氢氧化钠或氢氧化钾，或者酸性水溶液如盐酸处理，而获得旋光性α-氨基酸。优选采用稀释的氢氧化钠水溶液进行处理，任选地随后采用合适的有机溶剂萃取以释放出所期望的旋光性α-氨基酸。碱溶液的中和使回收旋光性α-氨基酸成为可能。
在用于实施本发明方法的优选条件中，可以在释放如上定义的式(R)-(I)或(S)-(I)的旋光性α-氨基缩醛之前，对步骤b)之后获得的式(VII)-(XI)的非对映异构盐进行至少一个重结晶步骤或再浆化步骤以尤其是提高光学纯度(ee≥95％)。
根据本发明随后的方面之一，本发明因此涉及制备如上定义的式(R)-(I)或(S)-(I)的旋光性α-氨基缩醛的方法，其中对步骤b)之后获得的式(VII)-(XI)的非对映异构盐进行至少一个重结晶步骤或再浆化步骤。
该重结晶或再浆化可以例如在如下条件下进行：在惰性溶剂或惰性溶剂混合物，例如异丙醇、乙醇、丙酮、水、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲基异丁基酮(MIBK)或甲苯中，在0℃-120℃，优选环境温度至反应介质的沸点的温度下，尤其任选在加热和冷却期间具有温度水平或温度梯度，持续30分钟至48小时的时间。以待重结晶或再糊化的盐的质量单位计，该稀释介质通常是1质量％-20质量％，优选3质量％-9质量％。
可以对在分离可溶程度最低的非对映异构盐之后回收的反应介质溶液进行处理，以获得富含具有这样的构型的对映体的混合物，该构型与从可溶程度最低的非对映异构盐获得的对映体的构型相反。
根据本发明随后的方面之一，本发明因此涉及制备如上定义的式(R)-(I)或(S)-(I)旋光性α-氨基缩醛的方法，该方法包含以下步骤：
-从反应介质中回收如上文定义的由通式(VI)-(XI)表示的非对映异构盐，该非对映异构盐未在步骤b)中分离，并且
-释放式(R)-(I)或(S)-(I)的旋光性α-氨基缩醛。
所述的非对映异构盐可以，例如通过浓缩至干燥而回收，旋光性α-氨基缩醛的释放可以，例如通过用碱性水溶液的处理来进行，任选地随后用合适的有机溶剂进行萃取，如上文对于根据本发明方法的步骤c)所述的那样。
本发明还涉及用于制备式(R)-(I)或(S)-(I)的旋光性α-氨基乙缩醛的新型中间体，即，具有如上定义的式(VII)-(XI)非对映异构盐。
在这些化合物中，以下的式(VII)或(VIII)的非对映异构盐是优选的化合物：
其中：
-R7表示未取代的或被一个或多个羟基、-NHP′、-C(O)NH2、-NH-C(＝NH)-NHP′、-SH、-S-CH3、-CO2H或苯基取代的直链或支链C1-C6烷基，其中P′表示氢或乙酰基、丙酰基、甲酰基、甲苯磺酰基、苯甲酰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或9-芴基甲氧基羰基；环己基；苯基；未取代的或被卤素原子、羟基、NO2基团、苯基或C1-C3烷氧基一次或多次取代的苄基或萘基；吡啶基；咪唑基甲基；吡啶基甲基；或噻唑基甲基或吲哚基甲基；
-P表示乙酰基、丙酰基、甲酰基、甲苯磺酰基、苯甲酰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或9-芴基甲氧基羰基；
-X表示碳原子；
-R表示氢原子。
尤其优选的非对映异构盐可以选自以下化合物：
-(R)-1-苄基-2，2-二甲氧基乙铵N-乙酰基-(L)-苯丙氨酸盐，
-(S)-1-苄基-2，2-二甲氧基乙铵N-乙酰基-(D)-苯丙氨酸盐，
-(R)-1-异丁基-2，2-二甲氧基乙铵N-乙酰基-(L)-苯丙氨酸盐，
-(S)-1-异丁基-2，2-二甲氧基乙铵N-乙酰基-(D)-苯丙氨酸盐，
-(S)-1-苯基-2，2-二甲氧基乙铵N-乙酰基-(L)-苯丙氨酸盐，
-(R)-1-苯基-2，2-二甲氧基乙铵N-乙酰基-(D)-苯丙氨酸盐，
-(R)-1-(4-甲苄基)-2，2-二甲氧基乙铵N-乙酰基-(L)-苯丙氨酸盐，
-(S)-1-(4-甲苄基)-2，2-二甲氧基乙铵N-乙酰基-(D)-苯丙氨酸盐，和
-(S)-1-(2-苯乙基)-2，2-二甲氧基乙铵N-乙酰基-(L)-苯丙氨酸盐。
下列实施例以非限制性方式例证本发明。
在这这些实施例中，(R)-或(S)-α-氨基缩醛的光学纯度通过手性HPLC测得，或者直接通过式(I)的化合物，或者通过衍生物，优选通过氨基甲酸酯的衍生物，其中，胺官能团被苄氧基羰基(C(O)-O-Bz)保护。
光学纯度通过对映体过量率(ee)测定，其值通过上文所述公式算出。
实施例1
用N-乙酰基-(L)-苯丙氨酸拆分外消旋1-苄基-2，2-二甲氧基乙 胺
1)制备(R)-1-苄基-2，2-二甲氧基乙铵N-乙酰基-(L)-苯丙氨酸 盐
(式(VII)的化合物-R1＝R2＝甲基，R3＝R7＝苄基，P＝乙酰基)
在配有机械搅拌器、冷凝器和温度计的250毫升三颈烧瓶中，将6g(30.8mmol，1摩尔当量)外消旋1-苄基-2，2-二甲氧基乙胺和3.18g(15.4mmol，0.5摩尔当量)N-乙酰基-(L)-苯丙氨酸(Sigma Aldrich)引入到94g异丙醇(6％溶液)中。搅拌该介质并在50℃下加热3小时，然后在40℃的温度水平下进行2小时。在该水平结束时，温度缓慢恢复至环境温度，并在该温度下继续搅拌过夜。
在真空下将沉淀物滤出，用环己烷(约100ml)洗涤该固体(滤液1)，在40℃在真空下烘干。获得3g质量的白色固体形式的(R)-1-苄基-2，2-二甲氧基乙铵N-乙酰基-(L)-苯丙氨酸盐，即，相对于N-乙酰-(L)-苯丙氨酸产率为50％。
-分子式：C22H30N2O5
-摩尔质量：402.49g.mol-1
-NMR(200MHz/DMSO-d6)：
1H NMR：δ1.78(s，3H，CH3)；2.63-2.74和3.05-3.14(syst.AB，2H，CH2)；2.79-2.92(m，2H，CH2)；3.2-3.4(m，1H，CH)；3.33(s，3H，CH3)，3.38(s，3H，CH3)，4.2(d，J＝4.8Hz，1H，CH)，4.32(m，1H，CH)；5.11(broad s，NH3 +)；7.1-7.4(m，10H，Haromatic)和7.86(d，1H，NH)ppm.
13CNMR：δ22.56(CH3)；36.06(CH2)；37.31(CH2)；53.36(CH)；54.51(CH)；54.85(CH3)；55.12(CH3)；105.25(CH)，125.95-126.23-127.88-128.27-129.16-129.29(CHaromatic)；137.96-138.59(Caromatic)，168.66(C＝O)和173.71(C＝O)ppm.
-熔点：Mp＝159℃
-旋光度：α25 D＝+42.2°(MeOH，c＝1)
2)制备1-苄基-2，2-二甲氧基乙胺的(R)和(S)对映体
(式(R)-(I)或(S)-(I)的化合物-R1＝R2＝甲基，R3＝苄基)
在53g异丙醇(5.5％溶液)中回收该盐，在50℃加热该介质约1小时30分。将温度缓慢恢复至环境温度，使该介质保持在此温度并搅拌过夜。过滤后，用50ml环己烷洗涤该固体，并在40℃烘干。
用氢氧化钠水溶液处理该盐，水相用CH2Cl2萃取。在将溶剂浓缩后，获得1.23g质量的(R)-1-苄基-2，2-二甲氧基乙胺，即，相对于N-乙酰基-(L)-苯丙氨酸产率为41％，光学纯度等于：ee(R)＝97％(通过手性HPLC测得)。
浓缩滤液1，在约100ml环己烷中在搅拌下回收固体残渣，在真空下过滤，并用60ml环己烷洗涤。在干燥并用氢氧化钠溶液处理之后，获得1.29g旋光性(S)-1-苄基-2，2-二甲氧基乙胺，光学纯度ee(s)＝74％(通过手性HPLC测得)，即，相对于N-乙酰基-(L)-苯丙氨酸产率为43％。
1-苄基-2，2-二甲氧基乙胺(无色油)
-分子式：C11H17NO2
-摩尔质量：195.26g.mol-1
-沸点：Bp＝115-120℃，在5mmHg下
-EI MS m/z(％相对强度)：164(M-31，11)；120(M-75，96)；104(M-91，39)；91(62)；75(100)。
-NMR(200MHz/CDCl3)：
1H NMR：δ1.3(s，2H，NH2)；2.5(dd，1H，syst.AB CH2)；3(dd，1H，syst.AB CH2)；3.15(m，1H，CH)；3.49(s，6H，CH3)；4.14(d，J＝5.6Hz，1H，CH)和7.19-7.4(m，6H，CHaromatic)ppm。
13C NMR：δ38.7(CH2)；54.2(CH)；55.05和55.19(CH3)；107.9(CH)；126.3-128.3-128.56-129.1-129.4(CHaromatic)和139.1(Caromatic)ppm。
-手性HPLC分析(Chiralcel OD-H，己烷/异丙醇90/10，1ml/min，检测UV 254nm和旋光计)：
(S)-(-)对映体tR＝5.6分钟
(R)-(+)对映体tR＝6.5分钟
旋光度：
(S)-(-)对映体：α25D＝-27.7°(MeOH，c＝1)
(R)-(+)对映体：α25D＝+27.6°(MeOH，c＝1)
实施例2
用N-乙酰基-(D)-苯丙氨酸拆分外消旋1-苄基-2，2-二甲氧基乙 胺
在配有机械搅拌器、冷凝器和温度计的250毫升三颈烧瓶中，将6g(30.8mmol，1摩尔当量)外消旋1-苄基-2，2-二甲氧基乙胺和3.18g(15.4mmol，0.5摩尔当量)N-乙酰基-(D)-苯丙氨酸(Sigma Aldrich)引入到94g异丙醇(6％溶液)中。搅拌该介质并在50℃下加热3小时，然后在40℃的温度水平下进行2小时。在该水平结束时，温度缓慢恢复至环境温度，并在该温度下继续搅拌过夜。
在真空下将沉淀物滤出，用100ml环己烷洗涤该固体(滤液1)，然后在40℃在真空下烘干。获得3.85g质量的(S)-1-苄基-2，2-二甲氧基乙铵N-乙酰基-(D)-苯丙氨酸盐，即，相对于N-乙酰基-(D)-苯丙氨酸产率为62％。
在66g异丙醇(5.5％溶液)中回收该盐，在50℃下加热该介质约1小时30分。将温度缓慢恢复至环境温度，使该介质保持在此温度并搅拌过夜。过滤后，用50ml环己烷洗涤该固体，并在40℃烘干。
用氢氧化钠水溶液处理该固体，水相用CH2Cl2萃取。在将溶剂浓缩之后，获得1.32g(S)-1-苄基-2，2-二甲氧基乙胺，即，相对于N-乙酰基-(D)-苯丙氨酸产率为44％，光学纯度等于：ee(S)≥99％(通过手性HPLC测得)。
浓缩滤液1，在约100ml环己烷中搅拌该固体残渣，在真空下过滤并用60ml环己烷洗涤。干燥后，在37g异PrOH(5.5％的稀释液)中回收沉淀物(1g，即，相对于N-乙酰基-(D)-苯丙氨酸计产率为35％)，持续搅拌该介质1小时30分。在过滤、干燥该固体，并用碱处理之后，获得0.66g旋光性(R)-1-苄基-2，2-二甲氧基乙胺，光学纯度等于：ee(R)＝91％(通过手性HPLC测得)，即，相对于N-乙酰基-(L)-苯丙氨酸产率为22％。
(S)-1-苄基-2，2-二甲氧基乙铵N-乙酰基-(D)-苯丙氨酸盐(白色固体)
(式(VII)的化合物-R1＝R2＝甲基，R3＝R7＝苄基，P＝乙酰基)
分子量：C22H30N2O5
摩尔质量：402.49g.mol-1
-NMR(200MHz/DMSO-d6)：
1H NMR：δ1.78(s，3H，CH3)；2.63-2.74和3.05-3.14(syst.AB，2H，CH2)；2.79-2.92(m，2H，CH2)；3.2-3.4(m，1H，CH)；3.33(s，3H，CH3)，3.38(s，3H，CH3)，4.2(d，J＝4.8Hz，1H，CH)，4.32(m，1H，CH)；5.11(broad s，NH3 +)；7.1-7.4(m，10H，Haromatic)和7.86(d，1H，NH)ppm。
13C NMR：δ22.56(CH3)；36.06(CH2)；37.31(CH2)；53.36(CH)；54.51(CH)；54.85(CH3)；55.12(CH3)；105.25(CH)，125.95-126.23-127.88-128.27-129.16-129.29(CHaromatic)；137.96-138.59(Caromatic)，168.66(C＝O)和173.71(C＝O)ppm。
-熔点：Mp＝159℃
-旋光度：α25 D＝+42.2°(MeOH，c＝1)
实施例3
制备式(R)-(I)或(S)-(I)的化合物，其中：
R1＝R2＝甲基，
R3＝异丁基、苯基、4-甲基苄基或Ph-CH2-CH2-
重复实施例1或2的操作条件，使用N-乙酰基-(L)-或-(D)-苯丙氨酸作为拆分试剂，各种溶剂或溶剂混合物，各种式(I)产品的质量浓度，各种温度条件和各种反应时间，进行一次或多次由不同质量浓度的异丙醇中形成的沉淀盐的重结晶。
所得结果报道在表1中。
(a)通过手性HPLC确定
(b)通过手性HPLC确定N-Cbz型氨基甲酸酯衍生物
(c)Ta＝环境温度
结果表明，在所使用的所有操作条件下，均获得大于或等于96％的光学纯度。
实施例4
用N-乙酰基-(L)-亮氨酸拆分外消旋1-苄基-2，2-二甲氧基乙胺
在配有磁力搅拌器、冷凝器和温度计的100毫升双颈烧瓶中，将1g(5.1mmol，1摩尔当量)外消旋1-苄基-2，2-二甲氧基乙胺引入到N-乙酰基-(L)-亮氨酸在异PrOH(2.5mmol，0.5摩尔当量)的6％(SigmaAldrich)的溶液中。将该介质在环境温度下搅拌过夜。
将所获得的沉淀物在真空下滤出，用10ml环己烷洗涤该固体，然后在40℃在真空下烘干。
用氢氧化钠水溶液处理该固体，水相用二氯甲烷萃取。在有机相浓缩后，获得0.14g(R)-1-苄基-2，2-二甲氧基乙胺，即，相对于N-乙酰-(L)-亮氨酸产率为28％，光学纯度等于：ee(R)＝83％(通过手性HPLC测得)。
实施例5
用N-乙酰基-(L)-甲硫氨酸拆分外消旋1-苄基-2，2-二甲氧基乙 胺
在小烧瓶中，将0.13g(0.6mmol，1摩尔当量)外消旋1-苄基-2，2-二甲氧基乙胺和0.06g(0.3mmol，0.5摩尔当量)N-乙酰-(L)-甲硫氨酸(Sigma Aldrich)引入到1g异PrOH(11％溶液)中。在环境温度下，对该烧瓶进行定轨振摇过夜。
过滤该介质，用环己烷洗涤固体，然后在40℃在真空下烘干。
用氢氧化钠水溶液处理该固体，水相用二氯甲烷萃取。在有机相浓缩后，获得(S)-1-苄基-2，2-二甲氧基乙胺，光学纯度等于：ee(S)＝70％(通过手性HPLC测得)。
实施例6
用N-甲苯磺酰基-(L)-苯丙氨酸拆分外消旋1-苄基-2，2-二甲氧 基乙胺
在小烧瓶中，将0.1g(0.5mmol，1摩尔当量)外消旋1-苄基-2，2-二甲氧基乙胺和0.08g(0.25mmol，0.5摩尔当量)N-甲苯磺酰基-(L)-苯丙氨酸(Sigma Aldrich)引入到0.15g MTBE(约30％溶液)中。在环境温度下对该烧瓶进行定轨振摇过夜。
过滤该介质，用环己烷洗涤固体，然后在40℃在真空下烘干。
用氢氧化钠水溶液处理该固体，水相用二氯甲烷萃取。在有机相浓缩后，获得(R)-1-苄基-2，2-二甲氧基乙胺，光学纯度等于：ee(R)＝50％(通过手性HPLC测得)。
实施例7
用N-乙氧基羰基-(D)-苯基甘氨酸拆分外消旋1-异丁基-2，2-二 甲氧基乙胺
在配有磁力搅拌器、冷凝器和温度计的50毫升圆底烧瓶中，将0.26g(1.6mmol，1摩尔当量)外消旋1-苄基-2，2-二甲氧基乙胺引入到0.18g(0.8mmol，0.5摩尔当量)N-乙氧基羰基-(D)-苯基甘氨酸在0.6g MTBE/EtOH溶剂混合物(76/24，约25％溶液)中的溶液中。将该介质在环境温度下搅拌过夜。
过滤该介质，用环己烷洗涤固体，然后在40℃在真空下烘干。
用氢氧化钠水溶液处理该固体，水相用二氯甲烷萃取。在有机相浓缩后，获得(R)-1-异丁基-2，2-二甲氧基乙胺，光学纯度等于：ee(R)＝39％(在形成N-Cbz-型氨基甲酸酯衍生物后通过手性HPLC测得)。
实施例8
用N-乙酰-(L)-苯丙氨酸拆分外消旋1-(2-苯乙基)-2，2-二乙氧 基乙胺
在配有机械搅拌器、冷凝器和温度计的50毫升三颈烧瓶中，将0.22g(0.93mmol，1摩尔当量)1-(2-苯基乙基)-2，2-二乙氧基乙胺和0.1g(0.46mmol，0.5摩尔当量)N-乙酰基-(L)-苯丙氨酸引入到3.45g异PrOH(6％溶液)中。将该介质在环境温度下搅拌2h然后置于50℃，将温度缓慢恢复至环境温度。保持搅拌过夜。
过滤该介质，用环己烷洗涤固体，然后在40℃真空下烘干。
用氢氧化钠水溶液处理该固体，水相用二氯甲烷萃取。在有机相浓缩后，获得0.19g1-(2-苯乙基)-2，2-二乙氧基乙胺(无色油)，对映体过量率为28％(通过手性HPLC测得)。

Claims (16)

1.制备式(R)-(I)或(S)-(I)的旋光性α-氨基乙缩醛的方法，
其中：
-R1和R2，可以相同或不同，表示直链或支链C1-C6烷基；
-R3表示选自如下组的基团：取代或未取代的、直链或支链C1-C6烷基；取代或未取代的单环、双环或三环C6-C14芳基；取代或未取代的芳基烷基，其中，芳基和烷基具有上述定义；取代或未取代的C3-C10环烷基；以及取代或未取代的环烷基烷基，其中，环烷基和烷基具有上述定义；其中，R3的取代基选自以下基团：卤素、OH、NH2、CO2H、SO3H、CF3、烷氧羰基、酰胺、烷基-N-CO-、亚烷基二氧、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨甲酰基、-O-环烷基、酰氧基、酰氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、二芳基氨基、芳基烷基氨基、以环缩酮或非环缩酮形式保护的氧基、以环缩醛或非环缩醛形式保护的甲酰基、芳氧基、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和烷氧基；
-星号＊表示C原子是不对称碳，
所述方法包括采用拆分剂将外消旋形式或对映体混合物形式的式(I)化合物拆分，
其中，R1，R2，R3和星号＊具有上述定义，
其特征在于该方法包括以下步骤：
a)在溶剂中使式(I)的化合物与通式(II)所示的旋光性α-氨基酸反应，
其中：
-R7表示未取代的或被一个或多个羟基、-NHP′、-C(O)NH2、-NH-C(＝NH)-NHP′、-SH、-S-CH3、-CO2H或苯基取代的直链或支链C1-C6烷基，其中P′表示氢或乙酰基、丙酰基、甲酰基、甲苯磺酰基、苯甲酰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或9-芴基甲氧基羰基；环己基；苯基；未取代的或被卤素原子、羟基、NO2基团、苯基或C1-C3烷氧基一次或多次取代的苄基或萘基；吡啶基；咪唑基甲基；吡啶基甲基；或噻唑基甲基或吲哚基甲基；
-P表示乙酰基、丙酰基、甲酰基、甲苯磺酰基、苯甲酰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或9-芴基甲氧基羰基；
-星号＊表示C原子是不对称碳，
以便形成式(VII)所示的非对映异构盐：
其中R1、R2、R3、R7、P以及星号＊具有上述定义，
b)分离在介质中形成的式(VII)的非对映异构盐，并且
c)释放式(R)-(I)或(S)-(I)的旋光性α-氨基缩醛。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述旋光性α-氨基酸选自以下组：N-乙酰基-(L)-苯丙氨酸、N-乙酰基-(D)-苯丙氨酸、N-乙酰基-(L)-亮氨酸、N-乙酰基-(D)-亮氨酸、N-乙酰基-(L)-缬氨酸、N-乙酰基-(D)-缬氨酸、N-乙酰基-(L)-酪氨酸、N-乙酰基-(D)-酪氨酸、N-乙酰基-(L)-甲硫氨酸、N-乙酰基-(D)-甲硫氨酸、N-乙酰基-(L)-天冬氨酸、N-乙酰基-(D)-天冬氨酸、N-甲苯磺酰基-(L)-苯丙氨酸、N-甲苯磺酰基-(D)-苯丙氨酸、N-乙氧基羰基-(L)-苯基甘氨酸和N-乙氧基羰基-(D)-苯基甘氨酸。
3.根据权利要求2的方法，其特征在于，所述旋光性α-氨基酸选自N-乙酰基-(L)-苯丙氨酸或N-乙酰基-(D)-苯丙氨酸。
4.根据权利要求1-3任一项的方法，其特征在于，使用0.1-1摩尔当量的所述旋光性α-氨基酸，相对于式(I)化合物的摩尔比。
5.根据权利要求1-3任一项的方法，其特征在于，使用0.5摩尔当量的所述旋光性α-氨基酸，相对于式(I)化合物的摩尔比。
6.根据权利要求1-3任一项的方法，其特征在于，溶剂选自以下组：异丙醇、乙醇、水、丙酮、甲基异丁基酮、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、甲苯和甲基叔丁基醚，以及它们的混合物。
7.根据权利要求1-3任一项的方法，其特征在于，步骤a)中的式(I)化合物的浓度为1重量％-40重量％。
8.根据权利要求1-3任一项的方法，其特征在于，步骤a)中的式(I)化合物的浓度为3重量％-9重量％。
9.根据权利要求1-3任一项的方法，其特征在于，步骤a)中反应温度是0℃-120℃。
10.根据权利要求1-3任一项的方法，其特征在于，步骤a)中反应温度是5℃至反应介质的沸点。
11.根据权利要求1-3任一项的方法，其特征在于，通过使非对映异构盐沉淀并从反应介质中过滤出沉淀的非对映异构盐来进行步骤b)中的分离，该非对映异构盐是在反应介质中形成的非对映异构盐中可溶程度最低的。
12.根据权利要求1-3任一项的方法，其特征在于，通过用碱性或酸性水溶液处理分离的非对映异构盐来进行步骤c)。
13.根据权利要求1-3任一项的方法，其特征在于，在释放如权利要求1定义的式(R)-(I)或(S)-(I)的旋光性α-氨基缩醛之前，对步骤b)之后获得的式(VII)的非对映异构盐进行至少一个重结晶步骤或再浆化的步骤。
14.根据权利要求1-3任一项的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
-从反应介质中回收如权利要求1定义的由通式(VII)表示的非对映异构盐，该非对映异构盐未在步骤b)中分离，并且
-释放式(R)-(I)或(S)-(I)的旋光性α-氨基缩醛。
15.通式(VII)表示的非对映异构盐
其中：
-R1和R2，可以相同或不同，表示直链或支链C1-C6烷基；
-R3表示选自如下组的基团：取代或未取代的、直链或支链C1-C6烷基；取代或未取代的单环、双环或三环C6-C14芳基；取代或未取代的芳基烷基，其中，芳基和烷基具有上述定义；取代或未取代的C3-C10环烷基；以及取代或未取代的环烷基烷基，其中，环烷基和烷基具有上述定义；其中，R3的取代基选自以下基团：卤素、OH、NH2、CO2H、SO3H、CF3、烷氧羰基、酰胺、烷基-N-CO-、亚烷基二氧、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨甲酰基、-O-环烷基、酰氧基、酰氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、二芳基氨基、芳基烷基氨基、以环缩酮或非环缩酮形式保护的氧基、以环缩醛或非环缩醛形式保护的甲酰基、芳氧基、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和烷氧基；
-星号＊表示C原子是不对称碳，
-R7表示未取代的或被一个或多个羟基、-NHP′、-C(O)NH2、-NH-C(＝NH)-NHP′、-SH、-S-CH3、-CO2H或苯基取代的直链或支链C1-C6烷基，其中P′表示氢或乙酰基、丙酰基、甲酰基、甲苯磺酰基、苯甲酰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或9-芴基甲氧基羰基；环己基；苯基；未取代的或被卤素原子、羟基、NO2基团、苯基或C1-C3烷氧基一次或多次取代的苄基或萘基；吡啶基；咪唑基甲基；吡啶基甲基；或噻唑基甲基或吲哚基甲基；
-P表示乙酰基、丙酰基、甲酰基、甲苯磺酰基、苯甲酰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或9-芴基甲氧基羰基。
16.根据权利要求15的盐，其特征在于，该盐选自以下化合物：
-(R)-1-苄基-2，2-二甲氧基乙铵N-乙酰基-(L)-苯丙氨酸盐，
-(S)-1-苄基-2，2-二甲氧基乙铵N-乙酰基-(D)-苯丙氨酸盐，
-(R)-1-异丁基-2，2-二甲氧基乙铵N-乙酰基-(L)-苯丙氨酸盐，
-(S)-1-异丁基-2，2-二甲氧基乙铵N-乙酰基-(D)-苯丙氨酸盐，
-(S)-1-苯基-2，2-二甲氧基乙铵N-乙酰基-(L)-苯丙氨酸盐，
-(R)-1-苯基-2，2-二甲氧基乙铵N-乙酰基-(D)-苯丙氨酸盐，
-(R)-1-(4-甲苄基)-2，2-二甲氧基乙铵N-乙酰基-(L)-苯丙氨酸盐，
-(S)-1-(4-甲苄基)-2，2-二甲氧基乙铵N-乙酰基-(D)-苯丙氨酸盐
-(S)-1-(2-苯乙基)-2，2-二甲氧基乙铵N-乙酰基-(L)-苯丙氨酸盐，和
-(R)-1-(2-苯乙基)-2，2-二甲氧基乙铵N-乙酰基-(D)-苯丙氨酸盐。
CN200980104711.0A 2008-02-27 2009-01-21 制备旋光性α-氨基缩醛的方法 Expired - Fee Related CN102066314B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0801081A FR2927900B1 (fr) 2008-02-27 2008-02-27 Procede de preparation d'alpha-aminoacetals optiquement actifs.
FR08/01081 2008-02-27
PCT/EP2009/050665 WO2009106386A1 (en) 2008-02-27 2009-01-21 Process of preparation of optically active alpha aminoacetals

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102066314A CN102066314A (zh) 2011-05-18
CN102066314B true CN102066314B (zh) 2014-07-30

Family

ID=39816947

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200980104711.0A Expired - Fee Related CN102066314B (zh) 2008-02-27 2009-01-21 制备旋光性α-氨基缩醛的方法

Country Status (10)

Country Link
US (1) US9115058B2 (zh)
EP (1) EP2245000B1 (zh)
JP (1) JP5534460B2 (zh)
CN (1) CN102066314B (zh)
CA (1) CA2716665C (zh)
DK (1) DK2245000T3 (zh)
ES (1) ES2401843T3 (zh)
FR (1) FR2927900B1 (zh)
RU (1) RU2507194C2 (zh)
WO (1) WO2009106386A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2916441B1 (fr) * 2007-05-22 2009-08-28 Clariant Specialty Fine Chem Procede de racemisation d'alpha-aminoacetals optiquement actifs.
US9700599B2 (en) 2012-11-13 2017-07-11 Adocia Rapid-acting insulin formulation comprising a substituted anionic compound
FR3020947B1 (fr) 2014-05-14 2018-08-31 Adocia Composition aqueuse comprenant au moins une proteine et un agent solubilisant, sa preparation et ses utilisations
US9795678B2 (en) 2014-05-14 2017-10-24 Adocia Fast-acting insulin composition comprising a substituted anionic compound and a polyanionic compound
FR3043557B1 (fr) 2015-11-16 2019-05-31 Adocia Composition a action rapide d'insuline comprenant un citrate substitue
GB201915826D0 (en) * 2019-10-31 2019-12-18 Fu Rui Chiral guanidines, methods of making chiral guanidines and uses of chiral guanidines in the preparation of enantiomerically pure amino acids

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0374647A2 (de) * 1988-12-23 1990-06-27 BASF Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven alpha-Aminoacetalen

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59170058A (ja) * 1983-03-16 1984-09-26 Tanabe Seiyaku Co Ltd アミノ酸の光学分割方法
ES2052560T3 (es) 1986-06-05 1994-07-16 Ici America Inc Compuestos difluorcetonicos.
JPH0780823B2 (ja) 1986-08-26 1995-08-30 東ソー株式会社 光学活性フェニルアラニンのラセミ化方法
JPH0667883B2 (ja) * 1986-12-26 1994-08-31 住友化学工業株式会社 光学活性１−（２，５−ジメトキシフエニル）−２−アミノ−１−プロパノ−ルの製造方法
GB8809316D0 (en) 1987-05-11 1988-05-25 Ici America Inc Heterocyclic ketones
JPH023627A (ja) * 1988-06-13 1990-01-09 Toray Ind Inc 光学活性１−メチル−３−フェニルプロピルアミンの製造法
IL91997A0 (en) 1988-11-03 1990-07-12 American Cyanamid Co Aryloxy benzotriazole herbicidal agents and methods for the preparation thereof
JPH0816084B2 (ja) * 1989-05-22 1996-02-21 東レ株式会社 光学活性フェニルエチルアミン誘導体の製造法
JP2891572B2 (ja) * 1990-09-20 1999-05-17 日本化薬株式会社 光学活性シクロブチルアミン類の製造方法
JPH083120A (ja) * 1994-06-21 1996-01-09 Ajinomoto Co Inc アシル−アミノ酸とα−アリールアミンとの付加塩及びα−アリールアミンの光学分割法
JP3663643B2 (ja) * 1994-11-15 2005-06-22 住友化学株式会社 光学活性１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミンの製造法
US5614649A (en) 1994-11-14 1997-03-25 Cephalon, Inc. Multicatalytic protease inhibitors
US5476964A (en) 1994-11-21 1995-12-19 Uop Continuous racemization of benzylic alcohols, ethers, and esters by solid acid catalyst
JPH09208546A (ja) * 1995-11-29 1997-08-12 Ajinomoto Co Inc 新規置換ベンジルアミンの付加塩及びその光学分割法
CA2165125A1 (en) 1995-12-13 1997-06-14 David W. House Continuous process for racemization of benzylic alcohols, ethers, and esters by solid acid catalyst
JPH1036327A (ja) * 1996-07-23 1998-02-10 Sumitomo Chem Co Ltd １−（３−メトキシフェニル）エチルアミンの光学活性体の製造方法
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
FR2756557B1 (fr) * 1996-11-29 1999-02-05 Univ Rouen Procede de dedoublement de composes 1-amino-alcan-2-ol
GB9812523D0 (en) * 1998-06-10 1998-08-05 Angeletti P Ist Richerche Bio Peptide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
HU226421B1 (en) 1998-11-09 2008-12-29 Sanofi Aventis Process for racemizing optically active 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides
WO2001017944A1 (fr) * 1999-09-07 2001-03-15 Mitsubishi Rayon Co., Ltd. Procede relatif a l'elaboration d'aminoalcool optiquement actif
FR2843112B1 (fr) 2002-07-30 2004-10-22 Clariant Procede de preparation d'amines primaires.
FR2870537A1 (fr) * 2004-05-19 2005-11-25 Servier Lab Nouveau procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1-(methyl aminomethyl-)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2916441B1 (fr) 2007-05-22 2009-08-28 Clariant Specialty Fine Chem Procede de racemisation d'alpha-aminoacetals optiquement actifs.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0374647A2 (de) * 1988-12-23 1990-06-27 BASF Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven alpha-Aminoacetalen

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Fanny Guillaumie et al..Solid-phase synthesis of C-terminal peptide aldehydes from amino acetals anchored to a backbone amide linker (BAL) handle.《Tetrahedron Letters》.2000,第41卷(第32期),6131-6135.
JP特开昭59－170058A 1984.09.26
Solid-phase synthesis of C-terminal peptide aldehydes from amino acetals anchored to a backbone amide linker (BAL) handle;Fanny Guillaumie et al.;《Tetrahedron Letters》;20000831;第41卷(第32期);6131-6135 *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2010139423A (ru) 2012-04-10
WO2009106386A1 (en) 2009-09-03
EP2245000B1 (en) 2013-01-02
JP2011514341A (ja) 2011-05-06
DK2245000T3 (da) 2013-03-25
FR2927900A1 (fr) 2009-08-28
RU2507194C2 (ru) 2014-02-20
US20110034726A1 (en) 2011-02-10
US9115058B2 (en) 2015-08-25
ES2401843T3 (es) 2013-04-24
CA2716665A1 (en) 2009-09-03
FR2927900B1 (fr) 2010-09-17
CN102066314A (zh) 2011-05-18
JP5534460B2 (ja) 2014-07-02
CA2716665C (en) 2016-05-17
EP2245000A1 (en) 2010-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102066314B (zh) 制备旋光性α-氨基缩醛的方法
CN111527077B (zh) 通过添加o,o′-二取代酒石酸对映异构体进行外消旋烟碱的对映异构体分离
WO2015007897A1 (en) Method of racemisation of undesired enantiomers
EP0254627A1 (fr) Dérivés de la benzhydryloxyéthylpipérazine, procédés d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
AU617530B2 (en) (diarylmethoxy)-1-pyrrolidines and-piperidines
EP1200391A1 (fr) Derives acetamido de calixarenes, leur preparation et leur utilisation pour l'extraction du strontium
Gautun et al. Nucleophilic ring opening of cyclic sulphamidites
HUT75032A (en) Serine derivatives substituted with heterocycles and pharmaceutical compositions containing the same
CN101679210B (zh) 旋光性α氨基乙缩醛外消旋化的方法
CN101679223B (zh) α氨基缩醛的脱缩醛法
AU2018374838A1 (en) Process for preparing acylated amphetamine derivatives
SU795473A3 (ru) Способ получени -замещенных -2-/2-фуРилэТил/-АМиНОВ илииХ СОлЕй
KR101675440B1 (ko) 광학 활성 3-클로로-1-아릴프로판-1-올 유도체로부터 3-아미노-1-아릴프로판-1-올 유도체의 제조방법
IE930472A1 (en) Tetrahydrofuran derivatives
Brine et al. Synthesis and spectral analysis of (±)‐cis‐N‐[1‐(2‐hydroxy‐2‐phenyl‐ethyl)‐3‐methyl‐4‐piperidyl]‐N‐phenylpropanamide and (±)‐cis‐N‐[1‐(2‐hydroxy‐1‐phenylethyl)‐3‐methyl‐4‐piperidyl]‐N‐phenylpropanamide
WO2003095415A2 (fr) Composes amines porteurs d'au moins un allyle et d'un difluoromethylene et et leur preparation
JPH06505003A (ja) 光学分割剤として有用なアミノアルコール

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C53 Correction of patent of invention or patent application
CB02 Change of applicant information

Address after: French Te Rosli Buller I

Applicant after: Clariant Specialty Fine Chemic

Address before: France Nanterre

Applicant before: Clariant Specialty Fine Chemic

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: CLARIANT CHEMICAL LAMOTTE SIMPLIFIED CORPORATION

Free format text: FORMER NAME: CLARIANT SPECIALTY FINE CHEMIC

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: French Te Rosli Buller I

Patentee after: Simple chemical Co. Ltd. for Maxwell

Address before: French Te Rosli Buller I

Patentee before: Clariant Specialty Fine Chemic

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20140730

Termination date: 20200121