CN101679210B - 旋光性α氨基乙缩醛外消旋化的方法 - Google Patents

旋光性α氨基乙缩醛外消旋化的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101679210B
CN101679210B CN2008800166936A CN200880016693A CN101679210B CN 101679210 B CN101679210 B CN 101679210B CN 2008800166936 A CN2008800166936 A CN 2008800166936A CN 200880016693 A CN200880016693 A CN 200880016693A CN 101679210 B CN101679210 B CN 101679210B
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
formula
branched
sodium
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2008800166936A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101679210A (zh
Inventor
M·艾巴拉特
G·普里马佐特
D·威廉
J·-C·瓦莱乔斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Simple chemical Co. Ltd. for Maxwell
Original Assignee
Clariant Speciality Fine Chemicals France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Clariant Speciality Fine Chemicals France filed Critical Clariant Speciality Fine Chemicals France
Publication of CN101679210A publication Critical patent/CN101679210A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101679210B publication Critical patent/CN101679210B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/40—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the same carbon atom of the carbon skeleton, e.g. amino-ketals, ortho esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/04—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明涉及一种制备基本为外消旋形式的α-氨基乙缩醛的方法，其包括在催化剂存在下，将富含旋光性的α-氨基乙缩醛氧化为对应的肟的步骤，以及将如此得到的肟还原的步骤。

Description

旋光性α氨基乙缩醛外消旋化的方法
本发明涉及一种为获得外消旋的α-氨基乙缩醛而将旋光性α-氨基乙缩醛外消旋化的方法。
更具体地讲，该方法为能够在温和条件下使α-氨基乙缩醛外消旋化，使用旋光性α-氨基乙缩醛的胺官能团的衍生物。
尽管在过去的几年中不对称合成有了一些进步，但外消旋混合物的拆分依然是光学纯化合物的工业合成最常用的方法，原因是它通常是实施制备纯对映体的最经济和最实用的方法。这种与对映体选择性合成相关的方法的主要缺点是对于得到的所需产物的理论光学产率等于50％。因此，为产生这种类型方法的成本效益，必须开发一种外消旋方法，以通过回收再用所拆分的外消旋混合物来恢复不需要的对映体。在工业拆分方法的研制中，有关外消旋化的经济利害关系是值得考虑的，但所述外消旋化通常存在很多困难：通常必须的苛刻的操作条件、可能形成分解产物、底物变化太大以致不能进行直接的回收再用，这由附加的合成步骤得到反映，等等。
参考文献一般选择一类化合物研究和应用消旋方法，其反映了一种使用的已知外消旋技术的限制。在最常用的外消旋方法中，通过实例提及的方法有：通过碱(例如在手性中心具有足够酸性氢的化合物)、通过酶(其基本上与α-氨基酸和衍生物的外消旋化有关)、通过酸(如具有互变异构的酮-烯醇形式的化合物)催化的外消旋化，通过与醛形成Schiffs碱类型中间体的外消旋化(用于α-氨基酸和衍生物而发展的技术)或通过氧化还原反应的外消旋化(其主要涉及手性胺)。
研究最广泛且涉及这些外消旋化方法研究的化合物类别有：α-氨基酸及其衍生物、胺，以及相对较少程度的醇和醚、乙酸酯和烷氧基衍生物。
不幸的是，在温和的操作条件下，对α-氨基酸和衍生物(用碱或酸催化，形成Schiffs碱类型中间体)或手性芳族胺类(用碱催化，还原条件)所述的大多数常规外消旋方法不能有效地使α-氨基乙缩醛外消旋化。
因此，所要解决的技术问题包括提供一种采用温和条件，以满意收率使旋光性α-氨基乙缩醛外消旋化的方法，即特别是，不损害乙缩醛功能，以及提供在新的易于实施的拆分方法中处理和再循环所述外消旋混合物的方法。
现已发现将在催化剂存在下富含旋光性的α-氨基乙缩醛氧化为对应的肟的步骤与将这样得到的肟还原的步骤结合，可能解决以上问题。
因此，本发明的一个目的是提供一种制备基本为式(I)的外消旋形式的α-氨基乙缩醛的方法，
Figure G2008800166936D00021
其中：
-R1和R2可以相同或不同，代表直链或支链C1-C12烷基，或者R1和R2连接以形成1，3-二氧戊环-2-基，其可以是未取代的或者在4和/或5位上被一或多个直链或支链C1-C6烷基取代基取代，或者形成1，3-二氧杂环己烷-2-基，其可以是未取代的或者在4和/或5和/或6位上被一或多个直链或支链C1-C6烷基取代基取代；
-R3代表直链或支链C1-C12烷基；C3-C10环烷基；环烷基烷基，其中环烷基和烷基如上所定义；含有3-10个原子的杂环烷基；杂环烷基烷基，其中杂环烷基和烷基如上所定义；单环、双环或三环C6-C14芳基；含有5-14个原子的杂芳基；芳烷基或杂芳烷基，其中芳基、杂芳基和烷基如上所定义；C(＝O)R4基团，其中R4代表OR5基团，其中R5代表H、直链或支链C1-C12烷基、C3-C10环烷基、杂环烷基、芳基或如上定义的杂芳基，或者R4代表-NHR6基团，其中R6代表H、直链或支链C1-C12烷基、C3-C10环烷基、杂环烷基、芳基或如上定义的杂芳基；以上所有烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基是未取代的或取代的，
-星号*表明C原子是不对称碳，
该方法通过使富含旋光性的式(R)-(I)或(S)-(I)的α-氨基乙缩醛外消旋化
Figure G2008800166936D00031
(R)-(I)或(S)-(I)
其中R1、R2、R3和星号*按式(I)中定义，
该方法特征在于其由以下步骤组成：
-在催化剂存在下，将如上定义的富含旋光性的式(R)-(I)或(S)-(I)化合物氧化，由此得到式(II)的肟化合物
其中R1、R2和R3如上所定义，和
-采用还原剂，将该式(II)化合物还原为如上定义的式(I)化合物。
在本发明中，表述“富含旋光性的式(R)-(I)或(S)-(I)的α-氨基乙缩醛的外消旋化”指带有星号*的C原子的外消旋化。
优选使用式(R)-(I)或(S)-(I)化合物，其中：
-R1和R2可以相同或不同，代表直链或支链C1-C6烷基，尤其是甲基或乙基；
-R3代表选自下列的基团：取代的或未取代的直链或支链C1-C6烷基；取代的或未取代的单环、双环或三环C6-C14芳基，优选苯基；芳烷基，其中芳基和烷基如上所定义；优选取代的或未取代的苄基；取代的或未取代的C3-C10环烷基，优选环己基；取代的或未取代的环烷基烷基，其中环烷基和烷基如上所定义，优选环丁基甲基。
基团R3、R4、R5和R6的任选取代基可独立选自：卤素、OH(任选被保护，例如呈带有四氢吡喃的醚形式或者带有乙酰基的酯形式)、NH2、CO2H、SO3H、CF3、烷氧基羰基(或烷基-O-CO-)、酰胺、烷基-N-CO-、亚烷基二氧基(或-O-亚烷基-O-)、烷基磺酰基(或烷基-SO2-)、烷基磺酰基氨基甲酰基(或烷基-SO2-NH-C(＝O)-)、-O-环烷基、酰氧基、酰基氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳基烷基氨基、以环状或非环状缩酮形式保护的氧代基、以环状或非环状缩醛形式保护的甲酰基、芳基氧基、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和烷氧基。
在式(I)、(S)-(I)、(R)-(I)和(II)产物以及各取代基中，所指明的基团具有下列意义：
-卤素指氟、氯、溴或碘原子；
-烷基指直链或支链C1-C12烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、己基、异己基、仲己基、叔己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基或十二烷基，优选直链或支链C1-C6烷基；
-烷氧基指直链或支链C1-C12基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、直链、仲或叔丁氧基、戊氧基、己氧基或庚氧基，优选直链或支链C1-C6烷氧基；
-环烷基指单环或双环C3-C10碳环，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
-环烷基烷基指其中环烷基和烷基具有以上提及的意义的基团，如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环丙基乙基或环己基乙基；
-芳基指不饱和单环或双环C6-C14碳环基团，如苯基、萘基、茚基或蒽基，特别是苯基；
-芳基烷基指其中芳基和烷基具有以上提出的意义的基团，如苄基、苯乙基、2-苯乙基或萘甲基；
-杂环烷基单环或双环碳环基团，其包含3-10个碳原子，被可以相同或不同的、选自氧或氮原子的一或多个杂原子间断，如二氧戊烷基、二氧六环基、环氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吗啉基或四氢呋喃基；
-杂环烷基烷基指其中杂环烷基和烷基具有上述意义的基团；
-杂芳基指含有5-14个原子的单环、双环或三环、芳族碳环基团，或者指其中一个环为芳族而另一个环完全被氢化的双环碳环基团，或者指其中至少一个环为芳族而其它环完全被氢化的三环碳环基团，所述碳环基团被可以相同或不同的、选自氧或氮原子的一或多个杂原子间断，如呋喃基(如2-呋喃基)、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、3-或4-异噁唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、吡啶基(例如2-或3-或4-吡啶基)、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、四唑基、苯并呋喃基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、色满基或萘啶基；
-杂芳基烷基指其中杂芳基和烷基具有以上指明意义的基团；
-烷基-O-CO-指直链或支链C2-C12基团，其中烷基具有以上指明的意义；
-亚烷基指直链或支链C1-C6二价烃基团，如亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚异丙基；
--O-亚烷基-O-指直链或支链C1-C6基团，其中亚烷基具有以上指明意义；
-烷基-SO2-指直链或支链C1-C12基团，其中烷基具有以上指明意义；
-烷基磺酰基氨基甲酰基指直链或支链C2-C12基团，其中烷基具有以上指明意义；
--O-环烷基指其中环烷基具有以上指明意义的基团；
-酰氧基指r-CO-O基团-，其中r代表烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，这些基团具有以上指明的意义，如乙酰氧基或丙酰氧基；
-酰基氨基指r-CO-N-基团，其中r具有以上指明的意义，如乙酰氨基；
-烷基-N-CO-基团指其中烷基具有以上指明意义的基团；
-烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和芳基烷基氨基指其中烷基和芳基具有以上指明意义的基团；
-芳氧基指芳基-O-基团，其中芳基具有以上指明的意义，如苯氧基或萘氧基。
表述“富含旋光性”指式(R)-(I)或(S)-(I)化合物具有一种相对于其它对映体过量的对映体，其过量范围在1％-100％，优选50％-100％的范围，更优选在70％-100％的范围。
表述“基本上外消旋的”指对映体过量小于20％，优选小于10％，更优选小于5％，且最特别是不存在对映体过量。
表述“对映体过量”指对映体所要求的对映体相对应不要求的对映体过量的比率。
该比率根据下列之一方程计算：
％ee.(R)＝([R]-[S]/[R]+[S])x100
％ee.(S)＝([S]-[R]/[R]+[S])x100
其中：
-％ee.(R)代表R异构体的对映体过量
-％ee.(S)代表S异构体的对映体过量
-[R]代表R异构体的浓度，和
-[S]代表S异构体的浓度。
本发明的方法包括氧化步骤。通常可使用无机或有机过氧化物和含有所述过氧化物的复合物作为氧化剂。例如，可提及过氧化氢水溶液、过硼酸钠、过碳酸钠、脲-H2O2复合物或叔丁基过氧化氢，优选过氧化氢水溶液。
用于氧化步骤的适合的催化剂最特别选自钨、钼和钒的金属氧化物的碱金属盐。例如，可以提及的有钨酸钠、钨酸钾、钼酸钠、钼酸钾、钒酸钠和钒酸钾及其混合物，最特别是其二水合物形式的钨酸钠(Na2WO4.2H2O)。
可使用其它类型的催化剂，如硅酸钛(TS-1和TS-2)、过氧化磷酸钨(peroxotungstophosphate)或甲基三氧代铼(methyltrioxorhenium，MTO)。
形成式(I)化合物的氧化步骤的优选条件可选自下列：
-所述氧化在过氧化氢水溶液，优选30％溶液存在下进行，其量在1-10摩尔当量之间，优选3-4摩尔当量；
-催化剂，例如钨酸钠二水合物(Na2WO4.2H2O)，存在的量为1-30mol％之间，且优选12mol％；
-该氧化在惰性溶剂或惰性溶剂混合物中进行，如水或醇或水/醇混合物，优选等当量的水/甲醇混合物；
-温度在-5℃至50℃之间，优选约室温下；
-反应时间在1h-48小时之间。
在进行本发明方法的优选条件下，可不需进一步纯化，在还原步骤中使用式(II)的肟衍生物。
所述还原可采用金属氢化物进行，如硼氢化钠、硼氢化锂或氢化铝锂(LiAIH4)，或者通过催化氢化进行，如在负载型(supported)贵金属(Pd-C/H2或Pt-C/H2)存在下或在阮内镍(Ra-Ni/H2)存在下氢化。
本领域技术人员通过其一般的知识可选择还原式(II)肟衍生物的适合的方法。
在进行还原式(II)化合物以获得基本上纯外消旋形式的式(I)化合物的步骤的优选条件下，通过在下列条件下，在阮内镍存在下氢化进行该还原反应：
-该反应优选在50％阮内镍的水性混悬液存在下进行，
-相对于式(II)肟化合物，阮内镍的量在1-10摩尔当量的镍原子之间，优选3摩尔当量的镍原子，
-该反应在惰性溶剂或惰性溶剂混合物中进行，如水或醇或水/醇混合物，优选乙醇，
-该反应在100kPa-5000kPa氢气之间的氢气压力下进行，优选在2000kPa氢气下，
-温度在0℃至50℃之间，优选约室温下；
-反应时间在1h-48小时之间。
富含旋光性的式(R)-(I)或(S)-(I)的α-氨基乙缩醛可通过采用文献已知的方法获得，例如按Tetrahedron Lett.，2000，41(32)，6131-6135，WO 9822496和WO 9614857中所述，由α-氨基酸获得，随后形成Weinreb酰胺，用氢化物还原并经缩醛化得到，或者按Tetrahedron Lett.，2000，41(32)，6131-6135，EP 291234和EP 249349中所述，通过还原为醇，再氧化为醛并并经缩醛化得到。
还可使用EP 374647中所述的旋光性亚胺的不对称还原。通过不对称还原的其它方法也有描述，诸如SAMP/RAMP方法(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，(1993)，32(3)，418-421)，或者使用手性氨基三唑(FR2843112)。
一般地，任何已知制备富含旋光性α-氨基乙缩醛的方法都适用于本发明，如尤其在Tetrahedron(1974)，30(23/24)，4233-4237中所述的Rosenmund还原方法。
下列实施例以非限定性方式示例性说明本发明。
α-氨基乙缩醛(R)-(I)或(S)-(I)富含的旋光性可通过手性HPLC对其直接或者对其衍生物进行测定，优选式(III)的N-Cbz型(Cbz＝苄氧基羰基)的氨基甲酸酯衍生物：
Figure G2008800166936D00081
其中：
-星号*表示该C原子是不对称碳原子，和
-R1、R2和R3具有以上指明的意义。
核磁共振(NMR)分析采用
Figure G2008800166936D00091
AC200仪进行，采用常规氘代溶剂(CDCl3、DMSOd6等)。气相色谱(GC)分析采用Varian 3900仪(FID检测器)进行，采用Chrompack柱(30m/CP-SIL 8 CB-低排出MS/1μm/0.25mm)，并作为分析方法：T°注射器250℃/T°检测器300℃/升温程序：80℃1min，然后15℃/min升至300℃，保持于300℃。
实施例1
1-苄基-2，2-二甲氧基乙胺
(式(I)：R1＝R2＝甲基；R3＝苄基)
1/氧化：
在一安装冷凝器、滴液漏斗、磁力搅拌器和温度计的50ml三颈瓶中，搅拌下，将0.62g富含旋光性的(R)-1-苄基-2，2-二甲氧基乙胺(83％ee，经手性HPLC分析测定)(3.2mmol，1mol.eq.)溶解于10g水中。搅拌下，向介该质中加入0.08g钨酸钠二水合物(0.24mmol，7.5％mol.eq.)。将介质温度调至0℃，然后滴加入30％过氧化氢水溶液(9.6mmol，3mol.eq.)。一旦反应完成，继续搅拌介质，使慢慢恢复至室温。继续搅拌过夜。
将反应介质用8ml饱和Na2SO3水溶液洗涤，并用CH2Cl2提取。浓缩有机相，然后得到0.52g的1，1-二甲氧基-3-苯基丙-2-酮肟(黄色油状物)(收率粗品＝78％)。
分子式：C11H15NO3
摩尔质量：209.25g.mol-1
GC分析：tr＝15min
NMR(200MHz/CDCl3)：
1H NMR：δ3.2(s，6H，CH3)；3.65(s，2H，CH2)；4.58(s，H，CH)和7.1-7.35(m，5H，H芳族)ppm。
13C NMR：δ30.15(CH2)；54.2(CH3)；103.4(CH)；126.17-128.22-129.4(CH芳族)；136.6(C芳族)和155.7(C＝N)ppm。
2/还原：
在一装置机械搅拌器、热电偶和进气管的高压釜反应器中，将0.5g的1，1-二甲氧基-3-苯基丙-2-酮肟(2.4mmol，1mol.eq.)和50％阮内镍的水性混悬液(2.5g)混悬于64g的95％乙醇中。将反应器用氮气吹扫，然后将介质置于5000kPa(50bar)氢气下，室温下搅拌40h。反应进程通过GC监测。当GC观察到其起始原料消失后，立即停止反应。
将反应介质通过
Figure G2008800166936D00101
过滤。浓缩滤液，得到0.35g外消旋的1-苄基-2，2-二甲氧基乙胺(黄色油状物，收率粗品＝75％)。
进行手性HPLC分析，以确证已获得所述外消旋混合物。
分子式：C11H17NO2
摩尔质量：195.26g.mol-1
沸点：5mmHg下，Bp＝115-120℃
GC分析：tr＝13.65min
EI MS m/z(％相对强度)：164(M-31，11)；120(M-75，96)；104(M-91，39)；91(62)；75(100)。
NMR(200MHz/CDCl3)：
1H NMR：δ1.3(s，2H，NH2)；2.5(dd，1H，syst AB CH2)；3(dd，1H，syst AB CH2)；3.15(m，1H，CH)；3.49(s，6H，CH3)；4.14(d，J＝5.6Hz，1H，CH)和7.19-7.4(m，6H，CH芳族)ppm。
13C NMR：δ38.7(CH2)；54.2(CH)；55.05和55.19(CH3)；107.9(CH)；126.3-128.3-128.56-129.1-129.4(CH芳族)和139.1(C芳族)ppm。
手性HPLC分析：OD-H，90/10己烷/异丙醇；1ml/min；
UV 254nm和旋光计
对映体(-)tR＝5.6min
对映体(+)tR＝6.5min
实施例2
1-二甲氧基甲基-3-甲基丁胺
(式(I)：R1＝R2＝甲基；R3＝异丁基)
1/氧化反应：
在一安装冷凝器、滴液漏斗、磁力搅拌器和温度计的100ml三颈瓶中，搅拌下，将0.5g富含旋光性的1-异丁基-2，2-二甲氧基乙胺(76％ee)(3.1mmol，1mol.eq)溶解于在钨酸钠二水合物存在下(0.12g，0.36mmol，12％mol.％)的甲醇(1g)/H2O(1g)混合液中。当反应物开始接触时，发现有稍微放热现象。将介质在室温下搅拌。向该反应介质中，滴加入30％过氧化氢水溶液(1.06g，9.3mmol，3mol.eq.)约1小时。滴加期间也出现稍微放热。一旦加入完成，将介质继续在室温下搅拌1h，然后加入甲醇(约3ml)以获得一种均相介质。反应进程通过GC分析监测。当GC观察到原料α-氨基乙缩醛消失(约5-7h)后，立即处理该介质。
向该残留物中加入10ml甲基叔丁基醚(MTBE)，接着加入8ml饱和Na2SO3水溶液。将水相分离并提取。将得到的有机相经MgSO4干燥并浓缩。得到0.4g的1，1-二甲氧基-4-甲基戊-2-酮肟(黄色油状物)(收率粗品＝70％)。
分子式：C8H17NO3
摩尔质量：175.23g.mol-1
GC分析：tr＝10.5min
NMR(200MHz/CDCl3)：
1H NMR：δ0.95(m，6H，CH3)；2.15(m，1H，CH)；2.3(m，2H，CH2)；3.4-3.45(m，6H，CH3)；和4.7(s，1H，CH)ppm。
13C NMR：δ23.05(CH3)；26.2(CH)；32.9(CH2)；54.43(CH3)；104.40(CH)和157.20(C＝N)ppm。
2/还原：
在一装配有机械搅拌器、热电偶和进气管的高压釜反应器中，将3.28g的1，1-二甲氧基-4-甲基戊-2-酮肟(18.7mmol，1mol.eq.)和6.6g的50％阮内镍水性混悬液(3mol.eq.Ni)混悬于64g的95％乙醇中。将反应器用氮气吹扫，然后将介质置于2000kPa(20bar)氢气下，同时在室温下搅拌。反应进程通过GC监测，当观察到其起始产物消失(15-24h)后，立即停止该还原反应。
将反应介质通过Celite过滤。浓缩滤液，得到2.30g外消旋的1-二甲氧基甲基-3-甲基丁胺(无色油状物)(收率粗品＝77％)。
分子式：C8H19NO2
摩尔质量：161.25g.mol-1
沸点：10mmHg下，Bp＝75℃
GC分析：tr＝8.65min
EI MS m/z(％相对强度)：130(M-31，7)；86(M-75，100)；75(67)；43(80)。
NMR(200MHz/CDCl3)：
1H NMR：δ0.85(dd，6H，CH3)；1.2(m，4H，CH2+NH2)；1.7(m 1H，CH)；2.82(m，1H，CH)；3.33(s，3H，CH3)；3.36(s，3H，CH3)和3.92(d，J＝5.6Hz，1H，CH)ppm。
13C NMR：δ21.5(CH3)；23.97(CH3)；24.5(CH)；41.5(CH2)；50.6(CH)；54.8(CH3)；55.2(CH3)和108.9(CH)ppm。
3/旋光纯度测定
进行手性HPLC，对N-Cbz型的对应的式(III)氨基甲酸酯衍生物测定旋光纯度。
分子式：C16H25NO4
摩尔质量：295.38g.mol-1
GC分析：tr＝18.1min
NMR(200MHz/CDCl3)：
1H NMR：δ0.84(m，6H，CH3)；1.27(m，2H，CH2)；1.59(m，1H，CH)；3.34(s，6H，CH3)；3.8(m，1H，CH)；4.1(s变形，1H，CH)；4.75(d，1H，NH2)；5.03(s，2H，CH2)和7.1-7.3(m，5H，H芳族)ppm。
13C NMR：δ21.82(CH3)；23.6(CH3)；24.59(CH)；38.5(CH2)；50.8(CH)；56.01(CH3)；56.16(CH3)；66.73(CH2)；106.63(CH)；128.05-128.54-128.79(CH芳族)；136.72(C芳族)和156.37(C＝O)ppm。
手性HPLC分析：
Figure G2008800166936D00131
OD-H，90/10己烷/异丙醇；1ml/min；
UV 254nm和旋光计
对映体(-)tR＝4.8min
对映体(+)tR＝7.9min
比较实施例1
在一安装温度计、磁力搅拌器和冷凝器50ml三颈烧瓶中，将0.14g富含旋光性的(R)-1-苄基-2，2-二甲氧基乙胺(91％ee，经手性HPLC测定)(0.71mmol，1mol.eq.)和0.09g水杨醛(0.71mmol，1mol.eq.)加入到1g甲苯中。将介质在室温下搅拌2-3h。浓缩后，得到粗品0.21g的2-[(1-苄基-2，2-二甲氧基乙基亚氨基)甲基]苯酚。
在一安装温度计、磁力搅拌器和冷凝器50ml三颈瓶中，将以上得到的亚胺和80mg叔丁醇钾((CH3)3OK)(0.71mmol，1mol.eq.)加入到0.9g四氢呋喃(THF)中。将反应物在室温下搅拌72h，然后加入NH4Cl饱和水溶液。着手分离后，浓缩有机相。
对得到的残留物进行手性HPLC分析表明对映体过量90％，因此这意味着原料α-氨基乙缩醛未外消旋化。
采用3mol.eq.的10％乙醇钠碱(EtONa)的THF溶液，观察到相同的结果。
比较实施例2
在一安装温度计、磁力搅拌器和冷凝器50ml三颈烧瓶中，将0.28g以上比较实施例1中得到的亚胺加入到0.8g乙酸中。将介质在室温下搅拌24h。对样本进行手性HPLC分析表明对映体过量90％。然后将介质在50℃加热6小时30分钟，再在80℃加热7小时。手性HPLC分析还表明90％的对映体过量，这意味着未进行外消旋化。

Claims (16)

1.制备基本为外消旋形式的式(I)的α-氨基乙缩醛的方法，
Figure FSB00001010013700011
其中：
-R1和R2可以相同或不同，代表直链或支链C1-C12烷基；
-R3代表直链或支链C1-C12烷基；或者芳基烷基，其中芳基是单环、双环或三环C6-C14芳基且烷基为直链或支链C1-C12烷基，
-星号*表示C原子是不对称碳，
该方法通过富含旋光性的式(R)-(I)或(S)-(I)的α-氨基乙缩醛的外消旋化进行
Figure FSB00001010013700012
(R)-(I)或(S)-(I)
其中R1、R2、R3和星号*如同对式(I)的定义，
该方法的特征在于其包括以下步骤：
-在无机或有机过氧化物和催化剂存在下，将如上定义的富含旋光性的式(R)-(I)或(S)-(I)化合物氧化，所述催化剂选自钨、钼和钒的金属氧化物的碱金属盐或其混合物、钛硅分子筛、过氧化磷酸钨或甲基三氧化铼，由此得到式(II)的肟化合物
Figure FSB00001010013700013
其中R1、R2和R3如上所定义，和
-采用金属氢化物或通过在雷尼镍或负载型贵金属存在下的氢化，将所述式(II)化合物还原为如上定义的式(I)化合物，
其中所述“基本”是指对映体过量小于20％。
2.权利要求1的方法，其特征在于使用式(R)-(I)或(S)-(I)化合物，
其中：
-R1和R2可以相同或不同，代表直链或支链C1-C6烷基；
-R3代表直链或支链C1-C6烷基或选自下列的基团：苄基、苯乙基、2-苯乙基或萘甲基。
3.权利要求1或2的方法，其特征在于所述过氧化物选自过氧化氢水溶液、过硼酸钠、过碳酸钠、脲-H2O2复合物或叔丁基过氧化氢。
4.权利要求3的方法，其特征在于所述过氧化物是过氧化氢水溶液。
5.权利要求1或2的方法，其特征在于所述过氧化物以1-10摩尔当量的量存在。
6.权利要求5的方法，其特征在于所述过氧化物以3-4摩尔当量的量存在。
7.权利要求1或2的方法，其特征在于所述催化剂选自钨酸钠、钨酸钾、钼酸钠、钼酸钾、钒酸钠和钒酸钾，或其混合物。
8.权利要求7的方法，其特征在于所述催化剂是钨酸钠。
9.权利要求8的方法，其特征在于所述催化剂是二水合物形式的钨酸钠。
10.权利要求1或2的方法，其特征在于所述催化剂以1-30mol％的量存在。
11.权利要求10的方法，其特征在于所述催化剂以12mol％的量存在。
12.权利要求1或2的方法，其特征在于所述还原步骤采用硼氢化钠、硼氢化锂或氢化铝锂进行。
13.权利要求1或2的方法，其特征在于所述氢化采用雷尼镍、钯碳或铂碳进行。
14.权利要求13的方法，其特征在于所述氢化采用雷尼镍进行。
15.权利要求14的方法，其特征在于雷尼镍的量在1-10摩尔当量的镍原子之间。
16.权利要求15的方法，其特征在于雷尼镍的量为3摩尔当量的镍原子。
CN2008800166936A 2007-05-22 2008-05-21 旋光性α氨基乙缩醛外消旋化的方法 Expired - Fee Related CN101679210B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0755190 2007-05-22
FR0755190A FR2916441B1 (fr) 2007-05-22 2007-05-22 Procede de racemisation d'alpha-aminoacetals optiquement actifs.
PCT/EP2008/056219 WO2008142088A1 (en) 2007-05-22 2008-05-21 Process of racemisation of optically active alpha aminoacetals

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101679210A CN101679210A (zh) 2010-03-24
CN101679210B true CN101679210B (zh) 2013-08-14

Family

ID=38925562

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2008800166936A Expired - Fee Related CN101679210B (zh) 2007-05-22 2008-05-21 旋光性α氨基乙缩醛外消旋化的方法

Country Status (10)

Country Link
US (1) US8350092B2 (zh)
EP (1) EP2162426B1 (zh)
JP (1) JP5529726B2 (zh)
CN (1) CN101679210B (zh)
CA (1) CA2687823C (zh)
DK (1) DK2162426T3 (zh)
ES (1) ES2402174T3 (zh)
FR (1) FR2916441B1 (zh)
RU (1) RU2470912C2 (zh)
WO (1) WO2008142088A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010523702A (ja) * 2007-04-12 2010-07-15 ダウ グローバル テクノロジーズ インコーポレイティド 多ヒドロキシル化脂肪族炭化水素またはそのエステルのクロロヒドリンへの変換
FR2927900B1 (fr) * 2008-02-27 2010-09-17 Clariant Specialty Fine Chem Procede de preparation d'alpha-aminoacetals optiquement actifs.

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4769486A (en) * 1986-08-26 1988-09-06 Toyo Soda Manufacturing Co., Ltd. Method for racemizing an optically active amino acid
EP0779261A1 (en) * 1995-12-13 1997-06-18 Uop Continuous process for racemization of benzylic alcohols, ethers, and esters by solid acid catalyst

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE388849B (sv) * 1974-02-14 1976-10-18 Haessle Ab Forfarande for framstellning av nya aminer med beta-receptorstimulerande verkan
JPS59170058A (ja) 1983-03-16 1984-09-26 Tanabe Seiyaku Co Ltd アミノ酸の光学分割方法
ES2052560T3 (es) 1986-06-05 1994-07-16 Ici America Inc Compuestos difluorcetonicos.
GB8809316D0 (en) 1987-05-11 1988-05-25 Ici America Inc Heterocyclic ketones
IL91997A0 (en) 1988-11-03 1990-07-12 American Cyanamid Co Aryloxy benzotriazole herbicidal agents and methods for the preparation thereof
DE3843390A1 (de) * 1988-12-23 1990-07-05 Basf Ag Verfahren zur herstellung von optisch aktiven (alpha)-aminoacetalen
US5614649A (en) 1994-11-14 1997-03-25 Cephalon, Inc. Multicatalytic protease inhibitors
US5476964A (en) * 1994-11-21 1995-12-19 Uop Continuous racemization of benzylic alcohols, ethers, and esters by solid acid catalyst
DE19505992C2 (de) * 1995-02-21 1997-04-10 Degussa Verfahren zur Herstellung von racemischen Aminoalkoholen
DE19643126A1 (de) * 1996-10-18 1998-04-23 Basf Ag Metall-Festbettkatalysator nach Raney, Verfahren zu seiner Herstellung sowie ein Verfahren zur Hydrierung von Polymeren unter Verwendung dieses Katalysators
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
HU226421B1 (en) * 1998-11-09 2008-12-29 Sanofi Aventis Process for racemizing optically active 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides
JP4296783B2 (ja) * 2002-01-15 2009-07-15 住友化学株式会社 ニトロ化合物の製造方法とその触媒
FR2843112B1 (fr) 2002-07-30 2004-10-22 Clariant Procede de preparation d'amines primaires.
JP4461891B2 (ja) * 2003-06-02 2010-05-12 住友化学株式会社 ラセミアミンの製造方法
FR2927900B1 (fr) 2008-02-27 2010-09-17 Clariant Specialty Fine Chem Procede de preparation d'alpha-aminoacetals optiquement actifs.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4769486A (en) * 1986-08-26 1988-09-06 Toyo Soda Manufacturing Co., Ltd. Method for racemizing an optically active amino acid
EP0779261A1 (en) * 1995-12-13 1997-06-18 Uop Continuous process for racemization of benzylic alcohols, ethers, and esters by solid acid catalyst

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Fanny Guillaumie et al.,.Solid-phase synthesis of C-terminal peptide aldehydes from aminoacetals anchored to a backbone amide linker(BAL) handle.《Tetrahedron Letters》.2000,第41卷(第32期),6131-6135. *

Also Published As

Publication number Publication date
FR2916441A1 (fr) 2008-11-28
DK2162426T3 (da) 2013-04-08
FR2916441B1 (fr) 2009-08-28
US8350092B2 (en) 2013-01-08
RU2470912C2 (ru) 2012-12-27
JP5529726B2 (ja) 2014-06-25
JP2010527959A (ja) 2010-08-19
CN101679210A (zh) 2010-03-24
RU2009142986A (ru) 2011-06-27
CA2687823C (en) 2015-03-31
WO2008142088A1 (en) 2008-11-27
CA2687823A1 (en) 2008-11-27
EP2162426A1 (en) 2010-03-17
EP2162426B1 (en) 2013-01-02
ES2402174T3 (es) 2013-04-29
US20100152490A1 (en) 2010-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0947498B1 (en) Optically active nitro alcohol derivatives, optically active amino alcohol derivatives, and process for preparing the same
JP4178151B2 (ja) 光学活性なα−ヒドロキシホスホン酸及びその誘導体の製造方法、光学活性アルミニウム（サラレン）錯体及びその製造方法、並びにサラレン配位子の製造方法
EP2528905B1 (de) Verfahren zur herstellung von nebivolol
CN104805142B (zh) 一种醇脱氢酶在不对称还原反应中的应用
US20120095218A1 (en) Optically active quaternary ammonium salt having axial asymmetry, and method for producing alpha-amino acid and derivative thereof by using the same
EP3156391A1 (en) Method for preparing sitagliptin intermediate via asymmetrical reduction method
CN101679210B (zh) 旋光性α氨基乙缩醛外消旋化的方法
Kawthekar et al. Synthesis and application of bimetallic chiral [Co (salen)]‐type complexes: a new catalytic approach to synthesis of optically pure β‐blockers via kinetic resolution of epichlorohydrin
CN105566242B (zh) 利奈唑胺及其中间体的制备方法
CN114478422B (zh) 一种普瑞巴林的中间体及其制备方法
EP2892877A1 (en) Process for the preparation of (s)-2-ethyl-n-(1-methoxypropan -2-yl)-6-methyl aniline
CN114409552A (zh) 一种盐酸左旋沙丁胺醇的制备方法
CN110627752B (zh) 一种3-氨甲基四氢呋喃的制备方法
Silva Serra et al. A comparative study of reactivity and selectivity of chiral diamines and structurally analogous amino alcohol ligands in enantioselective alkylations with diethylzinc
EP2065371A1 (en) Chiral organic catalysts for the stereoselective reduction of carbon-nitrogen double bonds for the preparation of enantiomerically enriched amines
CN112939849A (zh) 一种(s，s)-2,8-二氮杂双环[4．3．0]壬烷中间体及其制备方法和应用
KR100772815B1 (ko) 3-히드록시알칸니트릴의 제조 방법 및3-히드록시알칸니트릴의 히드록시아미노알칸으로의 전환방법
JPH0262854A (ja) 置換フェノキシアセトアルデヒドオキシム類の製造方法
CN106905264B (zh) 一种合成阿扎拉韦中间体的方法
EP2699624B1 (en) Dendrimers and methods for their preparation
US9527862B2 (en) Compounds of chiral aromatic spiroketal diphosphine ligands, preparation methods and uses thereof
CN102459194B (zh) 具有杂环骨架的化合物以及使用该化合物作为不对称催化剂制备光学活性化合物的方法
CN100556906C (zh) 一种蛋白酶抑制剂重要中间体的制备方法
CN101360710A (zh) 盐及其制备方法
DK156061B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 2-alkyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee
CP02 Change in the address of a patent holder

Address after: French Te Rosli Buller I

Patentee after: Clariant Specialty Fine Chemicals (France)

Address before: French pitot

Patentee before: Clariant Specialty Fine Chemicals (France)

Address after: French Te Rosli Buller I

Patentee after: Clariant Specialty Fine Chemicals (France)

Address before: French pitot

Patentee before: Clariant Specialty Fine Chemicals (France)

C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: CLARIANT CHEMICAL LAMOTTE SIMPLIFIED CORPORATION

Free format text: FORMER NAME: CLARIANT SPECIALTY FINE CHEMIC

CP03 Change of name, title or address

Address after: Union of France

Patentee after: Simple chemical Co. Ltd. for Maxwell

Address before: French Te Rosli Buller I

Patentee before: Clariant Specialty Fine Chemicals (France)

Address after: Union of France

Patentee after: Simple chemical Co. Ltd. for Maxwell

Address before: French Te Rosli Buller I

Patentee before: Clariant Specialty Fine Chemicals (France)

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20130814

Termination date: 20190521