CN102058583B

CN102058583B - 一种替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉及其制剂和制备方法

Info

Publication number: CN102058583B
Application number: CN 201010596204
Authority: CN
Inventors: 陈小勇; 冯秀梅; 张稳稳; 沈渝; 徐霞; 张黎黎
Original assignee: CHONGQING CITY QINGYUTANG PHARMACEUTICAL Co Ltd; CHONGQING FUAN PHARMACEUTICAL (GROUP) Co Ltd
Current assignee: Fu'an Pharmaceutical (Group) Limited by Share Ltd; Fu'an Pharmaceutical Group Pharmaceutical Co., Ltd. Chongqing Bosheng; FUAN PHARMACEUTICAL GROUP QINGYUTANG PHARMACEUTICAL CO., LTD.
Priority date: 2010-12-14
Filing date: 2010-12-14
Publication date: 2013-04-03
Anticipated expiration: 2030-12-14
Also published as: CN102058583A

Abstract

本发明公开了一种替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉，所述冻干粉中替卡西林含量的重量百分比为75.2％～96.4％，克拉维酸含量的重量百分比为2.70％～7.50％。这里，所述冻干粉的堆密度在0.4g/ml～0.85g/ml之间，休止角在25°～40°之间。本发明还提供了替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉的制备工艺，该工艺具有无安全隐患、产品均一性好、生产环节少、临床使用安全性高等优势，尤其适合于工业化生产。

Description

一种替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉及其制剂和制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体的说，涉及一种替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉及其制剂和制备方法。

背景技术

替卡西林钠克拉维酸钾由葛兰素史克公司开发成功，其制剂以商品名TIMENTIN

于1986年在美国、新西兰、瑞士、英国等上市，比例为15∶1(以有效酸计)的替卡西林钠克拉维酸钾制剂于2000年进口我国。目前，我国已有国产替卡西林钠克拉维酸钾制剂上市，比例也是15∶1(以有效酸计)。

克拉维酸钾与替卡西林钠组成的复方，其中的克拉维酸钾可以保护替卡西林钠不被β-内酰胺酶降解，将替卡西林钠的抗菌谱扩展到许多通常对替卡西林钠耐药的细菌，尤其是一些产β-内酰胺酶的耐药菌。而且两种成分在药代动力学方面的特征一致，两种成分合用时药代动力学特征没有明显的改变，且毒性没有增加。该制剂在临床上已经应用多年，在各种感染性疾病的治疗中也有比较好的效果。

现有技术中，替卡西林钠克拉维酸钾的混合方式为物理混合(X-射线粉末衍射图如附图1所示，其粉末衍射图可明显体现出结晶粉克拉维酸钾的衍射峰)，即：取替卡西林钠冻干粉和克拉维酸钾结晶粉，计算出混合所需各自的重量，在多维混料系统中混合均匀。该方法虽然操作比较简单，但是其存在较强的安全隐患：首先，克拉维酸是一种易吸湿，易爆炸的物质，在干燥、无菌的环境中，克拉维酸钾有爆炸的危险，国内外因克拉维酸钾爆炸导致人员伤亡及停产的例子很多；其次，采用物理分装的方法，通常难于保证两种成分粒径一致，堆密度一致，正是因为这些原因，造成工艺控制困难，且不易混合均匀；第三，采用物理混合的方法，两种成分均需要无菌，无热源，这样会增加原料的成本；另外，环境要求较高，分装过程需要严格控制环境的相对湿度及无菌条件，因而增加了染菌和可见异物不合格的风险。

发明内容

本发明人经过深入的研究，惊奇地发现一种质量稳定、溶解性好、产品均一度高、生产工艺简单且安全可控的替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉、及其制剂和制备方法，克服了现有技术中存在的不足，较直接混合法更具优势。

本发明的目的在于提供一种替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉。

本发明的另一目的在于提供一种替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉的制剂。

本发明的另一目的在于提供一种替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉或其制剂的制备方法。

在本发明提供的一种实施方案中，本发明提供的一种替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉，其中，以游离酸计算，替卡西林含量的重量百分比为75.2％～96.4％，优选地为80.5％～95.8％；克拉维酸含量的重量百分比为2.7％～7.5％，优选地为2.80％～6.20％。更优选地，本发明提供的替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉，其中，以游离酸计算，替卡西林含量的重量百分比为81.5％～89.1％，克拉维酸含量的重量百分比为5.26％～6.14％；或者，替卡西林含量的重量百分比为90.6％～95.5％，克拉维酸含量的重量百分比为2.88％～3.24％。

在本发明提供的一种优选实施方案中，本发明提供的一种替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉，其中，以游离酸计算，替卡西林含量的重量百分比为75.2％～96.4％，克拉维酸含量的重量百分比为2.7％～7.5％；或替卡西林含量的重量百分比为75.2％～96.4％；克拉维酸含量的重量百分比为2.80％～6.20％；或者，替卡西林含量的重量百分比为80.5％～95.8％；克拉维酸含量的重量百分比为2.80％～6.20％；或者，替卡西林含量的重量百分比为80.5％～95.8％，克拉维酸含量的重量百分比为2.7％～7.5％。

在本发明提供的一种优选实施方案中，本发明提供的一种替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉，其中，以游离酸计算，替卡西林和克拉维酸的含量之重量比应为13.5∶1～17∶1，优选地，替卡西林和克拉维酸的含量之重量比为14.5∶1～15.5∶1，最优选地，为15∶1。

在本发明提供的一种优选实施方案中，本发明提供的一种替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉，其中，以游离酸计算，替卡西林和克拉维酸的含量之重量比为28∶1～32∶1，优选地，替卡西林和克拉维酸的含量之重量比为29.5∶1～30.5∶1，最优选地，为30∶1。

本发明提供的一种替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉，其中，所述冻干粉的堆密度在0.4g/ml～0.85g/ml之间，更优选地在0.60g/ml～0.78g/ml之间，最优选地在0.62～0.75g/ml之间。

本发明提供的一种替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉，其中，所述冻干粉的休止角在25°～40°之间，优选地在28°～35°之间。

本发明提供的一种替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉是无定形的，优选地，其具有图2所示的X-射线粉末衍射图和图3所示的红外衍射图。

另一方面，本发明提供了一种药物制剂，其每个制剂单位装有上述冻干粉，优选地为0.5～5g，更优选地选自0.8g、1.6g、3.2g。

另一方面，本发明提供了上述替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉的制备方法，包括如下步骤：

(1)称取替卡西林钠水溶液，加入5重量％活性炭；

(2)向步骤(1)所得到的溶液中加入克拉维酸钾，搅拌；

(3)将步骤(2)得到的替卡西林钠克拉维酸钾水溶液过滤；

(4)冻干。

在本发明提供的上述制备方法中，其中，步骤(1)所述替卡西林钠水溶液，可采用15～25重量％(以替卡西林计)，优选为18～22重量％，更优选20重量％；步骤(2)中所述加入克拉维酸钾的重量为：(替卡西林钠水溶液的重量×水溶液中替卡西林含量)÷[(12.5～16.5)×克拉维酸含量×(1-克拉维酸钾水分含量)]，或(替卡西林钠水溶液的重量×水溶液替卡西林含量)÷[(27.5～31.5)×克拉维酸含量×(1-克拉维酸钾水分含量)]。

在本发明提供的上述制备方法中，其中，所述的冻干过程为：将步骤(3)过滤后的替卡西林钠克拉维酸钾混合液迅速降温至-80～-10℃使之固化，于5～10毫巴真空度下，1～10小时内升温至0～20℃，维持此温度冻干2～5小时，再于2～8小时升温至30～80℃，并维持30～80℃继续真空干燥3～10小时，即得到替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉。

在本发明提供的制备方法中，优选地，步骤(2)加入克拉维酸钾的重量为：(替卡西林钠水溶液的重量×水溶液替卡西林含量)÷[(14.5～15.5)×克拉维酸含量×(1-克拉维酸钾水分含量)]，或(替卡西林钠水溶液的重量×水溶液替卡西林含量)÷[(29.5～30.5)×克拉维酸含量×(1-克拉维酸钾水分含量)]。

在本发明提供的制备方法中，优选地，步骤(4)冻干过程为：将步骤(3)过滤后的替卡西林钠克拉维酸钾混合液迅速降温至-40～-20℃使之固化，于6～8毫巴真空度下，4～8小时内升温至0～20℃，并维持此温度冻干2～5小时，再于2～5小时升温至50～80℃，维持50～80℃继续真空干燥5～9小时，即得到替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉。

在本发明提供的制备方法中，其中，步骤(2)中所述搅拌的时间为15分钟至60分钟，优选，25分钟至40分钟。

在本发明提供的上述制备方法，其中，所述的冻干，可采用大盘冻干或小瓶冻干；而且，大盘冻干粉可直接用于无菌分装。

在本发明所提供的制备方法中，其中，步骤(4)中所述的冻干，当水分≤3.2重量％时，出料过筛，包装。

本发明的制备方法同样适用于小瓶冻干，具体操作为：按处方量计，将过滤脱色后的替卡西林钠克拉维酸钾滤液分装于西林瓶中，加塞，迅速冷却至-80～-10℃使之固化，于5～10毫巴真空度下，1～10小时内升温至0～20℃，维持此温度冻干2～5小时，再于2～8小时升温至30～80℃，并维持30～80℃继续真空干燥3～10小时，压塞、轧盖即得。

优选地，本发明提供的小瓶冻干方法，具体操作为：按处方量计，将脱色后的替卡西林钠克拉维酸钾滤液分装于西林瓶中，加塞，迅速冷却至-40～-20℃使之固化，于6～8毫巴真空度下，4～8小时内升温至0～20℃，维持此温度冻干2～5小时，再于2～5小时升温至50～80℃，并维持50～80℃继续真空干燥5～9小时，压塞、轧盖即得。

本发明所述的替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉末可直接用于无菌分装，具体操作方法为：称取一定量的替卡西林钠克拉维酸钾冻干品，分别以0.8g或1.6g或3.2g将其分装于西林瓶内。

本发明的有益技术效果体现在：1)安全可控：避免了替卡西林钠和克拉维酸钾直接混合过程中的安全隐患；2)产品均一性好：由于替卡西林钠和克拉维酸钾难于混合均匀，分装过程中的震动也容易导致分层，使每瓶中的替卡西林钠和克拉维酸钾的比例差别增大，导致每瓶之间的澄清度、pH值及刺激性均不同。而将克拉维酸钾直接溶于预冻干的替卡西林钠水溶液中，使得冻干后产品的均一性更好；3)制备工艺简单、生产成本低：本发明提供的替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉，通过将计算量的克拉维酸钾直接加入替卡西林钠水溶液中，脱色后过滤，再冻干，避免了使二者直接混合前保障两种成分均无菌的措施，减少了生产环节，从而降低了成本；4)产品的溶解性好；5)本发明提供的替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉，在冻干过程中，仅以水为溶剂，基本上无有机溶媒残留，对环境不构成任何威胁；6)临床使用安全性高。

附图说明

图1替卡西林钠克拉维酸钾直接混合的X-射线粉末衍射图。

测试条件(下同)：仪器型号：XRD-6000粉末衍射仪

测试条件：管压40.0KV，管流30.0mA，Cu靶/石墨单色器。

扫描方式：连续扫描

扫描范围：2.000-50.000deg

扫描速度：4.000deg/sec。

图2本发明实施例2所得替卡西林钠克拉维酸钾混合冻干的X-射线粉末衍射图。

图3本发明实施例2所得替卡西林钠克拉维酸钾混合冻干红外衍射图谱。仪器型号：FTIR-8400S型傅里叶红外光谱仪，以KBr压片，按照中国药典2005版二部附录23页中红外分光光度法的具体要求对仪器进行校正和检定。

具体实施方式

通过以下具体实施例进一步说明本发明，但并不受以下实施例的限制

实施例1

取含量为20％(替卡西林含量)的替卡西林钠水溶液100kg，向反应罐中加入活性炭5kg，及含量为78％(克拉维酸含量，水分：0.9％)的克拉维酸钾1.78kg，搅拌25min后，冲洗压料系统，扫线，除菌过滤，开启冻干机。迅速降温至-45℃使之固化，于10毫巴真空度下，6小时内升温至10℃，维持此温度冻干3小时，再于5小时升温至30℃，并维持此温度继续真空干燥8小时，得替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉，测含量：替卡西林82.0％，克拉维酸5.7％(替卡西林、克拉维酸的含量测定方法参照进口药品注册标准(标准号JX20050203)执行，下同)。

实施例2

取含量为20％(替卡西林含量)的替卡西林钠水溶液100kg，向反应罐中加入活性炭5kg，及含量为78％(克拉维酸含量，水分：0.9％)的克拉维酸钾1.72kg，搅拌25min后，冲洗压料系统，扫线，除菌过滤，开启冻干机。迅速降温至-40℃使之固化，于10毫巴真空度下，4小时内升温至10℃，维持此温度冻干3小时，再于5小时升温至30℃，并维持此温度继续真空干燥8小时，得替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉，测含量：替卡西林83.5％，克拉维酸5.6％。

实施例3

取含量为20％(替卡西林含量)的替卡西林钠水溶液100kg，向反应罐中加入活性炭5kg，含量为78％(克拉维酸含量，水分：0.9％)的克拉维酸钾0.85kg，搅拌25min后，冲洗压料系统，扫线，除菌过滤，开启冻干机。迅速降温至-30℃使之固化，于10毫巴真空度下，4小时内升温至10℃，维持此温度冻干2小时，再于5小时升温至40℃，并维持此温度继续真空干燥8小时，得替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉，测含量：替卡西林94.2％，克拉维酸3.1％。

实施例4

取含量为20％(替卡西林含量)的替卡西林钠水溶液100kg，向反应罐中加入活性炭5kg，含量为78％(克拉维酸含量，水分：0.9％)的克拉维酸钾0.87kg，搅拌25min后，冲洗压料系统，扫线，除菌过滤，开启冻干机。迅速降温至-30℃使之固化，于10毫巴真空度下，3小时内升温至20℃，维持此温度冻干5小时，再于6小时升温至70℃，并维持此温度继续真空干燥5小时，得替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉，测含量：替卡西林93.2％，克拉维酸3.2％.

实施例5

取实施例1中脱色后的替卡西林钠克拉维酸钾水溶液，按处方量将滤液分装于西林瓶中，加塞，迅速冷却至-20℃使之固化，于6毫巴真空度下，7小时内升温至20℃，维持此温度冻干5小时，再于4小时内升温至70℃，维持此温度继续真空干燥6小时，压塞、轧盖即得。

实施例6

在无菌操作室内，分别称取实施例1、实施例4的替卡西林钠克拉维酸钾1600g，按照附图1所示的操作方法将其分装成1.6g/瓶。

替卡西林钠克拉维酸钾 1600g

制成 1000瓶

实施例7

堆密度测定：

分别取实施例2、实施例3与实施例5所得替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉适量，依次编号为1、2、3，将其置于10ml量筒中，量筒从1cm高度处自由落下三次，测定其内容物重量及体积，按ρ＝M/V计算出其堆密度，结果见表1所示：

表1 混合粉末的堆密度测定结果

实施例8

休止角考察

分别取实施例2、实施例3与实施例5所得替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉适量(依次编号为样品1、样品2、样品3)，采用固定漏斗法测定其休止角，按θ＝tan^-1h/r计算休止角，结果如表2所示：

表2 冻干粉末的休止角测定结果

实施例9

产品的均一性考察

方法1：实施例2所得产品进行无菌分装；

方法2：实施例3所得产品进行无菌分装；

方法3：直接混合，按处方量(15∶1)称取替卡西林钠和克拉维酸钾，于混合器内混合30min，至匀，测定pH值及含量，合格后，采用螺旋分装机分装于管制玻璃瓶中，立即加塞并用铝盖密封，即得。

方法4：直接混合，按处方量(30∶1)进行混合，同方法3。

含量均匀度测定方法

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钠13.8g，加水900ml溶解，用磷酸或10mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至4.3±0.1，再用水稀释至1000ml)--乙睛(95∶5)为流动相；检测波长为220nm。取对照品溶液20μl注入液相色谱仪，理论板数按克拉维酸峰计算应不低于2000。

测定法取本品1瓶，加pH6.4磷酸盐缓冲液溶解后定量转移至100ml量瓶中，加pH6.4磷酸盐缓冲液稀至刻度，摇匀，精密量取该溶液适量(0.8g：2ml、1.6g：1ml、3.2g：0.5ml)置20ml量瓶中，加pH6.4磷酸盐缓冲液稀释至刻度，摇匀，得浓度为每1ml含0.05mg的溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取克拉维酸钾适量，精密称定，用pH6.4的磷酸盐缓冲液溶解并定量稀释制成每1ml含克拉维酸约0.05mg的溶液，作为对照品溶液；同法测定。按外标法计算供试品中克拉维酸(C₈H₉NO₅)的含量。分别计算每瓶以标示量为100的相对含量X，求其平均值X和标准差S以及标示量与均值之差的绝对值A(A＝|100-X|)；计算A+1.80S值。

结论：由产品中克拉维酸的含量均匀度测定结果可知，冻干法所得产品混合更均匀，两种成分分装剂量更准确，产品均一性更好。

实施例10

产品的溶解速度考察

将实施例2、实施例3及物理混合得到的替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉分别等质量取5瓶，以实施例2所得冻干粉记为1号、2号、3号、4号、5号；以实施例3所得冻干粉记为6号、7号、8号、9号、10号；以直接混合所得混粉记为11号、12号、13号、14号、15号，按临床用药的溶解方法，分别注入10ml注射用水，将其在漩涡混合器上震摇，以溶解完全澄明为指标，计算溶解速度(见表4所示)

表4 替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉及混粉在注射用水中的溶解速度考察

结果表明，冻干法所得替卡西林钠克拉维酸钾混粉的溶解性明显优于直接混合的产品。

实施例11

不同工艺生产替卡西林钠克拉维酸钾的稳定性研究

有关物质测定方法、色谱条件、含量测定均参照进口药品注册标准(标准号JX20050203)执行。

依据该品种进口药品注册标准中贮藏条件(遮光，密封，在阴凉干燥处保存)可推知裸露的本品对温度、光和湿均不稳定，因此取包装后样品进行稳定性考察。分别取实施例2、实施例3及物理混合的替卡西林钠克拉维酸钾，用铝瓶密封包装后分别进行高温60℃、40℃、光照(照度4500±500Lx的光照箱)和高湿(相对湿度为92.5％)考察，分别于第5天和第10天取样，测定。结果如表5、表6、表7所示：

以上结果表明，在预冻干的替卡西林钠水溶液中加入克拉维酸钾后，将混合液冻干的工艺，所得产品的稳定性要优于将二者直接混合所得产品的稳定性。

实施例12、全身用药的过敏性试验

过敏性试验：

目的：通过注射用替卡西林钠克拉维酸钾重复注入机体。观察机体免疫系统反应情况，以判断该药物临床注射用的安全性。

材料：

供试品：实施例1所得替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉，进行无菌分装，规格：1.6g，批号080601；

实施例4所得的替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉，进行无菌分装，规格：1.6g，批号080602；临用时每瓶注射用替卡西林钠克拉维酸钾溶于5％葡萄糖注射液中，配制成16mg/ml备用。

卵蛋白：阳性对照药，临用时用氯化钠注射液新鲜配制成1∶10的溶液。

对照品：市售替卡西林钠克拉维酸钾混粉，规格：1.6g，批号080603。临用时每瓶注射用替卡西林钠克拉维酸钾溶于5％葡萄糖注射液中，配制成16mg/ml备用。

方法：

将豚鼠30只，雌雄各半，随即分5组，每组6只，各组分别给予不同批次的注射用替卡西林钠克拉维酸钾、卵蛋白和氯化钠注射液。隔日腹腔注射一次，每次0.3-0.5ml，供三次，以达到致敏效果。每组各取3只豚鼠，于首次注射后的第14天分别腹腔注射注射用替卡西林钠克拉维酸钾、卵蛋白和氯化钠注射液各0.6-1ml，攻击1次；其余豚鼠于首次注射后第21天同样攻击一次。每次攻击后，立即观察豚鼠有无用爪搔鼻、喷嚏、竖毛、抽搐、呼吸困难、环转运动、休克和死亡等过敏现象。最长观察3小时，如无上述症状发生，则表明该药无过敏作用。

结果：在每次攻击注射后，卵蛋白组豚鼠，均出现喷嚏、竖毛、无目的环转运动、抽搐、呼吸困难和第二天死亡的现象；080601组、080602组的注射用替卡西林钠克拉维酸钾和氯化钠注射液组豚鼠一样，均未出现上述过敏现象；080603组于第21天攻击，3只豚鼠均出现喷嚏、竖毛过敏现象，攻击注射后1小时内均死亡。如表8所示：

表8、注射用替卡西林钠克拉维酸钾全身主动性过敏试验

结论：全身主动性过敏试验结果表明，本发明提供的替卡西林钠克拉维酸钾冻干制剂，与市售替卡西林钠克拉维酸钾混粉相比，冻干制剂给药期间没有动物出现死亡等现象，攻击后豚鼠未出现过敏反应，表明该制剂对豚鼠无致敏作用，安全性高。若该制剂在临床使用时，可以大大提高临床使用的安全性。

Claims

1.一种替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉的制备方法，包括下列步骤：

取含量为20重量％替卡西林的替卡西林钠水溶液100kg，向反应罐中加入活性炭5kg，及含量为78重量％克拉维酸的克拉维酸钾1.78kg，搅拌25min后，冲洗压料系统，扫线，除菌过滤，开启冻干机；迅速降温至-45℃使之固化，于10毫巴真空度下，6小时内升温至10℃，维持此温度冻干3小时，再于5小时升温至30℃，并维持此温度继续真空干燥8小时，得替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉。

2.一种替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉制备方法，包括如下步骤：

取含量为20重量％替卡西林的替卡西林钠水溶液100kg，向反应罐中加入活性炭5kg，及含量为78重量％克拉维酸的克拉维酸钾1.72kg，搅拌25min后，冲洗压料系统，扫线，除菌过滤，开启冻干机；迅速降温至-40℃使之固化，于10毫巴真空度下，4小时内升温至10℃，维持此温度冻干3小时，再于5小时升温至30℃，并维持此温度继续真空干燥8小时，得替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉。

3.一种替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉的制备方法，包括如下步骤：

取含量为20重量％替卡西林的替卡西林钠水溶液100kg，向反应罐中加入活性炭5kg，含量为78重量％克拉维酸的克拉维酸钾0.85kg，搅拌25min后，冲洗压料系统，扫线，除菌过滤，开启冻干机；迅速降温至-30℃使之固化，于10毫巴真空度下，4小时内升温至10℃，维持此温度冻干2小时，再于5小时升温至40℃，并维持此温度继续真空干燥8小时，得替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉。

4.一种替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉的制备方法，包括如下步骤：

取含量为20重量％替卡西林的替卡西林钠水溶液100kg，向反应罐中加入活性炭5kg，含量为78重量％克拉维酸的克拉维酸钾0.87kg，搅拌25min后，冲洗压料系统，扫线，除菌过滤，开启冻干机；迅速降温至-30℃使之固化，于10毫巴真空度下，3小时内升温至20℃，维持此温度冻干5小时，再于6小时升温至70℃，并维持此温度继续真空干燥5小时，得替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉。

5.一种替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉的制备方法，包括如下步骤：

取含量为20重量％替卡西林的替卡西林钠水溶液100kg，向反应罐中加入活性炭5kg，及含量为78重量％克拉维酸的克拉维酸钾1.78kg，搅拌25min后，冲洗压料系统，扫线，除菌过滤，将滤液分装于西林瓶中，加塞，迅速冷却至-20℃使之固化，于6毫巴真空度下，7小时内升温至20℃，维持此温度冻干5小时，再于4小时内升温至70℃，维持此温度继续真空干燥6小时，压塞、轧盖即得。