CN104910194A - 一种克拉维酸钾的制备方法及其复方制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种克拉维酸钾的制备方法及其复方制剂，棒状链霉菌发酵液依次使用微孔滤膜，聚砜膜，芳族聚酰胺复合膜过滤；滤液加入活性炭脱色后，加入萃取剂，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，控温冷冻至水相冻结后取出，去除水相，得到萃取液；萃取液搅拌中加入碳酸钾溶液，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，控温冷冻后取出，去除有机相，待固体融化后，缓慢滴加丙酮，缓慢搅拌，过滤，丙酮洗涤，真空干燥，得到克拉维酸钾；将克拉维酸钾与阿莫西林按重量比1:5无菌混合或克拉维酸钾与替卡西林1:15～30的无菌混合。本发明公开的制备方法工艺简单，成本低，制得的产品杂质含量低，纯度高。

Description

一种克拉维酸钾的制备方法及其复方制剂
技术领域
本发明涉及一种克拉维酸钾的制备方法及其复方制剂，属于医药领域。
背景技术
克拉维酸钾，化学名：(Z)-(2S,5R)-3-(2-羟亚乙基)-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂双环-3.2.0-庚烷-2-羧酸钾，仅有微弱的抗菌活性，但可与多数的β-内酰胺酶牢固结合，生成不可逆的结合物、它具有强力而广谱的抑制β-内酰胺酶的作用，不仅对葡萄球菌的酶有作用，而且对多种革兰阴性菌所产生的酶也有作用，因此为一有效的β-内酰胺酶抑制药。
通过对克拉维酸生产菌的基因工程改造筛选出高产的基因工程菌株、发酵过程的控制优化、系列复方制剂工艺的研制等创新，“克拉维酸钾及系列复方制剂的研制”获得了2009年国家科学技术进步奖二等奖(证书号：2009-J-235-2-04-R04)，福安药业庆余堂制药有限公司生产的注射用阿莫西林克拉维酸钾和注射用替卡西林克拉维酸钾为获奖项目产业化内容，产业化总顾问国家科技进步奖完成者为高希章。申请人(含科技进步奖的完成人)在实际应用过程中发现，后续工艺中仍会存在少量小分子蛋白质、色素和糖组分无法有效去除，进而会有时有乳化现象产生，进而影响克拉维酸的分离、成盐等后续操作；而且还存在萃取设备昂贵问题。
发明内容
为解决现有技术的上述缺陷，本发明目的是在上述现有技术基础上，对克拉维酸钾的工艺进行改进，提供一种新型的克拉维酸钾制备方法，以有效去除发酵液中残留的少量小分子蛋白质、色素和糖组分，并使用新型萃取技术进一步降低产品中杂质的含量。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种克拉维酸钾的制备方法，包括以下步骤：
(1)棒状链霉菌LNSC-2的发酵液依次使用0.45μm膜，聚砜膜，芳族聚酰胺复合膜过滤；其中聚砜膜分子截留量为10-200千道尔顿，芳族聚酰胺复合膜分子截留量为10-1000道尔顿；
(2)滤液加入活性炭脱色后，加入萃取剂，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，控温冷冻后取出，去除水相，得到萃取液；
(3)萃取液搅拌中加入碳酸钾溶液，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，控温冷冻后取出，去除有机相，待固体融化后，0～5℃下缓慢滴加丙酮，缓慢搅拌1小时，过滤，丙酮洗涤，30℃真空干燥，得到克拉维酸钾。
优选地，萃取剂为乙酸乙酯、乙醚、氯仿或以上几种混合。
优选地，冷冻控温温度大于萃取剂熔点。
优选地，步骤(2)中，滤液与萃取剂的体积比为1:3。
优选地，步骤(2)中，冷冻至水相部分冻结后取出。
优选地，步骤(3)中，萃取液与碳酸钾溶液的体积比为1:1。
优选地，步骤(3)中，所述碳酸钾溶液浓度为30％-60％(m/v)
优选地，步骤(3)中，冷冻至水相完全冻结后取出。
本发明还公开一种包含上述克拉维酸钾的复方制剂，所述复方制剂为注射用粉针剂；按重量计，所述复方制剂由所述克拉维酸钾与阿莫西林以1:5混合而成，或所述克拉维酸钾与替卡西林以1:15～30混合而成。
上述技术方案具有如下有益效果：(1)发酵液分别使用0.45μm微孔滤膜，聚砜膜，芳族聚酰胺复合膜处理，能有效去除绝大部分的蛋白、菌体、色素和糖组分等物质，依次通过过滤孔径递减的滤膜，有效防止了滤膜的阻塞而导致的工艺难度增大和成本增加；(2)冷冻过程中，水凝固成冰，体积膨胀增大，使得密闭的耐压容器中的内部压力增加，从而提高了克拉维酸钾中的有机杂质在萃取剂中的溶解度，降低了成品中的杂质含量；同时水凝固成冰的过程中，由于有机杂质在冰中被挤出，进一步提高了萃取效率，降低了杂质含量；且相对于传统工艺的逆流萃取，减少了乳化现象，也无需使用昂贵的逆流萃取设备，大大降低了生产成本。
具体实施方式
实施例1
(1)棒状链霉菌LNSC-2的发酵液依次通过0.45μm膜微孔过滤，聚砜膜(分子截留量为10-200千道尔顿)，芳族聚酰胺复合膜(分子截留量为10-1000道尔顿)；
(2)滤液加入活性炭脱色后，加入3倍体积的乙酸乙酯，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，-18℃控温冷冻至水相部分冻结后取出，去除水相，得到萃取液；
(3)萃取液搅拌中加入等体积50％的碳酸钾溶液(m/v)，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，-18℃控温冷冻8小时后取出，去除有机相，待固体融化后，0～5℃下缓慢滴加丙酮，缓慢搅拌1小时，过滤，丙酮洗涤，30℃真空干燥，得到克拉维酸钾；测得最大单杂0.21％，总杂0.73％。
实施例2
(1)棒状链霉菌LNSC-2的发酵液依次通过0.45μm膜微孔过滤，聚砜膜(分子截留量为10-200千道尔顿)，芳族聚酰胺复合膜(分子截留量为10-1000道尔顿)；
(2)滤液加入活性炭脱色后，加入3倍体积的氯仿，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，-18℃控温冷冻至水相部分冻结后取出，去除水相，得到萃取液；
(3)萃取液搅拌中加入等体积40％的碳酸钾溶液(m/v)，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，-18℃控温冷冻8小时后取出，分层，去除有机相，待固体融化后，0～5℃下缓慢滴加丙酮，缓慢搅拌1小时，过滤，丙酮洗涤，30℃真空干燥，得到克拉维酸钾；测得最大单杂0.26％，总杂0.85％。
实施例3
(1)棒状链霉菌LNSC-2的发酵液依次通过0.45μm膜微孔过滤，聚砜膜(分子截留量为10-200千道尔顿)，芳族聚酰胺复合膜(分子截留量为10-1000道尔顿)；
(2)滤液加入活性炭脱色后，加入3倍体积的乙酸乙酯，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，-18℃控温冷冻至水相部分冻结后取出，去除水相，得到萃取液；
(3)萃取液搅拌中加入等体积60％的碳酸钾溶液(m/v)，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，-18℃控温冷冻3小时后取出，去除有机相，待固体融化后，0～5℃下缓慢滴加丙酮，缓慢搅拌1小时，过滤，丙酮洗涤，30℃真空干燥，得到克拉维酸钾；测得最大单杂0.27％，总杂0.81％。
实施例4
将上述实施例制备得到的克拉维酸钾与阿莫西林原料药，在无菌室百级条件下，按重量1:5的比例无菌混合分装，控制环境温湿度为20～24℃，湿度小于40％。
实施例5
将上述实施例制备得到的克拉维酸钾与替卡西林原料药，在无菌室百级条件下，按重量1:15的比例无菌混合分装，控制环境温湿度为20～24℃，湿度小于40％。
实施例6
将上述实施例制备得到的克拉维酸钾与替卡西林原料药，在无菌室百级条件下，按重量1:20的比例无菌混合分装，控制环境温湿度为20～24℃，湿度小于40％。
实施例7
将上述实施例制备得到的克拉维酸钾与替卡西林原料药，在无菌室百级条件下，按重量1:30的比例无菌混合分装，控制环境温湿度为20～24℃，湿度小于40％。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。

Claims (9)

1.一种克拉维酸钾的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)棒状链霉菌LNSC-2的发酵液依次使用0.45μm膜，聚砜膜，芳族聚酰胺复合膜过滤；其中所述聚砜膜分子截留量为10-200千道尔顿，所述芳族聚酰胺复合膜分子截留量为10-1000道尔顿；
(2)滤液加入活性炭脱色后，加入萃取剂，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，控温冷冻后取出，去除水相，得到萃取液；
(3)萃取液搅拌中加入碳酸钾溶液，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，控温冷冻后取出，去除有机相，待固体融化后，0～5℃下缓慢滴加丙酮，缓慢搅拌1小时，过滤，丙酮洗涤，30℃真空干燥，得到克拉维酸钾。
2.如权利要求1所述的一种克拉维酸钾的制备方法，其特征在于，所述萃取剂为乙酸乙酯、氯仿或两种混合。
3.如权利要求1所述的一种克拉维酸钾的制备方法，其特征在于，所述冷冻控温温度大于萃取剂熔点。
4.如权利要求1所述的一种克拉维酸钾的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述滤液与所述萃取剂的体积比为1:3。
5.如权利要求1所述的一种克拉维酸钾的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，冷冻至水相部分冻结后取出。
6.如权利要求1所述的一种克拉维酸钾的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述碳酸钾溶液与所述萃取液的体积比为1:1。
7.如权利要求1所述的一种克拉维酸钾的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述碳酸钾溶液浓度为30％-60％(m/v)。
8.如权利要求1所述的一种克拉维酸钾的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，冷冻至水相完全或部分冻结后取出。
9.一种包含如权利要求1-8任一项所述的克拉维酸钾的复方制剂，其特征在于，所述复方制剂为注射用粉针剂；按重量计，所述复方制剂由所述克拉维酸钾与阿莫西林以1:5混合而成，或所述克拉维酸钾与替卡西林以1:15～30混合而成。
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