CN102058534A - 一种新型高分子脂质体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新型高分子脂质体及其制备方法，通过二甲基环氧丙基十八烷基氯化铵与γ-聚谷氨酸反应，形成一种双亲性高分子γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐。然后将γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐、胆固醇按照不同质量比溶解在二氯甲烷中，按照反相蒸发法或薄膜分散法制备形成高分子脂质体。与现有产品和技术相比，本发明的特点在于：整个制备过程简单，适合于产业化生产；制备的产物具有粒径均匀可控，有效粒径在70～130nm；表面正电性低，Zeta电位在6～8mV；制剂稳定性好，制备工艺简单等特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型高分子脂质体及其制备方法，属于药物技术领域。
背景技术
脂质体(liposome)是由磷脂或其他类脂化合物双层膜构成的，当两性分子如磷脂和鞘脂分散于水相时，分子的疏水尾部倾向于聚集在一起，避开水相，而亲水头部暴露在水相，形成具有双分子层结构的的封闭囊泡。脂质体是目前用做药物基因载体常见的制剂手段之一。但是以传统的卵磷脂、胆固醇制备的常规脂质体在体内多被网状内皮系统(reticuloendothelial system，RES)吞噬，在血液循环中驻留时间较短。并且其物理化学稳定性差，储存和应用过程中容易发生融合聚集，疏水性药物包封率低，包封药物容易泄漏；药物突释，官能团少，不易进行表面修饰，无靶向性、功能单一；用做基因载体时基因转染效率仍显著低于病毒载体；制备和纯化步骤多等。近年来，开发新型脂质体的研究受到广泛关注。
王汉杰等(Hanjie Wang，Peiqi Zhao，Xiaofei Liang，et al.Folate-PEG coated cationic modified chitosan-Cholesterol liposomes for tumor-targeted drug delivery[J].Biomaterials，2010，31(14)：4129-2138)使用聚乙二醇(PEG)及叶酸修饰的赖氨酸壳聚糖十八烷基季铵盐(OQLCS)代替卵磷脂，与胆固醇通过反相蒸发法或薄膜分散法制备了一种高分子脂质体，聚乙二醇修饰延长了高分子脂质体在血液中的驻留时间，叶酸修饰赋予了高分子脂质体靶向性能。这种高分子脂质体与传统脂质体相比具有较好的缓控释功能，较高的药物包封率，更高的物理化学稳定性，并且由于其表面带正电，可吸附携带基因，用做基因载体。但是由于赖氨酸壳聚糖十八烷基季铵盐分子链上含有大量氨基，使制备的高分子脂质体具有很强的正电性，因而使其具有很大的细胞毒性，限制了其应用。
发明内容
鉴于目前脂质体存在的缺陷，为了使脂质体更好的应用于药物基因载体，本发明提供一种Zeta正电性低，细胞毒性小，粒径更均匀的新型高分子脂质体及其制备方法。
γ-聚谷氨酸(γ-Polyglutamic acid，γ-PGA)是由L-谷氨酸、D-谷氨酸通过γ-酰胺键结合形成的一种水溶性高分子氨基酸聚合物，具有良好的生物相容性和生物降解性，可食用，在体内降解产物为氨基酸，对人体无毒害。对γ-聚谷氨酸进行双亲性改性后，可与胆固醇制备一种高分子脂质体，这种高分子脂质体具有操作简便、适用性强、成本低的优点，并且粒径分布更为均匀，体系稳定，由于γ-聚谷氨酸侧链含有大量的羧基，容易进行多功能化且羧基带有负电性，所以其细胞毒性较低。这种高分子脂质体可同时或分别包载水溶性、油溶性和双亲性物质，包括药物、基因、磁性颗粒和量子点等，并且在高分子脂质体表面可连接多种靶向制剂。
本发明首先利用γ-聚谷氨酸(重均分子量30000-40000)与二甲基环氧丙基十八烷基氯化铵反应制备了一种双亲性高分子γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐(OQPGA)，与赖氨酸壳聚糖十八烷基季铵盐相比，由于γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐分子链上正电性基团少，使其电性相对较低，因而用做载体时具有较小的细胞毒性。然后利用γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐与胆固醇通过反相蒸发法或薄膜分散法制备了这种新型高分子脂质体。如图3粒度分析测试结果所示，制备的这种高分子脂质体粒径小于150nm，可以在血液中自由运行。如图2透射照片所示，其粒径均匀，分散性好。如图4的Zeta电位分析图，Zeta电位正电性较低，因而可降低正电性造成的细胞毒性。
本发明的技术方案如下：
本发明的一种新型高分子脂质体，是二甲基环氧丙基十八烷基氯化铵与γ-聚谷氨酸反应，形成γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐，结构式如下：
该双亲性高分子与胆固醇制备成一种新型高分子脂质体，粒径在70～130nm，Zeta电位为6～8mV。
γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐制备步骤如下：
a.将原料质量份数配比为：γ-聚谷氨酸∶二甲基环氧丙基十八烷基氯化铵＝1∶25～50加入到反应器，然后向反应器中加入溶剂异丙醇，磁力搅拌，加热至50～70℃，冷凝回流反应1-5天；
b.反应结束后，将产物使用旋转蒸发仪将异丙醇蒸出，随后将产物放入8000-14000的透析袋中透析3-10天，取下层凝胶，过滤冻干，即得γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐。
本发明的新型高分子脂质体制备方法，采用反相蒸发法，制备步骤如下：
a.将γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐∶胆固醇质量份数配比为1～3∶1的原料；溶于二氯甲烷中，形成油相；
b.将油相在50～150w功率范围下进行超声，加入去离子水，然后用超声波发生器进行超声分散，形成水油均匀的乳液分散体系；
c.将上述乳液在35～50℃下于旋转蒸发仪上以50r/min的旋转速度进行旋蒸，同时向旋转蒸发仪中通入氮气流保护，当有机溶剂完全挥发后，继续旋蒸30～50min得到高分子脂质体。
本发明的新型高分子脂质体制备方法，采用薄膜分散法，制备步骤如下：
a.将γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐∶胆固醇质量份数配比为1～3∶1的原料，溶于二氯甲烷中，形成油相；加入到茄形瓶；
b.在35～50℃下于旋转蒸发仪上以50r/min的旋转速度进行旋蒸，同时向旋转蒸发仪中通入氮气流保护，使有机溶剂完全挥发；
c.将茄形瓶取下，放到真空烘箱中充分干燥；
d.充分干燥后，向茄形瓶中加入去离子水，将脂质膜水化，然后用超声波清洗器进行超声分散，即得到高分子脂质体。
其中原料可以采用如下方法制备：
本发明所述的二甲基环氧丙基十八烷基氯化铵制备可按照常津等提供的专利方法(申请(专利)号：200710056993.4)进行制备。将十八烷基二甲基叔胺12g置四口瓶中，加入60ml溶剂，剧烈搅拌，升温至55摄氏度，缓慢滴加环氧氯丙烷5.5g，保温回流数小时，减压蒸馏除去未反应的环氧氯丙烷及溶剂，得浅黄色膏状物二甲基环氧丙基十八烷基氯化铵。
本发明的有益效果：
本发明涉及的新型高分子脂质体的性能包括：有效粒径在70～130nm之间，粒径更均匀，且可以根据制剂的组成成分，实验条件等进行调节；Zeta电位在6～8mV，正电性低，细胞毒性小；稳定性好，可在水溶液中保存至少2个月；整个制备过程简单快捷，制备周期短，产率高，适合大批量生产。
附图说明
图1：γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐红外分析；
图2：新型高分子脂质体透射照片；
图3：新型高分子脂质体粒度分析图；
图4：新型高分子脂质体Zeta电位分析图。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步的阐述，但本发明不限于此。
实施例1：
γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐的合成。取γ-聚谷氨酸2g，二甲基环氧丙基十八烷基氯化铵50g加入到四口烧瓶中，向烧瓶中加入150mL异丙醇，磁力搅拌，加热至50℃，冷凝回流反应3天。反应结束后，将产物使用旋转蒸发仪将异丙醇蒸出，随后将产物放入8000-14000的透析袋中透析7天，取下层凝胶，过滤冻干，即得γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐。如图1红外分析测试结果所示，其中3398.90处峰谱带较宽，为-OH氢键作用的结果；1639.41处峰证明样品中含有-NH-CO-，来自于γ-聚谷氨酸；1073.37处峰证明所测样品含有-C-O-，且为酯类；而721.48处峰则证明样品中含有(CH2)n(n≥4)，来自于季铵盐。上述分析证明γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐合成成功。
实施例2：
γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐的合成。取γ-聚谷氨酸4g，二甲基环氧丙基十八烷基氯化铵150g加入到四口烧瓶中，向烧瓶中加入200mL异丙醇，磁力搅拌，加热至60℃，冷凝回流反应5天。反应结束后，将产物使用旋转蒸发仪将异丙醇蒸出，随后将产物放入8000-14000的透析袋中透析3天，取下层凝胶，过滤冻干，即得γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐。
实施例3：
γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐的合成。取γ-聚谷氨酸4g，二甲基环氧丙基十八烷基氯化铵200g加入到四口烧瓶中，向烧瓶中加入250mL异丙醇，磁力搅拌，加热至70℃，冷凝回流反应1天。反应结束后，将产物使用旋转蒸发仪将异丙醇蒸出，随后将产物放入8000-14000的透析袋中透析10天，取下层凝胶，过滤冻干，即得γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐。
实施例4：
薄膜分散法。采用薄膜分散法制备高分子脂质体的过程如下：(1)精确称取10mgγ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐、10mg胆固醇加入到茄形瓶中，溶于5mL二氯甲烷。(2)于旋转蒸发仪上在35摄氏度下进行旋蒸，同时向旋转蒸发仪中通入适当流速的氮气流加以保护。(3)当茄形瓶中形成一层透明均匀的脂质膜后，继续旋蒸至二氯甲烷挥发干净。(4)旋蒸完成之后将茄形瓶取下，再放到真空烘箱中充分干燥。(5)充分干燥后，向茄形瓶中加入5ml去离子水，将脂质膜水化，然后用超声波清洗器进行超声分散，直至形成半透明乳液，即得到高分子脂质体。所制备的高分子脂质体的性能包括：制备的高分子脂质体有效粒径为129.2nm，多分散性指数为0.241，Zeta电位为7.00mV。
实施例5：
薄膜分散法。采用薄膜分散法制备高分子脂质体的过程如下：(1)精确称取15mgγ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐、10mg胆固醇加入到茄形瓶中，溶于5mL二氯甲烷。(2)于旋转蒸发仪上在40摄氏度下进行旋蒸，同时向旋转蒸发仪中通入适当流速的氮气流加以保护。(3)当茄形瓶中形成一层透明均匀的脂质膜后，继续旋蒸至二氯甲烷挥发干净。(4)旋蒸完成之后将茄形瓶取下，再放到真空烘箱中充分干燥。(5)充分干燥后，向茄形瓶中加入5ml去离子水，将脂质膜水化，然后用超声波清洗器进行超声分散，直至形成半透明乳液，即得到高分子脂质体。所制备的高分子脂质体的性能包括：制备的高分子脂质体有效粒径为77.1nm，多分散性指数为0.248，Zeta电位为6.41mV。
实施例6：
薄膜分散法。采用薄膜分散法制备高分子脂质体的过程如下：(1)精确称取10mgγ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐、5mg胆固醇加入到茄形瓶中，溶于5mL二氯甲烷。(2)于旋转蒸发仪上在45摄氏度下进行旋蒸，同时向旋转蒸发仪中通入适当流速的氮气流加以保护。(3)当茄形瓶中形成一层透明均匀的脂质膜后，继续旋蒸至二氯甲烷挥发干净。(4)旋蒸完成之后将茄形瓶取下，再放到真空烘箱中充分干燥。(5)充分干燥后，向茄形瓶中加入5ml去离子水，将脂质膜水化，然后用超声波清洗器进行超声分散，直至形成半透明乳液，即得到高分子脂质体。所制备的高分子脂质体的性能包括：制备的高分子脂质体有效粒径为88.1nm，多分散性指数为0.183，Zeta电位为6.79mV。
实施例7：
薄膜分散法。采用薄膜分散法制备高分子脂质体的过程如下：(1)精确称取25mgγ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐、10mg胆固醇加入到茄形瓶中，溶于5mL二氯甲烷。(2)于旋转蒸发仪上在50摄氏度下进行旋蒸，同时向旋转蒸发仪中通入适当流速的氮气流加以保护。(3)当茄形瓶中形成一层透明均匀的脂质膜后，继续旋蒸至二氯甲烷挥发干净。(4)旋蒸完成之后将茄形瓶取下，再放到真空烘箱中充分干燥。(5)充分干燥后，向茄形瓶中加入5ml去离子水，将脂质膜水化，然后用超声波清洗器进行超声分散，直至形成半透明乳液，即得到高分子脂质体。所制备的高分子脂质体的性能包括：制备的高分子脂质体有效粒径为83.3nm，多分散性指数为0.178，Zeta电位为6.74mV。
实施例8：
薄膜分散法。采用薄膜分散法制备高分子脂质体的过程如下：(1)精确称取15mgγ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐、5mg胆固醇加入到茄形瓶中，溶于5mL二氯甲烷。(2)于旋转蒸发仪上在35摄氏度下进行旋蒸，同时向旋转蒸发仪中通入适当流速的氮气流加以保护。(3)当茄形瓶中形成一层透明均匀的脂质膜后，继续旋蒸至二氯甲烷挥发干净。(4)旋蒸完成之后将茄形瓶取下，再放到真空烘箱中充分干燥。(5)充分干燥后，向茄形瓶中加入5ml去离子水，将脂质膜水化，然后用超声波清洗器进行超声分散，直至形成半透明乳液，即得到高分子脂质体。所制备的高分子脂质体的性能包括：制备的高分子脂质体有效粒径为96.6nm，多分散性指数为0.156，Zeta电位为6.48mV。
实施例9：
反相蒸发法。采用反相蒸发法制备高分子脂质体的过程如下：(1)精确称取5mgγ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐、5mg胆固醇加入到茄形瓶中，溶于3ml的二氯甲烷中。(2)向茄形瓶中加入6ml的去离子水，然后用探头式超声波发生器以50W的功率对其进行超声分散，直至形成半透明乳液。(3)将上述乳液40℃下于旋转蒸发仪上以50r/min的旋转速度进行旋蒸，同时向旋转蒸发仪中通入氮气流加以保护。(4)当茄形瓶中的有机溶剂完全挥发后即得高分子脂质体。所制备的高分子脂质体的性能包括：制备的高分子脂质体有效粒径为128.7nm，多分散性指数为0.252，Zeta电位为6.29mV。
实施例10：
反相蒸发法。采用反相蒸发法制备高分子脂质体的过程如下：(1)精确称取15mgγ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐、10mg胆固醇加入到茄形瓶中，溶于3ml的二氯甲烷中。(2)向茄形瓶中加入6ml的去离子水，然后用探头式超声波发生器以100W的功率对其进行超声分散，直至形成半透明乳液。(3)将上述乳液35℃下于旋转蒸发仪上以50r/min的旋转速度进行旋蒸，同时向旋转蒸发仪中通入氮气流加以保护。(4)当茄形瓶中的有机溶剂完全挥发后即得高分子脂质体。所制备的高分子脂质体的粒度分析如图3，Zeta电位分析如图4，制备的高分子脂质体有效粒径为75.9nm，多分散性指数为0.240，Zeta电位为6.38mV，与现有高分子脂质体相比明显降低了正电性，因而用作药物与基因载体时具有较低的细胞毒性。
实施例11：
反相蒸发法。采用反相蒸发法制备高分子脂质体的过程如下：(1)精确称取20mgγ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐、10mg胆固醇加入到茄形瓶中，溶于3ml的二氯甲烷中。(2)向茄形瓶中加入6ml的去离子水，然后用探头式超声波发生器以75W的功率对其进行超声分散，直至形成半透明乳液。(3)将上述乳液45℃下于旋转蒸发仪上以50r/min的旋转速度进行旋蒸，同时向旋转蒸发仪中通入氮气流加以保护。(4)当茄形瓶中的有机溶剂完全挥发后即得高分子脂质体。所制备的高分子脂质体的性能包括：制备的高分子脂质体有效粒径为89.2nm，多分散性指数为0.201，Zeta电位为7.12mV。
实施例12：
反相蒸发法。采用反相蒸发法制备高分子脂质体的过程如下：(1)精确称取25mgγ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐、10mg胆固醇加入到茄形瓶中，溶于3ml的二氯甲烷中。(2)向茄形瓶中加入6ml的去离子水，然后用探头式超声波发生器以125W的功率对其进行超声分散，直至形成半透明乳液。(3)将上述乳液35℃下于旋转蒸发仪上以50r/min的旋转速度进行旋蒸，同时向旋转蒸发仪中通入氮气流加以保护。(4)当茄形瓶中的有机溶剂完全挥发后即得高分子脂质体。所制备的高分子脂质体的性能包括：制备的高分子脂质体有效粒径为88.7nm，多分散性指数为0.254，Zeta电位为6.87mV。
实施例13：
反相蒸发法。采用反相蒸发法制备高分子脂质体的过程如下：(1)精确称取30mgγ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐、10mg胆固醇加入到茄形瓶中，溶于3ml的二氯甲烷中。(2)向茄形瓶中加入6ml的去离子水，然后用探头式超声波发生器以150W的功率对其进行超声分散，直至形成半透明乳液。(3)将上述乳液50℃下于旋转蒸发仪上以50r/min的旋转速度进行旋蒸，同时向旋转蒸发仪中通入氮气流加以保护。(4)当茄形瓶中的有机溶剂完全挥发后即得高分子脂质体。所制备的高分子脂质体的性能包括：制备的高分子脂质体有效粒径为95.4nm，多分散性指数为0.167，Zeta电位为6.98mV。
Claims (4)
1.一种新型高分子脂质体，其特征是二甲基环氧丙基十八烷基氯化铵与γ-聚谷氨酸(重均分子量30000-40000)反应，形成γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐，结构式如下：
该双亲性高分子与胆固醇制备成一种新型高分子脂质体，粒径在70～130nm，Zeta电位为6～8mV。
2.权利要求1的新型高分子脂质体，其特征是γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐制备步骤如下：
a.将原料质量份数配比为：γ-聚谷氨酸∶二甲基环氧丙基十八烷基氯化铵＝1∶25～50加入到反应器，然后向反应器中加入溶剂异丙醇，磁力搅拌，加热至50～70℃，冷凝回流反应1-5天；
b.反应结束后，将产物使用旋转蒸发仪将异丙醇蒸出，随后将产物放入8000-14000的透析袋中透析3-10天，取下层凝胶，过滤冻干，即得γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐。
3.权利要求1的新型高分子脂质体制备方法，采用反相蒸发法，其特征是制备步骤如下：
a.将γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐∶胆固醇质量份数配比为1～3∶1的原料；溶于二氯甲烷中，形成油相；
b.将油相在50～150w功率范围下进行超声，加入去离子水，然后用超声波发生器进行超声分散，形成水油均匀的乳液分散体系；
c.将上述乳液在35～50℃下于旋转蒸发仪上以50r/min的旋转速度进行旋蒸，同时向旋转蒸发仪中通入氮气流保护，当有机溶剂完全挥发后，继续旋蒸30～50min得到高分子脂质体。
4.权利要求1的新型高分子脂质体制备方法，采用薄膜分散法，其特征是制备步骤如下：
a.将γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐∶胆固醇质量份数配比为1～3∶1的原料，溶于二氯甲烷中，形成油相；加入到茄形瓶；
b.在35～50℃下于旋转蒸发仪上以50r/min的旋转速度进行旋蒸，同时向旋转蒸发仪中通入氮气流保护，使有机溶剂完全挥发；
c.将茄形瓶取下，放到真空烘箱中充分干燥；
d.充分干燥后，向茄形瓶中加入去离子水，将脂质膜水化，然后用超声波清洗器进行超声分散，即得到高分子脂质体。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
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Granted publication date: 20120711 Termination date: 20121126 |