CN102225053B - 长春新碱纳米靶向缓释长循环脂质体及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种长春新碱纳米靶向缓释长循环脂质体及制备方法。脂质体粒径在50～200nm之间，其粒径均匀，表面富含聚乙二醇和叶酸。原料质量份数比配比为：叶酸修饰的赖氨酸壳聚糖十八烷基季铵盐(FA-OQLCS)∶聚乙二醇修饰的赖氨酸壳聚糖十八烷基季铵盐(PEG-OQLCS)∶长春新碱＝1∶1～2∶0.5～1；FA-OQLCS与PEG-OQLCS总量∶胆固醇＝4～2∶1；采用反相蒸发法或薄膜分散法制备；整个制备过程简单快捷，制备周期短，制备的高分子脂质体载药率可高达9.7％；通过表面聚乙二醇修饰，可使高分子脂质体不易被人体网状内皮系统捕捉，延长在体内的循环时间，通过叶酸修饰，可使高分子脂质体具有肿瘤靶向性。
Description
技术领域
本发明涉及一种长春新碱纳米靶向缓释长循环脂质体及制备方法，属于药物技术领域。
背景技术
长春新碱为夹竹桃科植物长春花中提取的有效成分。抗肿瘤作用靶点是微管，主要抑制微管蛋白的聚合而影响纺锤体微管的形成，使有丝分裂停止于中期。还可干扰蛋白质代谢及抑制RNA多聚酶的活力，并抑制细胞膜类脂质的合成和氨基酸在细胞膜上的转运。长春新碱对急性白血病、急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、生殖细胞肿瘤、小细胞肺癌、尤文肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、乳腺癌、慢性淋巴细胞白血病、消化道癌、黑色素瘤及多发性骨髓瘤等疗效显著。长春新碱虽然抗肿瘤作用良好，但毒副作用大，主要是神经毒性，因而极大的限制了其临床应用。长春新碱脂质体为现在的热点研究方向，用来降低长春新碱的神经毒性。
脂质体是目前降低药物毒性常见的制剂手段之一，但是以传统的卵磷脂、胆固醇制备的常规脂质体在体内多被网状内皮系统(reticuloendothelial system，RES)吞噬，在血液循环中驻留时间较短。并且其物理化学稳定性差，储存和应用过程中容易发生融合聚集，包封药物容易泄漏；官能团少，不易进行多功能化修饰等。近年来，开发新型脂质体的研究受到广泛关注。
发明内容
鉴于长春新碱在肿瘤治疗上的存在的缺陷，本发明的目的在于提供一种长春新碱纳米靶向缓释长循环脂质体及其制备方法。这种高分子脂质体表面含有聚乙二醇及叶酸，聚乙二醇可减少脂质体被人体网状内皮系统捕捉，使其具有体内长循环性能；由于在多种肿瘤细胞(如卵巢癌、结肠直肠癌、肺癌、肾细胞癌等)膜表面叶酸受体高度表达，故制备的表面富含叶酸的高分子脂质体具有肿瘤靶向性能；制备的高分子脂质体缓释时间长，载药率高，稳定性好，可提高药物的利用效率，降低由于药物突释造成的毒性；同时由于这种高分子脂质体粒径小，具有穿过靶组织内皮细胞的能力，可以被肿瘤细胞摄取进入细胞内，将所包含的长春新碱在细胞内释放，从而大大提高药物的利用效率。
本发明利用分别经聚乙二醇(PEG)和叶酸(FA)修饰的双亲性壳聚糖衍生物赖氨酸壳聚糖十八烷基季铵盐(OQLCS)与胆固醇通过反相蒸发法或薄膜分散法制备出一种长春新碱纳米靶向缓释长循环脂质体。如图2的粒径分析测试结果所示，其有效粒径在50～200nm之间。如图1透射图片所示，其粒径均匀，分散性好，很少发生团聚现象。
具体技术方案如下：
本发明的一种长春新碱纳米靶向缓释长循环脂质体，其所使用双亲性高分子为聚乙二醇修饰的赖氨酸壳聚糖十八烷基季铵盐(PEG-OQLCS)和叶酸修饰的赖氨酸壳聚糖十八烷基季铵盐(FA-OQLCS)，其粒径在50～200nm之间，粒径均匀，表面含有聚乙二醇及叶酸修饰。
本发明的长春新碱纳米靶向缓释长循环脂质体的制备方法，其原料质量份数比配比为：
叶酸修饰的赖氨酸壳聚糖十八烷基季铵盐FA-OQLCS∶聚乙二醇修饰的赖氨酸壳聚糖十八烷基季铵盐PEG-OQLCS∶长春新碱＝1∶1～2∶0.5～1；FA-OQLCS与PEG-OQLCS总量∶胆固醇＝4～2∶1；
采用反相蒸发法时，制备步骤如下：
a.将长春新碱溶于蒸馏水中，形成水相，待用；
b.将聚乙二醇修饰的赖氨酸壳聚糖十八烷基季铵盐、叶酸修饰的赖氨酸壳聚糖十八烷基季铵盐、胆固醇，溶于二氯甲烷中，形成油相，油相与步骤a)中水相体积比为1∶2～3；
c.将水相在50～200w功率范围下进行超声，加入油相，超声形成水油均匀的分散乳液；
d.将步骤c)乳液在30～50℃下于旋转蒸发仪上进行旋蒸，同时向旋转蒸发仪中通入氮气流加以保护，当有机溶剂完全挥发后，即得到高分子脂质体。
本发明可以将反相蒸发法改用薄膜分散法时，制备步骤如下：
a.将聚乙二醇修饰的赖氨酸壳聚糖十八烷基季铵盐、叶酸修饰的赖氨酸壳聚糖十八烷基季铵盐和胆固醇溶于二氯甲烷中；
b.将步骤a)混合物置于反应器中，在30～50℃下于旋转蒸发仪上进行旋蒸，同时向旋转蒸发仪中通入氮气流加以保护，使反应器中的有机溶剂完全挥发；
c.将长春新碱溶于蒸馏水中，加入步骤b)的反应器中，将脂质膜水化，然后用超声波清洗器进行超声分散，即得到高分子脂质体。
上述的FA-OQLCS和PEG-OQLCS可以采用任何方法制备的都可以，也可以采用市售的，也可以采用如下方法制备：
本发明所述的赖氨酸壳聚糖十八烷基季铵盐(OQLCS)按照常津等提供的方法(申请(专利)号：200710056993.4)进行制备。将十八烷基二甲基叔胺12g置四口瓶中，加入60mL溶剂，剧烈搅拌，升温至55摄氏度，缓慢滴加环氧氯丙烷5.5g，保温回流数小时，减压蒸馏除去未反应的环氧氯丙烷及溶剂，得浅黄色膏状物二甲基环氧丙基十八烷基氯化铵。取水溶性赖氨酸壳聚糖(粘均分子量10万，脱乙酰度80％)3.0g溶于浓度为42％(w/v)的氢氧化钠溶液100mL中，搅拌均匀后，加入异丙醇50mL，缓慢分批加入二甲基环氧丙基十八烷基氯化铵0.1mol，控制温度在80摄氏度-85摄氏度，搅拌48h。盐酸调pH＝7，无水丙酮洗涤，真空烘干得双亲性赖氨酸壳聚糖十八烷基氯化铵。
所述的PEG-OQLCS，其制备过程中，各组分的含量为OQLCS 0.3～0.5g；单羧基化聚乙二醇(2000Da)0.2～1.0g；乙基-(3-二甲基丙基)碳化二亚胺盐酸(EDC)1～3g；N-羟基琥珀酰亚胺酯(NHS)0.6～2.0g。其制备过程如下：称取OQLCS 0.3～0.5g溶于10mL蒸馏水中，待用；称取单羧基化聚乙二醇0.2～1.0g溶于10mL蒸馏水中，称取EDC 1～3g加入到单羧基化聚乙二醇水溶液中，随后称取NHS 0.6～2.0g加入到单羧基化聚乙二醇水溶液中，10～40min后将上述溶液加入到OQLCS水溶液中，反应12～24h，反应结束后，用8000-14000的透析袋透析1-7天，冻干即得PEG-OQLCS。
所述的FA-OQLCS，其制备过程中，各组分的含量为：OQLCS 0.3～0.5g；叶酸0.2～1.0g；三乙胺1～5mL；乙基-(3-二甲基丙基)碳化二亚胺盐酸(EDC)1～3g；N-羟基琥珀酰亚胺酯(NHS)0.6～2.0g；二甲基亚砜(DMSO)110～200mL。其制备过程如下：将叶酸溶于60～100mLDMSO中，向其加入1～5mL三乙胺，将1～3g EDC与0.6～2.0g NHS用少量的DMSO使其溶解后加入到上述反应体系中避光反应12～24h以上。将产物过滤，得到黄色固体NHS-FA活性脂。取NHS-FA活性脂溶于50～80mLDMSO中，加入0.3～0.5g OQLCS。用Na2HPO4与NaOH缓冲溶液调节反应体系的pH＝10，反应1～1.5h。反应结束后，用8000-14000的透析袋透析1-7天，冻干即得FA-OQLCS。
本发明的有益效果：
整个制备过程简单快捷，制备周期短，产率高。所制备的长春新碱纳米靶向缓释长循环脂质体的性能包括：有效粒径大小在50～200nm之间，粒径均匀；载药能力强，制备的高分子脂质体载药率高达8-10％；稳定性好，可在水溶液中保存至少2个月；缓释性能明显，缓释时间可调。
本发明所提供的脂质体(反相蒸发法)主要质量指标如下表：
附图说明
图1：实施例4中制备的长春新碱纳米靶向缓释脂质体透射照片；
图2：实施例9中制备的长春新碱纳米靶向缓释脂质体粒度分析图。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步的阐述。
实施例1
PEG-OQLCS制备过程。称取OQLCS 0.3g溶于10mL蒸馏水中，待用；称取单羧基化聚乙二醇0.2g溶于10mL蒸馏水中，称取EDC 1g加入到单羧基化聚乙二醇水溶液中，随后称取NHS 0.6g加入到单羧基化聚乙二醇水溶液中，10min后将上述溶液加入到OQLCS水溶液中，反应12h，反应结束后，用8000-14000的透析袋透析1天，冻干即得PEG-OQLCS。
FA-OQLCS制备过程。将叶酸溶于60mLDMSO中，向其加入1mL三乙胺，将1g EDC与0.6g NHS用少量的DMSO使其溶解后加入到上述反应体系中避光反应12h。将产物过滤，得到黄色固体NHS-FA活性脂。取NHS-FA活性脂溶于50mLDMSO中，加入0.3g OQLCS。用Na2HPO4与NaOH缓冲溶液调节反应体系的pH＝10，反应1h。反应结束后，用8000-14000的透析袋透析1天，冻干即得FA-OQLCS。
实施例2
PEG-OQLCS制备过程。称取OQLCS 0.4g溶于10mL蒸馏水中，待用；称取单羧基化聚乙二醇0.6g溶于10mL蒸馏水中，称取EDC 2g加入到单羧基化聚乙二醇水溶液中，随后称取NHS 1.3g加入到单羧基化聚乙二醇水溶液中，25min后将上述溶液加入到OQLCS水溶液中，反应18h，反应结束后，用8000-14000的透析袋透析4天，冻干即得PEG-OQLCS。
FA-OQLCS制备过程。将叶酸溶于80mLDMSO中，向其加入3mL三乙胺，将2g EDC与1.3g NHS用少量的DMSO使其溶解后加入到上述反应体系中避光反应18h以上。将产物过滤，得到黄色固体NHS-FA活性脂。取NHS-FA活性脂溶于65mLDMSO中，加入0.4gOQLCS。用Na2HPO4与NaOH缓冲溶液调节反应体系的pH＝10，反应1.25h。反应结束后，用8000-14000的透析袋透析4天，冻干即得FA-OQLCS。
实施例3
PEG-OQLCS制备过程。称取OQLCS 0.5g溶于10mL蒸馏水中，待用；称取单羧基化聚乙二醇1.0g溶于10mL蒸馏水中，称取EDC 3g加入到单羧基化聚乙二醇水溶液中，随后称取NHS 2.0g加入到单羧基化聚乙二醇水溶液中，40min后将上述溶液加入到OQLCS水溶液中，反应24h，反应结束后，用8000-14000的透析袋透析7天，冻干即得PEG-OQLCS。
FA-OQLCS制备过程。将叶酸溶于100mLDMSO中，向其加入5mL三乙胺，将3g EDC与2.0g NHS用少量的DMSO使其溶解后加入到上述反应体系中避光反应24h以上。将产物过滤，得到黄色固体NHS-FA活性脂。取NHS-FA活性脂溶于80mLDMSO中，加入0.5gOQLCS。用Na2HPO4与NaOH缓冲溶液调节反应体系的pH＝10，反应1.5h。反应结束后，用8000-14000的透析袋透析7天，冻干即得FA-OQLCS。
实施例4
反相蒸发法。称取2.5mg长春新碱，溶于4.5mL的蒸馏水中，形成水相；称取5mgPEG-OQLCS，5mgFA-OQLCS、2.5mg胆固醇，溶于2mL二氯甲烷中形成油相，将油相在50W功率下进行超声，加入水相，超声形成水油均匀的分散体系。将上述乳液在30℃下于旋转蒸发仪上进行旋蒸，同时向旋转蒸发仪中通入适当流速的氮气流加以保护。当反应器中的有机溶剂完全挥发后，即得到产品。制备的长春新碱靶向缓释长循环脂质体有效粒径为97.8nm，分散性好；表面含有聚乙二醇和叶酸，具有长循环性及肿瘤靶向性；载药率为8.7％；体外缓释时间达到12天；稳定性好，可在水溶液中保存至少2个月。
实施例5
反相蒸发法。称取7mg长春新碱，溶于15mL的蒸馏水中，形成水相；称取15mgPEG-OQLCS，10mgFA-OQLCS、10mg胆固醇，溶于5mL二氯甲烷中形成油相，将油相在100W功率下进行超声，加入水相，超声形成水油均匀的分散体系。将上述乳液在35℃下于旋转蒸发仪上进行旋蒸，同时向旋转蒸发仪中通入适当流速的氮气流加以保护。当反应器中的有机溶剂完全挥发后，即得到产品。制备的长春新碱靶向缓释长循环脂质体有效粒径为117.7nm，分散性好；表面含有聚乙二醇和叶酸，具有长循环性及肿瘤靶向性；载药率为9.1％；体外缓释时间达到15天；稳定性好，可在水溶液中保存至少2个月。
实施例6
反相蒸发法。称取10mg长春新碱，溶于20mL的蒸馏水中，形成水相；称取20mgPEG-OQLCS，10mgFA-OQLCS、15mg胆固醇，溶于10mL二氯甲烷中形成油相，将油相在200W功率下进行超声，加入水相，超声形成水油均匀的分散体系。将上述乳液在50℃下于旋转蒸发仪上进行旋蒸，同时向旋转蒸发仪中通入适当流速的氮气流加以保护。当反应器中的有机溶剂完全挥发后，即得到产品。制备的长春新碱靶向缓释长循环脂质体有效粒径为100.3nm，分散性好；表面含有聚乙二醇和叶酸，具有长循环性及肿瘤靶向性；载药率为9.4％；体外缓释时间达到17天；稳定性好，可在水溶液中保存至少2个月。
实施例7
薄膜分散法。称取10mgPEG-OQLCS，10mg FA-OQLCS，5mg胆固醇，溶于5mL二氯甲烷中。称取5mg长春新碱溶于5mL水中，待用。将该混合物置于茄形瓶中，在30℃下于旋转蒸发仪上进行旋蒸，同时向旋转蒸发仪中通入适当流速的氮气流加以保护。使茄形瓶中的有机溶剂完全挥发。之后将茄形瓶取下，向茄形瓶中加入长春新碱水溶液，将脂质膜水化，然后用超声波清洗器以50W的功率进行超声分散，直至形成半透明乳液，即得到高分子脂质体溶液。制备的长春新碱靶向缓释长循环脂质体有效粒径为93.3nm，分散性好；表面含有聚乙二醇和叶酸，具有长循环性及肿瘤靶向性；载药率为8.3％；体外缓释时间达到10天；稳定性好，可在水溶液中保存至少2个月。
实施例8
薄膜分散法。称取12mgPEG-OQLCS，8mg FA-OQLCS，7mg胆固醇，溶于6mL二氯甲烷中。称取5mg长春新碱溶于4mL水中，待用。将该混合物置于茄形瓶中，在40℃下于旋转蒸发仪上进行旋蒸，同时向旋转蒸发仪中通入适当流速的氮气流加以保护。使茄形瓶中的有机溶剂完全挥发。之后将茄形瓶取下，向茄形瓶中加入长春新碱水溶液，将脂质膜水化，然后用超声波清洗器以200W的功率进行超声分散，直至形成半透明乳液，即得到高分子脂质体溶液。制备的长春新碱靶向缓释长循环脂质体有效粒径为97.8nm，分散性好；表面含有聚乙二醇和叶酸，具有长循环性及肿瘤靶向性；载药率为9.3％；体外缓释时间达到12天；稳定性好，可在水溶液中保存至少2个月。
实施例9
薄膜分散法。称取10mgPEG-OQLCS，5mg FA-OQLCS，7.5mg胆固醇，溶于3mL二氯甲烷中。称取5mg长春新碱溶于6mL水中，待用。将该混合物置于茄形瓶中，在50℃下于旋转蒸发仪上进行旋蒸，同时向旋转蒸发仪中通入适当流速的氮气流加以保护。使茄形瓶中的有机溶剂完全挥发。之后将茄形瓶取下，向茄形瓶中加入长春新碱水溶液，将脂质膜水化，然后用超声波清洗器以100W的功率进行超声分散，直至形成半透明乳液，即得到高分子脂质体溶液。制备的长春新碱靶向缓释长循环脂质体有效粒径为105.7nm，分散性好；表面含有聚乙二醇和叶酸，具有长循环性及肿瘤靶向性；载药率为9.7％；体外缓释时间达到16天；稳定性好，可在水溶液中保存至少2个月。
Claims (2)
1.长春新碱纳米靶向缓释长循环脂质体，其特征其粒径在50～200nm之间，表面含有聚乙二醇及叶酸修饰；其原料质量份数比配比为：叶酸修饰的赖氨酸壳聚糖十八烷基季铵盐FA-OQLCS∶聚乙二醇修饰的赖氨酸壳聚糖十八烷基季铵盐∶长春新碱＝1∶1～2∶0.5～1；FA-OQLCS与PEG-OQLCS总量∶胆固醇＝2～4∶1；
采用反相蒸发法时，制备步骤如下：
a.将长春新碱溶于蒸馏水中，形成水相，待用；
b.将聚乙二醇修饰的赖氨酸壳聚糖十八烷基季铵盐、叶酸修饰的赖氨酸壳聚糖十八烷基季铵盐、胆固醇，溶于二氯甲烷中，形成油相，油相与步骤a)中水相体积比为1∶2～3；
c.将水相在50～200w功率范围下进行超声，加入油相，超声形成水油均匀的分散乳液；
d.将步骤c)乳液在30～50℃下于旋转蒸发仪上进行旋蒸，同时向旋转蒸发仪中通入氮气流加以保护，当有机溶剂完全挥发后，即得到高分子脂质体。
2.如权利要求1的所述的脂质体，其特征是所述的反相蒸发法改用薄膜分散法时，制备步骤如下：
a.将聚乙二醇修饰的赖氨酸壳聚糖十八烷基季铵盐、叶酸修饰的赖氨酸壳聚糖十八烷基季铵盐和胆固醇溶于二氯甲烷中；
b.将步骤a)混合物置于反应器中，在30～50℃下于旋转蒸发仪上进行旋蒸，同时向旋转蒸发仪中通入氮气流加以保护，使反应器中的有机溶剂完全挥发；
c.将长春新碱溶于蒸馏水中，加入步骤b)的反应器中，将脂质膜水化，然后用超声波清洗器进行超声分散，即得到高分子脂质体。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101020725A (zh) * | 2007-03-23 | 2007-08-22 | 天津大学 | 一类双亲性壳聚糖长链烷基季铵盐及其制备方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101020725A (zh) * | 2007-03-23 | 2007-08-22 | 天津大学 | 一类双亲性壳聚糖长链烷基季铵盐及其制备方法 |
| CN101940553A (zh) * | 2009-07-10 | 2011-01-12 | 何彦津 | 叶酸-长春新碱靶向缓释纳米微球及制备方法及用途 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 梁晓飞.壳聚糖季铵盐多功能靶向纳米微球的制备及在药物载体方面的应用.《中国博士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑（2010年第12期）》.2010, * |
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20121107 Termination date: 20130616 |