CN102631321A - 一种靶向长循环的高分子脂质体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种靶向长循环的高分子脂质体及其制备方法。即通过PEG和RGD对γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐(OQPGA)进行修饰得到PEG-OQPGA和RGD-OQPGA,并与胆固醇通过反相蒸发法或薄膜分散法组装,制备得到一种靶向长循环的高分子脂质体,其粒径介于80~150nm,Zeta电位为5~7mV。通过本技术得到的新型高分子脂质体具有粒径均一、分散性好、Zeta电位低、体内长循环性和肿瘤靶向性的优点,在水溶液中稳定性好,适于长期保存。
Description
技术领域
本发明涉及一种靶向长循环的高分子脂质体及其制备方法,属于药物技术领域。
背景技术
脂质体是单层或多层脂质双分子膜以同心圆的形式包封而成的微球体。由于脂质体的膜材与细胞膜的成分很相似,因此与细胞的亲和能力较强,可通过内吞作用被细胞吞噬,或通过与细胞膜的融合作用进入细胞。将一些不稳定、易氧化的药物包封在脂质体中,不仅可以保护药物在进入病灶部位前免受机体酶的分解,提高其稳定性,而且可以保持药物在血液中的有效浓度,实现长期持续的释放,因此脂质体在药物载体和基因载体领域受到越来越广泛的关注。
但是以卵磷脂和胆固醇制备的常规脂质体在体内多被网状内皮系统(reticuloendothelialsystem,RES)吞噬,在血液循环中驻留时间较短。并且其物理化学稳定性差,储存和应用过程中容易发生融合聚集,疏水性药物包封率低,包封药物容易泄漏;表面官能团少,不易进行功能修饰,无靶向性、功能单一等。因此,开发新型脂质体的研究备受关注。
专利CN102058534A使用一种双亲性高分子γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐(OQPGA),代替传统脂质体中的组分卵磷脂,与胆固醇组装制得了一种新型的高分子脂质体。该脂质体原料易得、组装简便,长期放置仍然具有稳定的粒径和电位。但是该脂质体在生理条件下具有较强的正电性,在正常细胞和病变细胞均有分布,缺少对病灶部位的靶向性,而且容易被网状内皮系统(reticuloendothelial system,RES)捕捉,在血液循环中的驻留时间较短。
聚乙二醇(PEG)是一种常用的药用辅料,良好的水溶性使得其常常作为难溶药物的助溶剂从而增加药物的体内生物利用度,而且PEG可以延长药物在体内的释放时间,主药与PEG组成的耦合体进入体内会因酶的作用而慢慢降解,主药从PEG的羟基上缓慢脱落进入血液循环从而可延时释放。αvβ3整合素在各种肿瘤细胞及新生血管内皮细胞上有高表达,RGD多肽可特异性地识别这些整合蛋白受体,从而提高对肿瘤部位的靶向性。将RGD肽连接在药物载体上不仅可以使药物集中在病灶部位发生作用,而且可以降低使用剂量,减少药物的毒副作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种表面正电位低,粒径均匀同时具有靶向和长循环功能的新型高分子脂质体及其制备方法,这种高分子脂质体表面带有PEG和RGD多肽。
本发明首先对γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐(OQPGA)进行修饰,将PEG和RGD肽连接到聚合物上,然后将功能化后的OQPGA与胆固醇通过反相蒸发法或薄膜分散法组装,制备得到这种新型高分子脂质体。如图3透射照片所示,其粒径均匀,分散性好,且具有明显的层状脂质体结构。如图4粒度测试结果所示,其有效粒径为99.8nm,且多分散度较小。如图5的Zeta电位分析图所示,该脂质体具有较低的Zeta正电位。
本发明的技术方案如下:
一种靶向长循环的高分子脂质体,其特征是:PEG修饰的γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐和RGD肽修饰的γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐,共同和胆固醇组装得到的阳离子高分子脂质体,其粒径在80nm~150nm之间,表面Zeta电位为5~7mV。
PEG修饰的γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐,其特征是将PEG接枝到γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐的侧链上,制备步骤如下:
a.将γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐和PEG-2000以质量比为2~4溶解在二氯甲烷里,室温搅拌至固体溶解;
b.向上述溶液中加入质量为PEG-2000的1.1~1.5倍的二环己基碳二亚胺,室温搅拌反应24~48小时;
c.将上述反应液减压抽滤除去悬浮固体后,用截留分子量为8000~14000的透析袋透析1~2天后真空冻干,即得到纯化的PEG修饰的γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐。
RGD肽修饰的γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐,其特征是将RGD接枝到γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐的侧链上,制备步骤如下:
a.将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺加入到γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐的二氯甲烷溶液中,二者与γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐的质量比分别为1~4和0.25~2,室温搅拌18~24小时;
b.用旋转蒸发仪除去反应液中的二氯甲烷后,加入乙腈使其溶解,向体系中加入RGD肽,室温下搅拌反应1~3天;
c.将得到的反应液用截留分子量为8000~14000的透析袋透析2~4天后真空冻干,即得到RGD肽修饰的γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐。
一种靶向长循环的高分子脂质体的制备方法,其特征是:将PEG修饰的γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐和RGD肽修饰的γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐(二者质量比为0.25~2),与胆固醇通过反相蒸发法或薄膜分散法制备得到,胆固醇的用量与前面两者的质量和之比为0.5~2。
一种靶向长循环的高分子脂质体的制备方法,其特征是:采用反相乳液蒸发法时制备步骤如下:
a.将PEG修饰的γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐、RGD肽修饰的γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐和胆固醇,溶解于二氯甲烷中;
b.将上述溶液用超声波细胞粉碎机超声,功率控制在200~250W,并且在超声的过程中加入2~4倍于二氯甲烷体积的去离子水,形成均匀乳液;
c.将上述乳液用旋转蒸发仪除去体系中的二氯甲烷,即得到靶向长循环的高分子脂质体。
一种靶向长循环的高分子脂质体的制备方法,其特征是:采用薄膜分散法时制备步骤如下:
a.将PEG修饰的γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐、RGD肽修饰的γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐和胆固醇,溶解于二氯甲烷中;
b.将上述溶液用旋转蒸发仪除去体系中的二氯甲烷,待反应瓶中形成脂质膜时停止蒸发;
c.向上述脂质膜中加入去离子水,超声分散均匀,即得到靶向长循环的高分子脂质体。
其中原料可以采用如下方法制备:
本发明所述的OQPGA制备可按照常津等提供的专利方法(申请(专利)号:201010563409.6)进行制备。将γ-聚谷氨酸和二甲基环氧丙基十八烷基氯化铵加入到四口烧瓶中,加入异丙醇搅拌至固体溶解,加热至60℃,冷凝回流反应1天;反应结束后,用旋转蒸发仪将异丙醇蒸出,将产物透析后冻干。
本发明的有益效果:
制备过程简单可行,所用原料易得,且反应产率较高。本发明涉及的高分子脂质体的性能包括:有效粒径在80~150nm之间,粒径分布均匀;Zeta电位在5~7mV,正电性低;表面有PEG和RGD肽修饰,具有体内长循环性和肿瘤靶向性;稳定性好,可在水溶液中稳定保存。
附图说明
图1:实施例1中制备的PEG修饰的OQPGA的红外谱图;
图2:实施例4中制备的RGD肽修饰的OQPGA的红外谱图;
图3:实施例7中制备的高分子脂质体的透射电镜照片;
图4:实施例10中制备的高分子脂质体的粒径分析图;
图5:实施例12中制备的高分子脂质体的Zeta电位分析图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的实施例作出详细说明:本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施,所给出的详细实施方式和过程,是对本发明的进一步说明,而不是限制本发明的范围。
实施例1:
制备PEG修饰的γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐:将200mgγ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐和100mgPEG-2000溶解在二氯甲烷里,室温搅拌至固体溶解,再加入110mg二环己基碳二亚胺,室温搅拌反应24小时,将上述反应液减压抽滤除去悬浮固体后,用截留分子量为8000~14000的透析袋透析1天后真空冻干即可。如图1红外分析测试结果所示,2850.11cm-1和2918.01cm-1以及721.46cm-1附近的峰来自于OQPGA上的季铵盐链锻上的亚甲基,同时,1468.27cm-1的峰来自于亚甲基上的C-H收缩振动峰;另外可以观察到谱图上2741.07cm-1,2695.35cm-1,963cm-1,842cm-1均来自PEG,这些都说明了PEG修饰的γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐合成成功。
实施例2:
制备PEG修饰的γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐:将300mgγ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐和100mgPEG-2000溶解在二氯甲烷里,室温搅拌至固体溶解,再加入130mg二环己基碳二亚胺,室温搅拌反应36小时,将上述反应液减压抽滤除去悬浮固体后,用截留分子量为8000~14000的透析袋透析1.5天后真空冻干即可。
实施例3:
制备PEG修饰的γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐:将400mgγ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐和100mgPEG-2000溶解在二氯甲烷里,室温搅拌至固体溶解,再加入150mg二环己基碳二亚胺,室温搅拌反应48小时,将上述反应液减压抽滤除去悬浮固体后,用截留分子量为8000~14000的透析袋透析2天后真空冻干即可。
实施例4:
制备RGD肽修饰的γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐:称取100mg的γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐溶于100ml的CH2Cl2中,然后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(100mg)和N-羟基琥珀酰亚胺和NHS(25mg),室温下搅拌反应18小时;然后将CH2Cl2旋转蒸发后,加入10ml的乙腈将其溶解,再加入30mgRGD多肽,在室温下反应1天;将产物装入透析袋(Mw:8000-14000)在蒸馏水中透析2天,真空冻干即可。如图2红外分析测试结果所示,2918.01cm-1,2850.13cm-1,1468.27cm-1,721.48cm-1处的峰均来自OQPGA上季铵盐的亚甲基峰,而3257.67cm-1(NH2峰),1689cm-1,1570cm-1(NH2峰),1220cm-1处的峰均来自RGD多肽上的峰值,从而说明RGD肽修饰的γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐合成成功。
实施例5:
制备RGD肽修饰的γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐:称取200mg的OQPGA粉末溶于100ml的CH2Cl2中,然后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(400mg)和N-羟基琥珀酰亚胺和NHS(200mg),室温下搅拌反应20小时;然后将CH2Cl2旋转蒸发后,加入10ml的乙腈将其溶解,再加入30mgRGD多肽,在室温下反应2天;将产物装入透析袋(Mw:8000-14000)在蒸馏水中透析3天,真空冻干即可。
实施例6:
制备RGD肽修饰的γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐:称取150mg的OQPGA粉末溶于100ml的CH2Cl2中,然后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(450mg)和N-羟基琥珀酰亚胺和NHS(225mg),室温下搅拌反应24小时;然后将CH2Cl2旋转蒸发后,加入10ml的乙腈将其溶解,再加入30mgRGD多肽,在室温下反应3天;将产物装入透析袋(Mw:8000-14000)在蒸馏水中透析4天,真空冻干即可。
实施例7:
反相蒸发法制备高分子脂质体:称取5mg PEG修饰的γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐、20mgRGD肽修饰的γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐和12.5mg胆固醇,加入到茄形瓶中,溶于4ml的二氯甲烷中,然后加入8ml的去离子水,用超声波细胞粉碎机以200W的功率对其进行超声分散,直至形成白色乳液;然后于旋转蒸发仪上进行旋蒸,当有机溶剂完全挥发后即得高分子脂质体。所制备的高分子脂质体的性能包括:制备的高分子脂质体有效粒径为100.3nm,多分散性指数为0.124,Zeta电位为6.39mV。如图3的TEM照片所示,该脂质体在水中的粒径在100nm左右,粒径分布均匀,和通过动态激光散射仪测得的粒径结果一致。
实施例8:
反相蒸发法制备高分子脂质体:称取10mg PEG修饰的γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐、10mgRGD肽修饰的γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐和20mg胆固醇,加入到茄形瓶中,溶于4ml的二氯甲烷中,然后加入12ml的去离子水,用超声波细胞粉碎机以220W的功率对其进行超声分散,直至形成白色乳液;然后于旋转蒸发仪上进行旋蒸,当有机溶剂完全挥发后即得高分子脂质体。所制备的高分子脂质体的性能包括:制备的高分子脂质体有效粒径为129.7nm,多分散性指数为0.105,Zeta电位为5.67mV。
实施例9:
反相蒸发法制备高分子脂质体:称取20mg PEG修饰的γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐、10mgRGD肽修饰的γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐和60mg胆固醇,加入到茄形瓶中,溶于4ml的二氯甲烷中,然后加入16ml的去离子水,用超声波细胞粉碎机以250W的功率对其进行超声分散,直至形成白色乳液;然后于旋转蒸发仪上进行旋蒸,当有机溶剂完全挥发后即得高分子脂质体。所制备的高分子脂质体的性能包括:制备的高分子脂质体有效粒径为136.3nm,多分散性指数为0.095,Zeta电位为6.19mV。
实施例10:
薄膜分散法制备高分子脂质体:将10mgPEG修饰的γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐、40mgRGD肽修饰的γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐和25mg胆固醇,溶解于二氯甲烷中,将上述溶液用旋转蒸发仪除去体系中的二氯甲烷,置于真空干燥箱中干燥,向上述反应瓶中加入去离子水,超声分散,使脂质膜分散均匀后,即得到靶向长循环的高分子脂质体。所制备的高分子脂质体的性能包括:如图4粒径分布图所示,制备的高分子脂质体有效粒径为99.8nm,多分散性指数为0.190,Zeta电位为6.48mV。
实施例11:
薄膜分散法制备高分子脂质体:将18mgPEG修饰的γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐、18mgRGD肽修饰的γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐和36mg胆固醇,溶解于二氯甲烷中,将上述溶液用旋转蒸发仪除去体系中的二氯甲烷,置于真空干燥箱中干燥,向上述反应瓶中加入去离子水,超声分散,使脂质膜分散均匀后,即得到靶向长循环的高分子脂质体。所制备的高分子脂质体的性能包括:制备的高分子脂质体有效粒径为119.4nm,多分散性指数为0.132,Zeta电位为6.61mV。
实施例12:
薄膜分散法制备高分子脂质体:将28mgPEG修饰的γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐、14mgRGD肽修饰的γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐和84mg胆固醇,溶解于二氯甲烷中,将上述溶液用旋转蒸发仪除去体系中的二氯甲烷,置于真空干燥箱中干燥,向上述反应瓶中加入去离子水,超声分散,使脂质膜分散均匀后,即得到靶向长循环的高分子脂质体。所制备的高分子脂质体的性能包括:制备的高分子脂质体有效粒径为129.8nm,多分散性指数为0.136,如图5电位分析图所示,Zeta电位为6.84mV。
Claims (6)
1.一种靶向长循环的高分子脂质体,其特征是:由PEG修饰的γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐和RGD肽修饰的γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐,与胆固醇组装而得,其粒径在80~150nm之间,表面Zeta电位为5~7mV。
2.如权利要求1所述的PEG修饰的γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐,其特征是将PEG接枝到γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐的侧链上,制备步骤如下:
a.将γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐和PEG-2000(质量比为2~4)溶解在二氯甲烷里,室温搅拌至固体溶解;
b.向上述溶液中加入质量份数为PEG-2000的11~1.5倍的二环己基碳二亚胺,室温搅拌反应24~48小时;
c.将上述反应液减压抽滤除去悬浮固体后,用截留分子量为8000~14000的透析袋透析1~2天后真空冻干,即得到纯化的PEG修饰的γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐。
3.如权利要求1所述的RGD肽修饰的γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐,其特征是将RGD接枝到γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐的侧链上,制备步骤如下:
a.将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺加入到γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐的二氯甲烷溶液中,1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺与γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐的份数质量比分别为1~4和0.25~2,室温搅拌18~24小时;
b.用旋转蒸发仪除去反应液中的二氯甲烷后,加入乙腈使其溶解,向体系中加入RGD肽,室温下搅拌反应1~3天;
c.将得到的反应液用截留分子量为8000~14000的透析袋透析2~4天后真空冻干,即得到RGD肽修饰的γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐。
4.如权利要求1所述的一种靶向长循环的高分子脂质体的制备方法,其特征是:将质量份数比为0.25~2的PEG修饰γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐和RGD肽修饰γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐,与胆固醇通过反相蒸发法或薄膜分散法制备得到,胆固醇的用量与PEG修饰γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐和RGD肽修饰γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐的质量和之比为0.5~2。
5.如权利要求1所述的一种靶向长循环的高分子脂质体的制备方法,其特征是:采用反相乳液蒸发法时制备步骤如下:
a.将PEG修饰的γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐、RGD肽修饰的γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐和胆固醇,溶解于二氯甲烷中;
b.将上述溶液用超声波细胞粉碎机超声,功率控制在200~250W,并且在超声的过程中加入2~4倍于二氯甲烷体积的去离子水,形成均匀乳液;
c.将上述乳液用旋转蒸发仪除去体系中的二氯甲烷,即得到靶向长循环的高分子脂质体。
6.如权利要求1所述的一种靶向长循环的高分子脂质体的制备方法,其特征是:采用薄膜分散法时制备步骤如下:
a.将PEG修饰的γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐、RGD肽修饰的γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐和胆固醇,溶解于二氯甲烷中;
b.将上述溶液用旋转蒸发仪除去体系中的二氯甲烷,待反应瓶中形成脂质膜时停止蒸发;
c.向上述脂质膜中加入去离子水,超声分散均匀,即得到靶向长循环的高分子脂质体。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120815 |