CN102304225B - 一类基于聚氨基酸与季铵盐的高分子脂质体及其制备方法 - Google Patents
一类基于聚氨基酸与季铵盐的高分子脂质体及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一类基于聚氨基酸与十八烷基季铵盐的高分子脂质体及其制备方法,通过二甲基环氧丙基十八烷基氯化铵与聚氨基酸反应,形成一种双亲性高分子聚氨基酸十八烷基季铵盐。然后将聚氨基酸十八烷基季铵盐、胆固醇按照不同质量比溶解在二氯甲烷中,按照反相蒸发法或薄膜分散法制备形成高分子脂质体。与现有产品和技术相比,本发明的特点在于:整个制备过程简单,适合于产业化生产;制备的产物具有粒径均匀可控,有效粒径在50~200nm;制剂稳定性好,制备工艺简单等特点。
Description
技术领域
本发明涉及一类基于聚氨基酸与季铵盐的高分子脂质体及其制备方法,属于药物技术领域。
背景技术
双亲性聚合物是指同一高分子中同时具有亲水性和亲油性单元的聚合物。双亲性聚合物具有很多优良的性能,如容易进行后期改性、具有特殊的表面性能、在一定的溶剂中可形成胶束或微乳胶等。双亲性高分子在医学上具有重要应用,可用于制造人造血管、人造皮肤、心脏瓣膜等生物医用材料,也可通过将双亲性高分子制备成胶束或高分子脂质体用做药物基因载体,并可赋予其靶向、长循环和缓释等功能。
脂质体是目前用做药物基因载体常见的制剂手段之一。但是以传统的卵磷脂、胆固醇制备的常规脂质体在体内多被网状内皮系统吞噬,在血液循环中驻留时间较短。并且其物理化学稳定性差,储存和应用过程中容易发生融合聚集。近年来,开发新型脂质体的研究受到广泛关注,高分子脂质体为其中的重要领域。
氨基酸为同时含有一个或多个氨基和羧基的脂肪族有机酸,根据氨基和羧基的位置,有α-氨基酸、β-氨基酸和γ-氨基酸等类型。氨基酸是生物功能大分子蛋白质的基本组成单位,是构成动物营养所需蛋白质的基本物质。氨基酸聚合物具有良好的生物相容性和生物降解性,可食用,在体内可降解为氨基酸单体,对人体无毒害。氨基酸聚合物在药物载体方面具有重要应用。对水溶性聚氨基酸进行双亲性改性后,可制备出一种双亲性可降解高分子。这种双亲性高分子可在水中自组装形成胶束,也可用于制备高分子脂质体,用做药物基因载体。
发明内容
鉴于双亲性高分子与高分子脂质体在医学上的重要应用,本发明提供一类基于含有氨基或羧基的水溶性聚氨基酸(如聚谷氨酸、聚精氨酸、聚赖氨酸等氨基酸聚合物)和十八烷基季铵盐的双亲性可降解高分子及其制备方法,并将这类双亲性高分子与用做结构稳定剂的胆固醇制备出一类高分子脂质体。
对这种水溶性聚氨基酸进行改性获得的双亲性高分子具有操作简便、适用性强、成本低的优点,并且由于聚氨基酸侧链含有大量的氨基或羧基,容易进行多功能化,如可在侧链接枝PEG及靶向制剂,使由这种双亲性高分子制备的载体具备长循环及靶向功能。
本发明首先利用聚氨基酸与二甲基环氧丙基十八烷基氯化铵反应制备了一种双亲性高分子,在水中及多种有机溶剂中具有较好的溶解性。如图1核磁共振分析所示,Ha,Hc,Hd,Hf峰的出现证明聚谷氨酸十八烷基季铵盐合成成功。然后利用这种双亲性高分子聚氨基酸十八烷基季铵盐与胆固醇通过反相蒸发法或薄膜分散法制备了一类高分子脂质体。如图3粒度分析测试结果所示,制备的这种高分子脂质体粒径小于200nm,粒度分布均匀,可以在血液中自由运行。如图2透射照片所示,高分子脂质体结构为多层年轮状结构,粒径在100nm左右。
本发明的技术方案如下:
一类基于聚氨基酸和十八烷基季铵盐的双亲性可降解高分子,是十八烷基季铵盐与含有氨基或羧基的水溶性聚氨基酸反应,形成双亲性高分子聚氨基酸十八烷基季铵盐,结构式如下:
R:含有氨基或羧基的水溶性聚氨基酸
所述的R为聚谷氨酸、聚精氨酸、聚赖氨酸或聚天冬氨酸。
本发明的聚氨基酸十八烷基季铵盐双亲性高分子的制备方法,步骤如下:
a.将原料质量份数配比为:聚氨基酸∶二甲基环氧丙基十八烷基氯化铵=1∶25~50加入到反应器,然后向反应器中加入溶剂异丙醇使二甲基环氧丙基十八烷基氯化铵完全溶解,磁力搅拌,加热至30~70℃,冷凝回流反应1-5天;
b.反应结束后,将产物使用旋转蒸发仪将异丙醇蒸出,随后将产物放入8000-14000的透析袋中透析3-10天,取下层凝胶,过滤冻干,即得双亲性高分子聚氨基酸十八烷基季铵盐。
使用上述的双亲性高分子聚氨基酸十八烷基季铵盐与胆固醇通过反相蒸发法或薄膜分散法制备一类高分子脂质体,其粒径在50~200nm。
高分子脂质体制备方法,采用反相蒸发法,其制备步骤如下:
a.将聚氨基酸十八烷基季铵盐∶胆固醇质量份数配比为1~3∶1的原料;溶于二氯甲烷中,形成油相;
b.将油相在50~150w功率范围下进行超声,加入去离子水,然后用超声波发生器进行超声分散,形成均匀的水包油乳液分散体系;
c.将上述乳液在35~50℃下于旋转蒸发仪上旋蒸,同时向旋转蒸发仪中通入氮气流保护,当有机溶剂完全挥发后,即得到高分子脂质体。
高分子脂质体制备方法,还可以采用薄膜分散法,其制备步骤如下:
a.将聚氨基酸十八烷基季铵盐∶胆固醇质量份数配比为1~3∶1的原料,溶于二氯甲烷中,形成油相,加入到茄形瓶;
b.在35~50℃下于旋转蒸发仪上旋蒸,同时向旋转蒸发仪中通入氮气流保护,使有机溶剂完全挥发;
c.将茄形瓶取下,放到真空烘箱中充分干燥;
d.充分干燥后,向茄形瓶中加入去离子水,将脂质膜水化,然后用超声波清洗器进行超声分散,即得到高分子脂质体。
其中原料可以采用如下方法制备:
本发明所述的二甲基环氧丙基十八烷基氯化铵制备可按照常津等提供的专利方法(申请号:200710056993.4)进行制备。将十八烷基二甲基叔胺12g置四口瓶中,加入60ml溶剂,剧烈搅拌,升温至55摄氏度,缓慢滴加环氧氯丙烷5.5g,保温回流数小时,减压蒸馏除去未反应的环氧氯丙烷及溶剂,得浅黄色膏状物二甲基环氧丙基十八烷基氯化铵。
本发明的有益效果:
本发明涉及的双亲性高分子的性能包括:操作简便,适用性强,成本低,在水中及多种有机溶剂中具有较好的溶解性。本发明涉及的高分子脂质体的性能包括:有效粒径在50~200nm之间,粒径更均匀,且可以根据制剂的组成成分,实验条件等进行调节;稳定性好,可在水溶液中保存至少2个月;表面含有氨基或羧基,易进行多功能化修饰;整个制备过程简单快捷,制备周期短,产率高,适合大批量生产。
附图说明
图1:实施例1中制备的聚谷氨酸十八烷基季铵盐核磁共振分析;
图2:实施例13中采用聚谷氨酸十八烷基季铵盐与胆固醇制备的高分子脂质体透射照片;
图3:实施例10中制备的高分子脂质体粒度分析图。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步的阐述,但本发明不限于此。
实施例1:
聚谷氨酸十八烷基季铵盐的合成。取聚谷氨酸2g,二甲基环氧丙基十八烷基氯化铵50g加入到四口烧瓶中,向烧瓶中加入200mL异丙醇,磁力搅拌,加热至70℃,冷凝回流反应3天。反应结束后,将产物使用旋转蒸发仪将异丙醇蒸出,随后将产物放入8000-14000的透析袋中透析7天,取下层凝胶,过滤冻干,即得聚谷氨酸十八烷基季铵盐。如图1核磁共振分析测试结果所示,Ha,Hc,Hd,Hf峰的出现证明季铵盐长链成功接在聚谷氨酸主链上,证明聚谷氨酸十八烷基季铵盐合成成功。
实施例2:
聚赖氨酸十八烷基季铵盐的合成。取聚赖氨酸4g,二甲基环氧丙基十八烷基氯化铵150g加入到四口烧瓶中,向烧瓶中加入250mL异丙醇,磁力搅拌,加热至50℃,冷凝回流反应5天。反应结束后,将产物使用旋转蒸发仪将异丙醇蒸出,随后将产物放入8000-14000的透析袋中透析3天,取下层凝胶,过滤冻干,即得聚赖氨酸十八烷基季铵盐。
实施例3:
聚精氨酸十八烷基季铵盐的合成。取聚精氨酸4g,二甲基环氧丙基十八烷基氯化铵200g加入到四口烧瓶中,向烧瓶中加入150mL异丙醇,磁力搅拌,加热至30℃,冷凝回流反应1天。反应结束后,将产物使用旋转蒸发仪将异丙醇蒸出,随后将产物放入8000-14000的透析袋中透析10天,取下层凝胶,过滤冻干,即得聚精氨酸十八烷基季铵盐。
实施例4:
薄膜分散法。采用薄膜分散法制备高分子脂质体的过程如下:(1)精确称取10mg聚谷氨酸十八烷基季铵盐、10mg胆固醇加入到茄形瓶中,溶于5mL二氯甲烷。(2)于旋转蒸发仪上在35摄氏度下进行旋蒸,同时向旋转蒸发仪中通入适当流速的氮气流加以保护。(3)当茄形瓶中形成一层透明均匀的脂质膜后,继续旋蒸至二氯甲烷挥发干净。(4)旋蒸完成之后将茄形瓶取下,再放到真空烘箱中充分干燥。(5)充分干燥后,向茄形瓶中加入5ml去离子水,将脂质膜水化,然后用超声波清洗器进行超声分散,直至形成半透明乳液,即得到高分子脂质体。所制备的高分子脂质体的性能包括:制备的高分子脂质体有效粒径为129.2nm,多分散性指数为0.241;表面含有羧基,易进行多功能化修饰;可在水溶液中保存至少2个月。
实施例5:
薄膜分散法。采用薄膜分散法制备高分子脂质体的过程如下:(1)精确称取15mg聚谷氨酸十八烷基季铵盐、10mg胆固醇加入到茄形瓶中,溶于5mL二氯甲烷。(2)于旋转蒸发仪上在40摄氏度下进行旋蒸,同时向旋转蒸发仪中通入适当流速的氮气流加以保护。(3)当茄形瓶中形成一层透明均匀的脂质膜后,继续旋蒸至二氯甲烷挥发干净。(4)旋蒸完成之后将茄形瓶取下,再放到真空烘箱中充分干燥。(5)充分干燥后,向茄形瓶中加入5ml去离子水,将脂质膜水化,然后用超声波清洗器进行超声分散,直至形成半透明乳液,即得到高分子脂质体。所制备的高分子脂质体的性能包括:制备的高分子脂质体有效粒径为77.1nm,多分散性指数为0.248;表面含有羧基,易进行多功能化修饰;可在水溶液中保存至少2个月。
实施例6:
薄膜分散法。采用薄膜分散法制备高分子脂质体的过程如下:(1)精确称取10mg聚谷氨酸十八烷基季铵盐、5mg胆固醇加入到茄形瓶中,溶于5mL二氯甲烷。(2)于旋转蒸发仪上在45摄氏度下进行旋蒸,同时向旋转蒸发仪中通入适当流速的氮气流加以保护。(3)当茄形瓶中形成一层透明均匀的脂质膜后,继续旋蒸至二氯甲烷挥发干净。(4)旋蒸完成之后将茄形瓶取下,再放到真空烘箱中充分干燥。(5)充分干燥后,向茄形瓶中加入5ml去离子水,将脂质膜水化,然后用超声波清洗器进行超声分散,直至形成半透明乳液,即得到高分子脂质体。所制备的高分子脂质体的性能包括:制备的高分子脂质体有效粒径为88.1nm,多分散性指数为0.183;表面含有羧基,易进行多功能化修饰;可在水溶液中保存至少2个月。
实施例7:
薄膜分散法。采用薄膜分散法制备高分子脂质体的过程如下:(1)精确称取25mg聚精氨酸十八烷基季铵盐、10mg胆固醇加入到茄形瓶中,溶于5mL二氯甲烷。(2)于旋转蒸发仪上在50摄氏度下进行旋蒸,同时向旋转蒸发仪中通入适当流速的氮气流加以保护。(3)当茄形瓶中形成一层透明均匀的脂质膜后,继续旋蒸至二氯甲烷挥发干净。(4)旋蒸完成之后将茄形瓶取下,再放到真空烘箱中充分干燥。(5)充分干燥后,向茄形瓶中加入5ml去离子水,将脂质膜水化,然后用超声波清洗器进行超声分散,直至形成半透明乳液,即得到高分子脂质体。所制备的高分子脂质体的性能包括:制备的高分子脂质体有效粒径为97.8nm,多分散性指数为0.190;表面含有氨基,易进行多功能化修饰;可在水溶液中保存至少2个月。
实施例8:
薄膜分散法。采用薄膜分散法制备高分子脂质体的过程如下:(1)精确称取15mg聚赖氨酸十八烷基季铵盐、5mg胆固醇加入到茄形瓶中,溶于5mL二氯甲烷。(2)于旋转蒸发仪上在35摄氏度下进行旋蒸,同时向旋转蒸发仪中通入适当流速的氮气流加以保护。(3)当茄形瓶中形成一层透明均匀的脂质膜后,继续旋蒸至二氯甲烷挥发干净。(4)旋蒸完成之后将茄形瓶取下,再放到真空烘箱中充分干燥。(5)充分干燥后,向茄形瓶中加入5ml去离子水,将脂质膜水化,然后用超声波清洗器进行超声分散,直至形成半透明乳液,即得到高分子脂质体。所制备的高分子脂质体的性能包括:制备的高分子脂质体有效粒径为97.4nm,多分散性指数为0.137;表面含有氨基,易进行多功能化修饰;可在水溶液中保存至少2个月。
实施例9:
反相蒸发法。采用反相蒸发法制备高分子脂质体的过程如下:(1)精确称取5mg聚精氨酸十八烷基季铵盐、5mg胆固醇加入到茄形瓶中,溶于3ml的二氯甲烷中。(2)向茄形瓶中加入6ml的去离子水,然后用探头式超声波发生器以50W的功率对其进行超声分散,直至形成半透明乳液。(3)将上述乳液40℃下于旋转蒸发仪上以50r/min的旋转速度进行旋蒸,同时向旋转蒸发仪中通入氮气流加以保护。(4)当茄形瓶中的有机溶剂完全挥发后即得高分子脂质体。所制备的高分子脂质体的性能包括:制备的高分子脂质体有效粒径为100.7nm,多分散性指数为0.231;表面含有氨基,易进行多功能化修饰;可在水溶液中保存至少2个月。
实施例10:
反相蒸发法。采用反相蒸发法制备高分子脂质体的过程如下:(1)精确称取15mg聚谷氨酸十八烷基季铵盐、10mg胆固醇加入到茄形瓶中,溶于3ml的二氯甲烷中。(2)向茄形瓶中加入6ml的去离子水,然后用探头式超声波发生器以100W的功率对其进行超声分散,直至形成半透明乳液。(3)将上述乳液35℃下于旋转蒸发仪上以50r/min的旋转速度进行旋蒸,同时向旋转蒸发仪中通入氮气流加以保护。(4)当茄形瓶中的有机溶剂完全挥发后即得高分子脂质体。所制备的高分子脂质体的粒度分析如图3,制备的高分子脂质体的性能包括:制备的高分子脂质体有效粒径为79.9nm,多分散性指数为0.215;表面含有羧基,易进行多功能化修饰;可在水溶液中保存至少2个月。
实施例11:
反相蒸发法。采用反相蒸发法制备高分子脂质体的过程如下:(1)精确称取20mg聚赖氨酸十八烷基季铵盐、10mg胆固醇加入到茄形瓶中,溶于3ml的二氯甲烷中。(2)向茄形瓶中加入6ml的去离子水,然后用探头式超声波发生器以75W的功率对其进行超声分散,直至形成半透明乳液。(3)将上述乳液45℃下于旋转蒸发仪上以50r/min的旋转速度进行旋蒸,同时向旋转蒸发仪中通入氮气流加以保护。(4)当茄形瓶中的有机溶剂完全挥发后即得高分子脂质体。所制备的高分子脂质体的性能包括:制备的高分子脂质体有效粒径为92.2nm,多分散性指数为0.232;表面含有氨基,易进行多功能化修饰;可在水溶液中保存至少2个月。
实施例12:
反相蒸发法。采用反相蒸发法制备高分子脂质体的过程如下:(1)精确称取25mg聚谷氨酸十八烷基季铵盐、10mg胆固醇加入到茄形瓶中,溶于3ml的二氯甲烷中。(2)向茄形瓶中加入6ml的去离子水,然后用探头式超声波发生器以125W的功率对其进行超声分散,直至形成半透明乳液。(3)将上述乳液35℃下于旋转蒸发仪上以50r/min的旋转速度进行旋蒸,同时向旋转蒸发仪中通入氮气流加以保护。(4)当茄形瓶中的有机溶剂完全挥发后即得高分子脂质体。所制备的高分子脂质体的性能包括:制备的高分子脂质体有效粒径为88.7nm,多分散性指数为0.254;表面含有羧基,易进行多功能化修饰;可在水溶液中保存至少2个月。
实施例13:
反相蒸发法。采用反相蒸发法制备高分子脂质体的过程如下:(1)精确称取30mg聚谷氨酸十八烷基季铵盐、10mg胆固醇加入到茄形瓶中,溶于3ml的二氯甲烷中。(2)向茄形瓶中加入6ml的去离子水,然后用探头式超声波发生器以150W的功率对其进行超声分散,直至形成半透明乳液。(3)将上述乳液50℃下于旋转蒸发仪上以50r/min的旋转速度进行旋蒸,子脂质体。所制备的高分子脂质体的性能包括:制备的高分子脂质体有效粒径为95.4nm,多分散性指数为0.167;表面含有羧基,易进行多功能化修饰;可在水溶液中保存至少2个月。如图2透射照片所示,高分子脂质体结构为多层年轮状结构,粒径在100nm左右。
Claims (6)
2.如权利要求1所述的双亲性可降解高分子,其特征是所述的R为聚谷氨酸、聚精氨酸、聚赖氨酸或聚天冬氨酸。
3.权利要求1或2的聚氨基酸十八烷基季铵盐双亲性高分子的制备方法,其特征是步骤如下:
a.将原料质量份数配比为:聚氨基酸:二甲基环氧丙基十八烷基氯化铵=1:25~50加入到反应器,然后向反应器中加入溶剂异丙醇使二甲基环氧丙基十八烷基氯化铵完全溶解,磁力搅拌,加热至30~70℃,冷凝回流反应1-5天;
b.反应结束后,将产物使用旋转蒸发仪将异丙醇蒸出,随后将产物放入8000-14000的透析袋中透析3-10天,取下层凝胶,过滤冻干,即得双亲性高分子聚氨基酸十八烷基季铵盐。
4.一类高分子脂质体,其特征是使用权利要求1或2的双亲性高分子与胆固醇通过反相蒸发法或薄膜分散法制备而成,粒径在50~200nm。
5.权利要求4的高分子脂质体制备方法,采用反相蒸发法,其特征是制备步骤如下:
a.将聚氨基酸十八烷基季铵盐:胆固醇质量份数配比为1~3:1的原料溶于二氯甲烷中,形成油相;
b.将油相在50~150w功率范围下进行超声,加入去离子水,然后用超声波发生器进行超声分散,形成均匀的水包油乳液分散体系;
c.将上述乳液在35~50℃下于旋转蒸发仪上旋蒸,同时向旋转蒸发仪中通入氮气流保护,当有机溶剂完全挥发后,即得到高分子脂质体。
6.权利要求4的高分子脂质体制备方法,采用薄膜分散法,其特征是制备步骤如下:
a.将聚氨基酸十八烷基季铵盐:胆固醇质量份数配比为1~3:1的原料溶于二氯甲烷中,形成油相,加入到茄形瓶;
b.在35~50℃下于旋转蒸发仪上旋蒸,同时向旋转蒸发仪中通入氮气流保护,使有机溶剂完全挥发;
c.将茄形瓶取下,放到真空烘箱中充分干燥;
d.充分干燥后,向茄形瓶中加入去离子水,将脂质膜水化,然后用超声波清洗器进行超声分散,即得到高分子脂质体。
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