CN110037985B - 一种基于酶催化合成聚酯制备立构复合载药胶束的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种基于酶催化合成聚酯制备立构复合载药胶束的方法。通过酶催化合成法，采用脂肪酶为催化剂，以DL‑丙交酯或L‑丙交酯、二元羧酸、二元醇和聚乙二醇为单体，一步法合成两亲性聚酯PEG‑Poly（D,L‑lactide‑co‑ester）或PEG‑Poly（L‑lactide‑co‑ester），将两者等摩尔混合制备立构复合载药胶束。立构复合胶束较单一手性胶束具有更好的稳定性和药物不易泄露等优点，可用于构建药物输送和控释体系，本发明借助脂肪酶的立体选择性，制备出高光学纯的DL‑聚酯和L‑聚酯，由此构建的立构复合胶束较传统方法操作及后处理简单、成本低、生产过程绿色环保，具有极大发展前景。

Description

一种基于酶催化合成聚酯制备立构复合载药胶束的方法
技术领域
本发明属于高分子材料和生物医学工程领域，具体地说，涉及一种基于酶催化合成聚酯制备立构复合载药胶束的方法。
背景技术
高分子药物输送系统是指将高分子载体用于包载、吸附或者化学连接药物，运用药物载体本身的选择性分布以及理化性质等特点，将药物输送到病灶部位，通过扩散等方式使药物能缓慢地释放出来，从而达到安全有效的治疗疾病的目的。目前，人工合成的高分子聚合物如聚酰胺，聚酯在药物载体领域展现出极大的应用潜力。用于药物载体的高分子聚合物由于材料结构的复杂性、制备合成的苛刻性，导致该聚合物在合成制备中变得非常困难，传统上采用有机金属配合物作为催化剂，然而传统催化方法因其反应条件苛刻，环境破坏大在应用上有较大局限性。在过去的几年里，酶催化聚合程序合成各种生物医学的可生物降解功能共聚酯应用逐渐兴起。
1833年，法国科学家payen和persoz首先发现麦芽提取物可以催化淀粉的水解反应，这种麦芽提取物就是我们现在所熟知的淀粉酶，随后，越来越多的酶被人们发现并提取出来。现在已经证实，酶是由生物体活细胞产生的具有特定空间结构的生物催化剂，具有催化效率高、反应条件温和、能耗低、污染少等特点。另外，酶催化反应还具有较高的选择性，通常只有单一底物或结构类似的一类底物可参与反应，副反应极少或者没有。基于酶催化剂的诸多优点，近年来酶催化反应的研究十分活跃，主要集中在有机小分子反应，如水解反应、氧化还原反应、酯化和酯交换反应等，并且在食品、轻纺、医药等行业中实现了较多的应用。
酶，特别是酯酶和脂肪酶，与金属催化剂聚合相比，不但具有更高的性能在温和的反应条件下催化活性和特异性，对有机官能团具有显着的耐受性(如乙烯基，环氧基，叔氨基和二硫化物)，同时具有反应条件温和，低能耗、对环境友好、催化效率高、选择性高和生物相容性好等优点，是一种受欢迎的替代化学合成的手段。另外，归因于酶的区域选择性，产物组成基本为专一位点的单酯，相对单一的产物组成，具有产物易于分离且无金属残留的优点。相比较金属催化剂合成方法，酶促合成只需要一步反应，并且它能提供高度的化学、区域、旋光和非对应立体选择性，还有助于减少反应步骤副产物。目前已经有很多脂肪酶催化合成聚酯的研究报道，Kobayashi和Knani两个课题组较早报道了环内酯在脂肪酶催化下合成的聚酯，之后，利用酶催化开环聚合法合成聚酯得到了很快的发展，四元至十六元环内酯均可以在合适的条件下生成聚酯，采用脂肪酶为催化剂，可以有选择性地使该化合物发生开环聚合反应，生成含有双键的聚酯，这是传统催化体系较难实现的。Heise等利用动态动力学拆分技术与缩聚反应相结合，实现了由外消旋单体直接合成手性聚酯。甚至工业化生产也利用了酶的选择性,比如BSAF公司利用脂肪酶催化的高效性生产R/S－氨基酸、对映异构体醇类等。
聚乳酸(Polylactic acid，PLA)又称聚丙交酯，是由来源丰富的乳酸分子通过化学方法得到的，其性能可以通过与其他单体共聚得到调节。PLA具有三种不同的聚丙交酯：聚DL-丙交酯(PDLLA)，聚D-丙交酯(PDLA)和聚L-丙交酯(PLLA)。又以PLLA和PDLLA最为常用。其中，PDLLA是无定形结构高分子，而PLLA具有半结晶结构，两种聚丙交酯常被用作药物控释载体。PLLA和PDLA的分子链间隔排列形成互补的结构，使得链堆积更加紧密，这种紧密的堆积使得分子间的范德华力更加强烈，使结构更加稳定。
因此，基于酶催化的高效性和选择性，合成出一系列具有不同旋光性的聚酯，用以制备立构复合载药胶束具有极大可行性。从结构上来看，这是一种具有立构复合结构的的两亲性嵌段共聚物。立构复合聚酯有更稳定的晶体结构，能够使胶束更加稳定，药物不易逸出，脱落，保证药物的包载量，温度响应性可以使得载药胶束在温度影响下控制释放药物，增强药物治疗效果。
发明内容
本发明目的是克服现有技术的不足，提供一种基于酶催化合成聚酯制备立构复合载药胶束的方法。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种基于酶催化合成聚酯制备立构复合载药胶束的方法，通过酶催化合成法，采用脂肪酶为催化剂，以DL-丙交酯或L-丙交酯、二元羧酸(庚二酸，己二酸或壬二酸等)、二元醇(己二醇，壬二醇，丁二醇或戊二醇等)和聚乙二醇(PEG)为单体，一步法合成具有不同旋光性的乳酸片段的两亲性聚酯PEG-Poly(D,L-lactide-co-ester)或PEG-Poly(L-lactide-co-ester)，将两者等摩尔混合制备立构复合载药胶束。
通过酶催化合成出的PEG-Poly(D,L-lactide-co-ester)的示意图和结构式如下：
Figure BDA0002014553480000031
通过酶催化合成出的PEG-Poly(L-lactide-co-ester)的示意图和结构式如下：
Figure BDA0002014553480000032
结构式中，n为聚乙二醇的聚合度，x为二元酸的结构单元数量；y为二元醇的结构单元数量；z为丙交酯的结构单元数量，a为1,3,5,7,9中的一个整数，b为1-11中的一个整数，通过选择不同ab的二元酸和二元醇作为单体，更改xyz的投料比合成出两种PEG-Poly(D,L-lactide-co-ester)和两种PEG-Poly(L-lactide-co-ester)。
PEG-Poly(D,L-lactide-co-ester)的典型产物为PEG-PDLLHA，PEG-Poly(L-lactide-co-ester)的典型产物为PEG-PLLHA。其具体结构如下：
Figure BDA0002014553480000041
其中，n为聚乙二醇的聚合度，x为己二酸的结构单元数量；y为己二醇的结构单元数量；z为丙交酯的结构单元数量
作为优选的，在上述的基于酶催化合成聚酯制备立构复合载药胶束的方法中，所述两亲性聚酯PEG-Poly(D,L-lactide-co-ester)的制备方法包括以下步骤：
(1)以脂肪酶作为催化剂，将DL-丙交酯、二元酸、二元醇和聚乙二醇(PEG5K)进行共混，以100-250mmol/L溶剂A作为溶剂进行溶解，70～95℃条件下在可抽真空平行合成反应器中进行反应；
(2)反应的第一阶段是在500～700mmHg的氮气保护下进行反应16～48小时；为低聚反应阶段，将单体转化为非挥发性低聚物；
(3)反应的第二阶段是在1.1～2.0mmHg的氮气压力下进行反应50～120小时；该阶段高真空有助于除去副产物，加速聚合物链的生长。
(4)对(3)产物进行分离提纯，首先将粗产物混合物与溶剂B混合以使聚合物沉淀，然后将沉淀的聚合物用新鲜溶剂B洗涤数次，以从聚合物中萃取并除去残留的溶剂A；随后，将共聚物完全溶解在溶剂C中并过滤以除去催化剂颗粒；
(5)将(4)中产物通过旋转蒸发去除溶剂C，在20～50℃，1.0～2.0mmHg的真空干燥箱或冷冻干燥箱中进行干燥彻底除去有机溶剂得到产物。
作为优选的，在上述的基于酶催化合成聚酯制备立构复合载药胶束的方法中，所述两亲性聚酯PEG-Poly(L-lactide-co-ester)的制备方法包括以下步骤：
(1)以脂肪酶作为催化剂，将L-丙交酯、二元酸、二元醇和聚乙二醇(PEG5K)进行共混，以100-250mmol/L溶剂A作为溶剂进行溶解，70～95℃条件下在可抽真空平行合成反应器中进行反应；
(2)反应的第一阶段是在500～700mmHg的氮气保护下进行反应16～48小时；为低聚反应阶段，将单体转化为非挥发性低聚物；
(3)反应的第二阶段是在1.1～2.0mmHg的氮气压力下进行反应50～120小时；该阶段高真空有助于除去副产物，加速聚合物链的生长。
(4)对(3)产物进行分离提纯，首先将粗产物混合物与溶剂B混合以使聚合物沉淀，然后将沉淀的聚合物用新鲜溶剂B洗涤数次，以从聚合物中萃取并除去残留的溶剂A；随后，将共聚物完全溶解在溶剂C中并过滤以除去催化剂颗粒；
(5)将(4)中产物通过旋转蒸发去除溶剂C，在20～50℃，1.0～2.0mmHg的真空干燥箱或冷冻干燥箱中进行干燥彻底除去有机溶剂得到产物。
作为优选的，在上述的基于酶催化合成聚酯制备立构复合载药胶束的方法中，所述两亲性聚酯PEG-Poly(D,L-lactide-co-ester)为PEG-PDLLHA，其制备方法包括以下步骤：
(1)以脂肪酶作为催化剂，将DL-丙交酯、己二酸(adipic acid，AA)、己二醇(1,6-hexanediol，HD)和聚乙二醇(PEG5K)进行共混，以100-250mmol/L溶剂A作为溶剂进行溶解，在70～95℃条件下在可抽真空平行合成反应器中进行反应；
(2)反应的第一阶段是在500～700mmHg的氮气保护下进行反应16～48小时；为低聚反应阶段，将单体转化为非挥发性低聚物；
(3)反应的第二阶段是在1.1～2.0mmHg的氮气压力下进行反应50～120小时；该阶段高真空有助于除去副产物，加速聚合物链的生长。
(4)对(3)产物进行分离提纯，由于PEG-PDLLHA的溶解度和物理性质根据内酯的环大小和聚合物中的内酯单元含量而显着变化，所以开发了不同的纯化方法来分离聚合物产物。首先将粗产物混合物溶解在溶剂C中。然后过滤所得聚合物溶液以除去沉淀的酶催化剂。在1.1～2.0mmHg真空下浓缩后，将滤液滴加到搅拌的-5℃～4℃溶剂D中，使共聚物沉淀。
(5)将(4)中所获得的聚合物用溶剂D洗涤三次，通过旋转蒸发浓缩去除部分溶剂D，在20～50℃，1.0～2.0mmHg的真空干燥箱12～18小时或冷冻干燥箱中过夜，彻底除去有机溶剂D得到产物。
作为优选的，在上述的基于酶催化合成聚酯制备立构复合载药胶束的方法中，所述两亲性聚酯PEG-Poly(L-lactide-co-ester)为PEG-PLLHA，其制备方法包括以下步骤：
(1)以脂肪酶作为催化剂，将L-丙交酯、己二酸(adipic acid，AA)、己二醇(1,6-hexanediol，HD)和聚乙二醇(PEG5K)进行共混，以100-250mmol/L溶剂A作为溶剂进行溶解，在70～95℃条件下在可抽真空平行合成反应器中进行反应；
(2)反应的第一阶段是在500～700mmHg的氮气保护下进行反应16～48小时；为低聚反应阶段，将单体转化为非挥发性低聚物；
(3)反应的第二阶段是在1.1～2.0mmHg的氮气压力下进行反应50～120小时；该阶段高真空有助于除去副产物，加速聚合物链的生长。
(4)对(3)产物进行分离提纯，由于PEG-PLLHA的溶解度和物理性质根据内酯的环大小和聚合物中的内酯单元含量而显着变化，所以开发了不同的纯化方法来分离聚合物产物。首先将粗产物混合物溶解在溶剂C中。然后过滤所得聚合物溶液以除去沉淀的酶催化剂。在1.1～2.0mmHg真空下浓缩后，将滤液滴加到搅拌的-5℃～4℃溶剂D中，使共聚物沉淀。
(5)将(4)中所获得的聚合物用溶剂D洗涤三次，通过旋转蒸发浓缩去除部分溶剂D，在20～50℃，1.0～2.0mmHg的真空干燥箱12～18小时或冷冻干燥箱中过夜，彻底除去有机溶剂D得到产物。
作为优选的，在上述的基于酶催化合成聚酯制备立构复合载药胶束的方法中，基于酶催化合成聚酯制备立构复合载药胶束的方法包括以下步骤：
(1)称取PEG-PDLLHA、PEG-PLLHA聚合物溶于溶剂E中，配成5～15mg/mL的共聚物溶液；同时称取化疗药物α，使用溶剂E作为油相将称量好的聚合物和化疗药物α进行溶解，共混后待用；
(2)根据有机相：水相的体积比为1：5的比例，水相为PBS磷酸盐缓冲液，在液面下将聚合物溶液缓慢注入5～15mL的PBS(10mM，pH 7.4)中，并室温下搅拌20～45min(400～600rpm)；
(3)收集搅拌后得到的溶液，在1L PBS(10mM，pH 7.4)磷酸盐缓冲溶液中使用3.5kDa透析袋进行过夜透析，除去溶剂E和游离药物后得到分散性良好，形状均一的纳米胶束溶液；
(4)将纳米胶束溶液置于超滤离心管(MWCO 100kDa)中，通过超滤离心(8000～10000rpm，10～30min)浓缩体积，将其收集使用在之后的实验研究中。
作为优选的，在上述的基于酶催化合成聚酯制备立构复合载药胶束的方法中，所述溶剂A均为二甲基亚砜、二苯醚或正己醇中任一种；所述溶剂B为正己烷、环己烷、甲基叔丁基醚、异辛烷、异丙醚中任一种；所述溶剂C为二氯甲烷或氯仿中任一种；所述溶剂D为甲醇、乙腈、甲酰胺中任一种；所使用的脂肪酶浓度为10-150mmol/L；所述溶剂E为四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中任一种。
作为优选的，在上述的基于酶催化合成聚酯制备立构复合载药胶束的方法中，所述化疗药物α均为阿霉素(DOX)，羟基喜树碱(CPT)和多西他赛(DTX)等疏水性化疗药物中任一种。
作为优选的，在上述的基于酶催化合成聚酯制备立构复合载药胶束的方法中，所述的载药胶束的直径为108～140nm之间，表面电位为-2.8±0.2mV。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：通过酶催化聚合的聚合物PEG-Poly(D,L-lactide-co-ester)/PEG-Poly(D,L-lactide-co-ester)，PEG-PDLLHA/PEG-PLLHA具有极高的光学纯度，这有利于制备胶束时立构复合结构的形成，且形成的立构复合胶束更加紧密。作为两亲性胶束的疏水链段，聚乳酸立构复合物两条链之间以分子间作用力结合在一起，形成双螺旋立体结构的胶束，不仅使疏水性药物可以在双螺旋立体结构中得到很好的包载，而且极大提高了两亲性胶束的稳定，酶催化合成的具有高光学纯度的聚酯较传统制备方法所构建的立构复合胶束稳定性进一步提升，且有产率高，绿色环保等优点。立构复合胶束在分子力的作用下，粒径进一步减小，使其不易被网状内皮系统吞噬，并且可阻止细胞和蛋白质的吸附，因而可以在血液中长时间地循环并保持稳定，最后利用肿瘤的高渗透长滞留效应(EPR effect)富集到肿瘤，显著地提高了药物的生物利用度，同时也避免了药物降解活性，增加了药物的稳定性，大大减少了毒副作用。
附图说明
图1为实施例1聚合物PEG-PDLLHA的合成路线图。
图2为实施例1聚合物PEG-PLLHA的合成路线图。
图3为实施例1所合成不同组分聚合物PEG-PDLLHA及PEG-PLLHA的性质测定。
图4为实施例1合成的PEG-PDLLHA及PEG-PLLHA聚合物的热重分析曲线。
图5A和图5B为实施例1合成PEG-PDLLHA及PEG-PLLHA聚合物的DSC升温曲线。
图6为实施例1立构复合胶束的动态光散射图和透射电镜图。
具体实施方式
实施例1
(1)PEG-PDLLHA聚酯的合成制备：
以Novozyme 435脂肪酶作为催化剂，将DL-丙交酯、己二酸(adipic acid，AA)、己二醇(1,6-hexanediol，HD)和聚乙二醇(PEG5K)进行共混，以二苯醚作为溶剂进行溶解，90℃条件下在可抽真空平行合成反应器中进行反应。反应的第一阶段是在760mmHg的氮气保护下进行反应18h；反应的第二阶段是在1.5mmHg的氮气压力下进行反应72h。接着对产物进行分离提纯，具体方法是首先利用正己烷有机溶剂通过沉淀析出方法去除反应结束后剩下的二苯醚，之后以氯仿作为溶剂完全溶解产物，之后过滤去除Novozyme 435脂肪酶催化剂。最后将收集产物通过旋转蒸发去除有机溶剂，在30℃真空干燥箱中进行干燥彻底除去有机溶剂得到产物。
(2)PEG-PLLHA聚酯的合成制备：
以Novozyme 435脂肪酶作为催化剂，将L-丙交酯、己二酸(adipic acid，AA)、己二醇(1,6-hexanediol，HD)和聚乙二醇(PEG5K)进行共混，以二苯醚作为溶剂进行溶解，90℃条件下在可抽真空平行合成反应器中进行反应。反应的第一阶段是在760mmHg的氮气保护下进行反应18h；反应的第二阶段是在1.5mmHg的氮气压力下进行反应72h。接着对产物进行分离提纯，具体方法是首先利用正己烷有机溶剂通过沉淀析出方法去除反应结束后剩下的二苯醚，之后以氯仿作为溶剂完全溶解产物，之后过滤去除Novozyme 435脂肪酶催化剂。最后将收集产物通过旋转蒸发去除有机溶剂，在30℃真空干燥箱中进行干燥彻底除去有机溶剂得到产物。
(3)立构复合载药胶束的制备
用分析天平分别称量出20mg的PEG-PDLLHA-14％LA和PEG-PLLHA-14％LA，溶于四氢呋喃(THF)中，配成5～15mg/mL的共聚物溶液；同时称取2mg多西他赛(DTX)，使用1～3mL的四氢呋喃有机溶剂作为油相将称量好的聚合物和药物进行溶解，共混后待用。根据有机相：水相的体积比为1：5的比例，水相为PBS磷酸盐缓冲液，在液面下将聚合物溶液缓慢注入5～15mL的PBS(10mM，pH 7.4)中，并室温下搅拌30min(400rpm)。收集搅拌后得到的溶液，在1L PBS(10mM，pH 7.4)磷酸盐缓冲溶液中使用3.5kDa透析袋进行过夜透析，除去四氢呋喃和游离药物后得到分散性良好，形状均一的纳米胶束溶液。将纳米胶束溶液置于超滤离心管(MWCO 100kDa)中，通过超滤离心(8000rpm，15min)浓缩体积，将其收集使用在之后的实验研究中。
(4)载药胶束的粒径和载药量包封率：
所制备得到的纳米胶束的粒径、电位和分散性使用Zetasizer激光粒度分析仪(Malvern Instruments)通过动态光散射(DLS)进行表征。立构复合胶束的平均粒径为113±15nm，表面电位为-2.8±0.2mV。利用高效液相色谱仪检测负载多西他赛的纳米胶束的载药量及包封率，DTX load-14％LA stereocomplex micelles的载药量(DL)为3.76±0.09，包封率(EE)为60.23±2.3。
实施例2
(1)PEG-PDLLHA聚酯的合成制备：
以Novozyme 40086脂肪酶作为催化剂，将DL-丙交酯、己二酸(adipic acid，AA)、己二醇(1,6-hexanediol，HD)和聚乙二醇(PEG5K)进行共混，以正己醇作为溶剂进行溶解，100℃条件下在可抽真空平行合成反应器中进行反应。反应的第一阶段是在600mmHg的氮气保护下进行反应24h；反应的第二阶段是在1.1mmHg的氮气压力下进行反应96h。将粗产物混合物溶解在二氯甲烷中。
然后过滤所得聚合物溶液以除去沉淀的酶催化剂。在1.1～2.0mmHg真空下浓缩后，将滤液滴加到搅拌的-5℃～4℃甲醇中，使共聚物沉淀。将所获得的聚合物用甲醇洗涤三次，通过旋转蒸发浓缩去除部分甲醇，在20～50℃，1.0～2.0mmHg的真空干燥箱12～18小时或冷冻干燥箱中过夜，彻底除去甲醇得到产物。
(2)PEG-PLLHA聚酯的合成制备：
以Novozyme 40086脂肪酶作为催化剂，将L-丙交酯、己二酸(adipic acid，AA)、己二醇(1,6-hexanediol，HD)和聚乙二醇(PEG5K)进行共混，以正己醇作为溶剂进行溶解，100℃条件下在可抽真空平行合成反应器中进行反应。反应的第一阶段是在600mmHg的氮气保护下进行反应24h；反应的第二阶段是在1.1mmHg的氮气压力下进行反应96h。将粗产物混合物溶解在二氯甲烷中。
然后过滤所得聚合物溶液以除去沉淀的酶催化剂。在1.1～2.0mmHg真空下浓缩后，将滤液滴加到搅拌的-5℃～4℃甲醇中，使共聚物沉淀。将所获得的聚合物用甲醇洗涤三次，通过旋转蒸发浓缩去除部分甲醇，在20～50℃，1.0～2.0mmHg的真空干燥箱12～18小时或冷冻干燥箱中过夜，彻底除去甲醇得到产物。
(3)立构复合空白胶束的制备
用分析天平分别称量出20mg的PEG-PDLLHA-14％LA和PEG-PLLHA-14％LA，溶于1～3mL四氢呋喃(THF)中，配成5～15mg/mL的共聚物溶液待用。根据有机相：水相的体积比为1：5的比例，水相为PBS磷酸盐缓冲液，在液面下将聚合物溶液缓慢注入5～15mL的PBS(10mM，pH 7.4)中，并室温下搅拌30min(400rpm)。收集搅拌后得到的溶液，在1L PBS(10mM，pH7.4)磷酸盐缓冲溶液中使用3.5kDa透析袋进行过夜透析，除去四氢呋喃后得到分散性良好，形状均一的纳米胶束溶液。将纳米胶束溶液置于超滤离心管(MWCO 100kDa)中，通过超滤离心(8000rpm，15min)浓缩体积，将其收集使用在之后的实验研究中。
(4)空白胶束的粒径：
所制备得到的纳米胶束的粒径、电位和分散性使用Zetasizer激光粒度分析仪(Malvern Instruments)通过动态光散射(DLS)进行表征。Blank stereocomplex micelles的平均粒径为108±5nm，表面电位为-1.8±0.3mV。
实施例3
(1)PEG-PDLLHA聚酯的合成制备：
以Novozyme 435脂肪酶作为催化剂，将DL-丙交酯、己二酸(adipic acid，AA)、己二醇(1,6-hexanediol，HD)和聚乙二醇(PEG5K)进行共混，以二甲基亚砜作为溶剂进行溶解，70℃条件下在可抽真空平行合成反应器中进行反应。反应的第一阶段是在660mmHg的氮气保护下进行反应12h；反应的第二阶段是在2.0mmHg的氮气压力下进行反应120h。接着对产物进行分离提纯，具体方法是首先利用甲基叔丁基醚通过沉淀析出方法去除反应结束后剩下的二甲基亚砜，之后以氯仿作为溶剂完全溶解产物，之后过滤去除Novozyme 435脂肪酶催化剂。最后将收集产物通过旋转蒸发去除有机溶剂，在30℃真空干燥箱中进行干燥彻底除去有机溶剂得到产物。
(2)PEG-PLLHA聚酯的合成制备：
以Novozyme 435脂肪酶作为催化剂，将L-丙交酯、己二酸(adipic acid，AA)、己二醇(1,6-hexanediol，HD)和聚乙二醇(PEG5K)进行共混，以二甲基亚砜作为溶剂进行溶解，70℃条件下在可抽真空平行合成反应器中进行反应。反应的第一阶段是在660mmHg的氮气保护下进行反应12h；反应的第二阶段是在2.0mmHg的氮气压力下进行反应120h。接着对产物进行分离提纯，具体方法是首先利用甲基叔丁基醚通过沉淀析出方法去除反应结束后剩下的二甲基亚砜，之后以氯仿作为溶剂完全溶解产物，之后过滤去除Novozyme 435脂肪酶催化剂。最后将收集产物通过旋转蒸发去除有机溶剂，在30℃真空干燥箱中进行干燥彻底除去有机溶剂得到产物。
(3)立构复合载药胶束的制备
用分析天平分别称量出30mg的PEG-PDLLHA-43％LA和PEG-PLLHA-45％LA，溶于四氢呋喃(THF)中，配成5～15mg/mL的共聚物溶液；同时称取3mg羟基喜树碱(CPT)，使用1～3mL的四氢呋喃有机溶剂作为油相将称量好的聚合物和药物进行溶解，共混后待用。根据有机相：水相的体积比为1：5的比例，水相为PBS磷酸盐缓冲液，在液面下将聚合物溶液缓慢注入5～15mL的PBS(10mM，pH 7.4)中，并室温下搅拌30min(400rpm)。收集搅拌后得到的溶液，在1L PBS(10mM，pH 7.4)磷酸盐缓冲溶液中使用3.5kDa透析袋进行过夜透析，除去四氢呋喃和游离药物后得到分散性良好，形状均一的纳米胶束溶液。将纳米胶束溶液置于超滤离心管(MWCO 100kDa)中，通过超滤离心(8000rpm，10min)浓缩体积，将其收集使用在之后的实验研究中。
(4)载药胶束的粒径和载药量：
所制备得到的纳米胶束的粒径、电位和分散性使用Zetasizer激光粒度分析仪(Malvern Instruments)通过动态光散射(DLS)进行表征。立构复合胶束的平均粒径为101±5nm，表面电位为-2.5±0.1mV。利用高效液相色谱仪检测负载羟基喜树碱的纳米胶束的载药量及包封率，CPT-load 43％LA stereocomplex micelles的载药量(DL)为2.36±0.02，包封率(EE)为65.36±0.5。
实施例4
(1)PEG-PDLLHA聚酯的合成制备：
以Novozyme 435脂肪酶作为催化剂，将DL-丙交酯、己二酸(adipic acid，AA)、己二醇(1,6-hexanediol，HD)和聚乙二醇(PEG5K)进行共混，以二苯醚作为溶剂进行溶解，90℃条件下在可抽真空平行合成反应器中进行反应。反应的第一阶段是在600mmHg的氮气保护下进行反应24h；反应的第二阶段是在1.0mmHg的氮气压力下进行反应96h。接着对产物进行分离提纯，将粗产物混合物溶解在氯仿中。然后过滤所得聚合物溶液以除去沉淀的酶催化剂。在1.1～2.0mmHg真空下浓缩后，将滤液滴加到搅拌的-5℃～4℃乙腈中，使共聚物沉淀。将所获得的聚合物用乙腈洗涤三次，通过旋转蒸发浓缩去除部分乙腈，在20～50℃，1.0～2.0mmHg的真空干燥箱12～18小时或冷冻干燥箱中过夜，彻底除去乙腈得到产物。
(2)PEG-PLLHA聚酯的合成制备：
以Novozyme 435脂肪酶作为催化剂，将L-丙交酯、己二酸(adipic acid，AA)、己二醇(1,6-hexanediol，HD)和聚乙二醇(PEG5K)进行共混，以二苯醚作为溶剂进行溶解，90℃条件下在可抽真空平行合成反应器中进行反应。反应的第一阶段是在600mmHg的氮气保护下进行反应24h；反应的第二阶段是在1.0mmHg的氮气压力下进行反应96h。接着对产物进行分离提纯，将粗产物混合物溶解在氯仿中。然后过滤所得聚合物溶液以除去沉淀的酶催化剂。在1.1～2.0mmHg真空下浓缩后，将滤液滴加到搅拌的-5℃～4℃乙腈中，使共聚物沉淀。将所获得的聚合物用乙腈洗涤三次，通过旋转蒸发浓缩去除部分乙腈，在20～50℃，1.0～2.0mmHg的真空干燥箱12～18小时或冷冻干燥箱中过夜，彻底除去乙腈得到产物。
(3)立构复合载药胶束的制备：
用分析天平分别称量出20mg的PEG-PDLLHA-43％LA和PEG-PLLHA-45％LA，溶于四氢呋喃(THF)中，配成5～15mg/mL的共聚物溶液；同时称取2mg香豆素C6，使用1～3mL的四氢呋喃有机溶剂作为油相将称量好的聚合物和荧光标记物进行溶解，共混后待用。根据有机相：水相的体积比为1：5的比例，水相为PBS磷酸盐缓冲液，在液面下将聚合物溶液缓慢注入5～15mL的PBS(10mM，pH 7.4)中，并室温下搅拌30min(400rpm)。收集搅拌后得到的溶液，在1L PBS(10mM，pH 7.4)磷酸盐缓冲溶液中使用3.5kDa透析袋进行过夜透析，除去四氢呋喃和游离C6后得到分散性良好，形状均一的纳米胶束溶液。将纳米胶束溶液置于超滤离心管(MWCO 100kDa)中，通过超滤离心(8000rpm，10min)浓缩体积，将其收集使用在之后的实验研究中。
(4)载C6胶束的粒径：
所制备得到的纳米胶束的粒径使用Zetasizer激光粒度分析仪(MalvernInstruments)通过动态光散射(DLS)进行表征。C6-load 23％LA stereocomplex micelles的平均粒径为98±2.3nm，表面电位为-4.3±0.4mV。
实施例5
(1)PEG-PDLLHA聚酯的合成制备：
以Novozyme 40086脂肪酶作为催化剂，将DL-丙交酯、己二酸(adipic acid，AA)、己二醇(1,6-hexanediol，HD)和聚乙二醇(PEG5K)进行共混，以正己醇作为溶剂进行溶解，90℃条件下在可抽真空平行合成反应器中进行反应。反应的第一阶段是在760mmHg的氮气保护下进行反应18h；反应的第二阶段是在1.5mmHg的氮气压力下进行反应72h。接着对产物进行分离提纯，具体方法是首先利用异辛烷通过沉淀析出方法去除反应结束后剩下的正己醇，之后以氯仿作为溶剂完全溶解产物，之后过滤去除Novozyme 40086脂肪酶催化剂。最后将收集产物通过旋转蒸发去除氯仿，在冷冻干燥机中进行干燥彻底除去有机溶剂得到产物。
(2)PEG-PLLHA聚酯的合成制备：
以Novozyme 40086脂肪酶作为催化剂，将L-丙交酯、己二酸(adipic acid，AA)、己二醇(1,6-hexanediol，HD)和聚乙二醇(PEG5K)进行共混，以正己醇作为溶剂进行溶解，90℃条件下在可抽真空平行合成反应器中进行反应。反应的第一阶段是在760mmHg的氮气保护下进行反应18h；反应的第二阶段是在1.5mmHg的氮气压力下进行反应72h。接着对产物进行分离提纯，具体方法是首先利用异辛烷通过沉淀析出方法去除反应结束后剩下的正己醇，之后以氯仿作为溶剂完全溶解产物，之后过滤去除Novozyme 40086脂肪酶催化剂。最后将收集产物通过旋转蒸发去除氯仿，在冷冻干燥机中进行干燥彻底除去有机溶剂得到产物。
(3)立构复合载药胶束的制备
用分析天平分别称量出15mg的PEG-PDLLHA-43％LA和PEG-PLLHA-45％LA，溶于四氢呋喃(THF)中，配成5～15mg/mL的共聚物溶液；同时称取1.5mg多西他赛(DTX)，使用1～3mL的四氢呋喃有机溶剂作为油相将称量好的聚合物和药物进行溶解，共混后待用。根据有机相：水相的体积比为1：5的比例，水相为PBS磷酸盐缓冲液，在液面下将聚合物溶液缓慢注入5～15mL的PBS(10mM，pH 7.4)中，并室温下搅拌30min(400rpm)。收集搅拌后得到的溶液，在1LPBS(10mM，pH 7.4)磷酸盐缓冲溶液中使用3.5kDa透析袋进行过夜透析，除去四氢呋喃和游离药物后得到分散性良好，形状均一的纳米胶束溶液。将纳米胶束溶液置于超滤离心管(MWCO 100kDa)中，通过超滤离心(8000rpm，15min)浓缩体积，将其收集使用在之后的实验研究中。
(4)载药胶束的粒径和载药量：
所制备得到的纳米胶束的粒径、电位和分散性使用Zetasizer激光粒度分析仪(Malvern Instruments)通过动态光散射(DLS)进行表征。立构复合胶束的平均粒径为90.3±2.3nm，表面电位为-3.5±0.3mV。利用高效液相色谱仪检测负载多西他赛的纳米胶束的载药量及包封率，DTX-load 43％LA stereocomplex micelles的载药量(DL)为3.88±0.05，包封率(EE)为73.5±1.1。

Claims (6)

1.一种基于酶催化合成聚酯制备立构复合载药胶束的方法，其特征在于，通过酶催化合成法，采用脂肪酶为催化剂，以DL-丙交酯或L-丙交酯、二元羧酸、二元醇和聚乙二醇为单体，一步法合成两亲性聚酯PEG-Poly（D,L-lactide-co-ester）或PEG-Poly（L-lactide-co-ester），将两者等摩尔混合制备立构复合载药胶束；
所述二元羧酸为己二酸；所述二元醇为己二醇；
所述两亲性聚酯PEG-Poly（D,L-lactide-co-ester）的制备方法包括以下步骤：
（1）以脂肪酶作为催化剂，将 DL-丙交酯、二元酸、二元醇和聚乙二醇进行共混，以100-250 mmol/L溶剂A作为溶剂进行溶解，70～95℃条件下在可抽真空平行合成反应器中进行反应；
（2）反应的第一阶段是在 500～700 mmHg 的氮气保护下进行反应 16～48小时；为低聚反应阶段，将单体转化为非挥发性低聚物；
（3）反应的第二阶段是在 1.1～2.0 mmHg 的氮气压力下进行反应 50～120小时；
（4）对（3）产物进行分离提纯，首先将粗产物混合物与溶剂B混合以使聚合物沉淀，然后将沉淀的聚合物用新鲜溶剂B洗涤数次，以从聚合物中萃取并除去残留的溶剂A；随后，将共聚物完全溶解在溶剂C中并过滤以除去催化剂颗粒；
（5）将（4）中产物通过旋转蒸发去除溶剂C，在 20～50 ℃，1.0～2.0mmHg的真空干燥箱或冷冻干燥箱中进行干燥彻底除去有机溶剂得到产物；
所述两亲性聚酯PEG-Poly（L-lactide-co-ester）的制备方法包括以下步骤：
（1）以脂肪酶作为催化剂，将 L-丙交酯、二元酸、二元醇和聚乙二醇进行共混，以100-250 mmol/L溶剂A作为溶剂进行溶解，70～95℃条件下在可抽真空平行合成反应器中进行反应；
（2）反应的第一阶段是在 500～700 mmHg 的氮气保护下进行反应 16～48小时；为低聚反应阶段，将单体转化为非挥发性低聚物；
（3）反应的第二阶段是在 1.1～2.0 mmHg 的氮气压力下进行反应 50～120小时；
（4）对（3）产物进行分离提纯，首先将粗产物混合物与溶剂B混合以使聚合物沉淀，然后将沉淀的聚合物用新鲜溶剂B洗涤数次，以从聚合物中萃取并除去残留的溶剂A；随后，将共聚物完全溶解在溶剂C中并过滤以除去催化剂颗粒；
（5）将（4）中产物通过旋转蒸发去除溶剂C，在 20～50 ℃，1.0～2.0mmHg的真空干燥箱或冷冻干燥箱中进行干燥彻底除去有机溶剂得到产物。
2.根据权利要求1所述的基于酶催化合成聚酯制备立构复合载药胶束的方法，其特征在于，所述两亲性聚酯PEG-Poly（D,L-lactide-co-ester）为PEG-PDLLHA，
其制备方法包括以下步骤：
（1）以脂肪酶作为催化剂，将 DL-丙交酯、己二酸、己二醇和聚乙二醇进行共混，以100-250 mmol/L溶剂A作为溶剂进行溶解，在70～95 ℃条件下在可抽真空平行合成反应器中进行反应；
（2）反应的第一阶段是在 500～700 mmHg 的氮气保护下进行反应 16～48 小时；
（3）反应的第二阶段是在 1.1～2.0 mmHg 的氮气压力下进行反应 50～120 小时；
（4）对（3）产物进行分离提纯，首先将粗产物混合物溶解在溶剂C中，然后过滤所得聚合物溶液以除去沉淀的酶催化剂，在1.1～2.0 mmHg真空下浓缩后，将滤液滴加到搅拌的-5℃～4℃溶剂D中，使共聚物沉淀；
（5）将（4）中所获得的聚合物用溶剂D洗涤三次，通过旋转蒸发浓缩去除部分溶剂D，在20～50 ℃，1.0～2.0mmHg的真空干燥箱12～18小时或冷冻干燥箱中过夜，彻底除去有机溶剂D得到产物。
3.根据权利要求1所述的基于酶催化合成聚酯制备立构复合载药胶束的方法，其特征在于，所述两亲性聚酯PEG-Poly（L-lactide-co-ester）为PEG-PLLHA，其制备方法包括以下步骤：
（1）以脂肪酶作为催化剂，将 L-丙交酯、己二酸、己二醇和聚乙二醇进行共混，以100-250 mmol/L溶剂A作为溶剂进行溶解，在70～95 ℃条件下在可抽真空平行合成反应器中进行反应；
（2）反应的第一阶段是在 500～700 mmHg 的氮气保护下进行反应 16～48 小时；
（3）反应的第二阶段是在 1.1～2.0 mmHg 的氮气压力下进行反应 50～120 小时；
（4）对（3）产物进行分离提纯，首先将粗产物混合物溶解在溶剂C中，然后过滤所得聚合物溶液以除去沉淀的酶催化剂，在1.1～2.0 mmHg真空下浓缩后，将滤液滴加到搅拌的-5℃～4℃溶剂D中，使共聚物沉淀；
（5）将（4）中所获得的聚合物用溶剂D洗涤三次，通过旋转蒸发浓缩去除部分溶剂D，在20～50 ℃，1.0～2.0mmHg的真空干燥箱12～18小时或冷冻干燥箱中过夜，彻底除去有机溶剂D得到产物。
4.根据权利要求1所述的基于酶催化合成聚酯制备立构复合载药胶束的方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）称取 PEG-PDLLHA、PEG-PLLHA 聚合物溶于溶剂E中，配成5～15 mg/mL的共聚物溶液；同时称取化疗药物α，使用溶剂E作为油相将称量好的聚合物和化疗药物α进行溶解，共混后待用；
（2）根据有机相：水相的体积比为 1：5 的比例，水相为 PBS 磷酸盐缓冲液，在液面下将聚合物溶液缓慢注入 5～15 mL 的 PBS中，并室温下搅拌20～45 min；
（3）收集搅拌后得到的溶液，在 1L PBS磷酸盐缓冲溶液中使用 3.5 kDa 透析袋进行过夜透析，除去溶剂E和游离药物后得到分散性良好，形状均一的纳米胶束溶液；
（4）将纳米胶束溶液置于超滤离心管中，通过超滤离心浓缩体积，将其收集使用在之后的实验研究中。
5.根据权利要求1或2或3或4所述的基于酶催化合成聚酯制备立构复合载药胶束的方法，其特征在于，所述溶剂A均为二甲基亚砜、二苯醚或正己醇中任一种；所述溶剂B为正己烷、环己烷、甲基叔丁基醚、异辛烷、异丙醚中任一种；所述溶剂C为二氯甲烷或氯仿中任一种；所述溶剂D为甲醇、乙腈、甲酰胺中任一种；所使用的脂肪酶浓度为10-150 mmol/L；所述溶剂E为四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中任一种。
6.根据权利要求4所述的基于酶催化合成聚酯制备立构复合载药胶束的方法，其特征在于，所述化疗药物α均为阿霉素、羟基喜树碱和多西他赛中任一种。
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