CN102048974B

CN102048974B - 甘蔗渣用于制备防治慢性阻塞性肺病的药物中的应用

Info

Publication number: CN102048974B
Application number: CN 201010612516
Authority: CN
Inventors: 李宇航; 郑丰杰; 王玥琦
Original assignee: Beijing University of Chinese Medicine
Current assignee: Beijing heaven and earth health care technology Co., Ltd.
Priority date: 2010-12-30
Filing date: 2010-12-30
Publication date: 2012-08-08
Anticipated expiration: 2030-12-30
Also published as: CN102048974A

Abstract

本发明涉及甘蔗渣的一种新用途，具体涉及到甘蔗渣用于制备预防和治疗慢性阻塞性肺病的新用途。

Description

甘蔗渣用于制备防治慢性阻塞性肺病的药物中的应用

技术领域

本发明涉及甘蔗渣的一种新用途，具体涉及到甘蔗渣用于制备预防和治疗慢性阻塞性肺病的药物中的应用。

背景技术

慢性阻塞性肺病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的疾病，气流受限不完全可逆、呈进行性发展，与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。COPD主要累及肺脏，但也可引起全身(或称肺外)的不良效应。

近几年来，慢性阻塞性肺病已成为人类主要的健康问题之一，中国COPD的发病率已呈上升趋势，40岁以上人群的患病率为9％～10％，60岁以上患病率高达13％～30％，全国每年因COPD死亡的人数达100万。据WHO预测，到2020年，COPD将成为全球第3位致死的重大疾病，全球范围内对社会造成危害最大的疾病中COPD将排至第5位。

COPD常见的临床表现有慢性咳嗽、咳痰、气短或呼吸困难、喘息和胸闷等症状，在疾病的临床过程中，特别在较重患者，可能会发生全身性症状，如体重下降、食欲减退、外周肌肉萎缩和功能障碍、精神抑郁和(或)焦虑等。

中华医学会制定的《COPD诊治指南》(2007修订版)指出COPD的诊断应根据临床表现、危险因素接触史、体征及实验室检查等资料综合分析确定。考虑COPD的主要症状为慢性咳嗽、咳痰和(或)呼吸困难及危险因素接触史，存在不完全可逆性气流受限是诊断COPD的必备条件。用支气管舒张剂后FEV₁/FVC＜70％可确定为不完全可逆性气流受限。因此，肺功能测定指标是诊断COPD的金标准，其重复性好，对COPD 的诊断、严重程度评价、疾病进展、预后及治疗反应等均有重要意义。

COPD的发病机制尚未完全明了。目前普遍认为COPD以气道、肺实质和肺血管的慢性炎症为特征，在肺的不同部位有肺泡巨噬细胞、T淋巴细胞(尤其是CD8+)和中性粒细胞增加，部分患者有嗜酸性粒细胞增多。激活的炎症细胞释放多种介质，包括白三烯B4(LTB4)、白细胞介素8(1L-8)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和其他介质。这些介质能破坏肺的结构和(或)促进中性粒细胞炎症反应。除炎症外，肺部的蛋白酶和抗蛋白酶失衡、氧化与抗氧化失衡以及自主神经系统功能紊乱(如胆碱能神经受体分布异常)等在COPD发病中也起重要作用。

目前，COPD的治疗主要包括支气管舒张剂、糖皮质激素、抗生素、氧疗及机械通气等。资料表明，药物能减轻症状、增加运动能力、减少急性发作次数和严重程度并改善健康状态及运动耐量，但是这些药物的副作用很大，因此，需要一种副作用小，且能有效改善COPD的药物。

甘蔗(Saccharum sinensis Roxb.)为禾木科植物的茎杆，广植于温带及热带地区，我国南方各省均有栽培。甘蔗作为药食两用之品，被人们认识并食用已有2300多年的历史。甘蔗营养成分丰富，除糖以外，还含有蛋白质、脂肪、碳水化合物、钙、磷、铁和多种维生素，同时还含有多种氨基酸、有机酸等多达30余种。它还是确有良效的中药，我国历代医籍中都有记载。《本草纲目》中李时珍引《名医别录》云其“味甘、平，无毒。主下气，和中，补脾气、大肠。”《本草新编》称其“利大小肠”，类似的描述还可见于《滇南本草》、《本草蒙荃》等。

甘蔗渣为甘蔗收获后的副产品。目前，甘蔗渣主要用于制造纸浆、锅炉燃料与发电、生产人造板和绿色环保餐具、制造木糖醇、糖醛、酒精、堆肥等。

在中国专利200910114057.3中公开了甘蔗渣采用水提、醇提、水提后醇提、乙酸乙酯提取等方法提取的液体浓缩后制成相应制剂用于治疗肿瘤。

尚未见到甘蔗渣或其提取物在慢性阻塞性肺病应用方面的报道。

发明内容

本发明提供了甘蔗渣的一种新用途，即甘蔗渣用于制备预防和治疗慢性阻塞性肺病的药物中的应用。

本发明提供了甘蔗渣用于制备防治肺功能低下的药物中的应用，该肺功能低下是由于慢性阻塞性肺病造成的。

本发明提供了甘蔗渣用于制备防治咳嗽、喘、胸闷的药物中的应用，上述症状是由于慢性阻塞性肺病造成的。

本发明所述甘蔗渣可以为甘蔗的粗制品，也可以为甘蔗渣粗制品的脱糖产品。

本发明还提供了一种甘蔗渣制备方法：甘蔗去皮，洗净，除去液汁，残留部分粉碎成粗渣，水洗1-5次，用水量为5-20倍，甩干，40-90℃干燥。

当然，所给予甘蔗渣的量和时间取决了所治疗的受治疗者、痛苦的严重程度、给药方式和处方医师的判断。因为，由于患者与患者之间的可变量，此处给出的剂量只是指导，且医师可改变药物的剂量从而获得医师认为适于患者的治疗。在考虑所需治疗程度时，医师必须平衡各种因素，如患者的年龄、先前存在的疾病、以及其他疾病的存在(如糖尿病、心血管疾病)。

通常，本发明甘蔗渣用于预防和治疗慢性阻塞性肺疾病的有效剂量是0.001-100mg/kg/天，优选为0.01-75mg/kg/天，更优选为1-50mg/kg/天。

本发明还提供了含有甘蔗渣的药物组合物，由甘蔗渣和一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂组成。

该药物组合物选自固体制剂或液体制剂。固体制剂选自片、颗粒、丸或胶囊；液体制剂为口服液。

所述药学上可接受的载体或稀释剂选自填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂、乳化剂或悬浮剂中的一种或几种。

所述填充剂选自乳糖、甘露醇或奶粉等；

所述崩解剂选自微晶纤维素、淀粉、低取代羟丙基纤维素或交联聚乙烯吡咯烷酮

所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、乙醇；

所述润滑剂选自硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠或滑石粉；

所述稀释剂选自水、乙醇、丙二醇或甘油。

制备含有特定活性成分的各种药物组合物的方法对本领域技术人员而言是已知的，或根据本说明书是显而易见的。

名词解释，本发明所述的“防治”意为“预防与治疗”。

本发明的药物组合物可含有0.1-95％、优选1-80％的本发明的甘蔗渣，无论如何，给药的组合物或制剂所含的甘蔗渣的量可有效治疗所治疗的患者的疾病或病症。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但不应构成对本发明的限制。

实施例1：甘蔗渣的制备

甘蔗渣制备方法：甘蔗去皮，洗净。除去液汁后，再用粉碎机粉碎成甘蔗渣，水洗1次，用水量为5倍，甩干，40℃干燥，即得甘蔗渣。

实施例2：甘蔗渣的精制(榨汁后的脱糖处理)

甘蔗渣粉制备方法：甘蔗去皮，洗净。压榨，制成粗渣，水洗5次，用水量为20倍，甩干，50℃干燥，即得甘蔗渣。

实施例3：片剂及其制备方法

处方：按照实施例1制备的甘蔗渣50g、淀粉10g、奶粉30g

制备工艺：将上述处方混合均匀，用水制软材后，16目筛制粒，50℃烘干后，压片。

实施例4：片剂及其制备方法

处方：按照实施例2制备的甘蔗渣55g、淀粉8g、奶粉25g

制备工艺：将上述处方混合均匀，用水制软材后，10目筛制粒，40℃烘干后，压片。

COPD病程可分急性加重期与稳定期。急性加重期是指患者出现超越日常状况的持续恶化，并需改变基础COPD的常规用药者，通常在疾病过程中，患者短期内咳嗽、咳痰、气短和(或)喘息加重，痰量增多，呈脓性或黏脓性，可伴发热等炎症明显加重的表现。稳定期则指患者咳嗽、咳痰、气短等症状稳定或症状轻微。但无论是急性加重期还是稳定期，COPD患者多伴发有便秘或大便不畅、腹胀、厌食等症状，且这些伴发症状常可进一步导致COPD患者胸闷气喘和呼吸困难等症状加重或诱发COPD的急性发作。

目前临床上用于治疗便秘的药物有渗透性泻药、刺激性泻药、促动力剂及灌肠剂等，其作用原理、作用强度各有不同。COPD患者因年龄大、机体功能衰退，强烈泻剂不仅不能减轻COPD的临床症状，还可引起水电解质平衡紊乱如低钾血症等。

本发明的甘蔗渣初期主要用于改善COPD的排便功能障碍。但是意外的发现，甘蔗渣不仅可以缓解COPD的排便功能障碍，还能减轻COPD的气流受限，进而改善其胸闷、喘、呼吸困难等症状，因此，发明人对甘蔗渣进行了一系列的药效实验，考察其对COPD的防治情况。

药效试验1：

1、材料

甘蔗渣片，根据实施例3方法制备，人拟用剂量为8.6g/60kg·BW·日，具体剂量设计为7.17g/kg·BW，相当于人拟用剂量的50倍，称取受试物1074.8g，加基础饲料至15Kg，制成块料(大鼠摄食量按体重的10％计)。

2、仪器：肺功能测定仪(北京贝兰博科技有限公司)

3、动物分组与给药途径

实验用健康清洁级Wistar大鼠30只，雄性，体重280g±20g，由北京维通利华实验动物公司提供。按体重随机分为正常组、模型组、治疗组。治疗组以甘蔗渣片，模型组及正常组则以正常基础块料喂饲，各组动物均自由饮食，连续喂饲56天。

4、动物模型制备

采用气管内注入脂多糖(LPS，美国Sigma公司)叠加熏烟联合造模。模型组、治疗组在第1天，用0.7％的戊巴比妥钠(0.5ml/100g)腹腔注射麻醉，仰卧位固定于大鼠固定板，暴露声门，将18号静脉套管针快速插入气管，拔出针芯，用1ml注射器注入溶于生理盐水的LPS 200μL(1mg/1ml)，然后将大鼠固定板直立旋转，使LPS能够均匀分布于两肺；正常组施行假手术注入生理盐水。第2～56天将大鼠置入60cm×50cm×40cm有机玻璃箱内，注入大前门过滤嘴香烟(上海烟草公司出品)，香烟烟雾浓度约5％(vPv)，每天上午、下午各1h。

5、肺功能指标采集

实验56天后，以0.7％的戊巴比妥钠按照0.5ml/100g腹腔注射麻醉，麻醉后，分离气管，在第三第四气管环中间切开倒“T”型切口，然后将气管插管插入气管中，然后用线系紧。将动物放入肺功能测定仪(北京贝兰博科技有限公司)的体描箱，将气管插管与体描箱气路相连。测定大鼠0.1秒用力呼气容积(FEV_0.1)，FEV_0.1与FVC的比值百分数(FEV_0.1/FVC％)，0.3秒用力呼气容积(FEV_0.3)，FEV_0.3与FVC的比值百分数(FEV_0.3/FVC％)。

备注：气流受限是以用力呼气容积(FEV₁)和FEV₁/用力肺活量(FVC)降低来确定的。动物肺功能仪所测得大鼠上述指标，其意义与人肺功能指标接近。动物实验中，因大鼠呼吸频率快，故用FEV_0.3，FEV_0.3/FVC代替FEV₁、FEV₁％，两者意义相近。

6、统计方法

各组实验数据用均数±标准差

表示，并用SPSS 11.5进行统计学处理，显著性检验采用方差分析。

7、肺功能结果

如表1所示：与正常组相比，模型组大鼠FEV_0.1和FEV_0.1/FVC、FEV_0.3和FEV_0.3/FVC均明显降低，差异显著(P＜0.05)，表明COPD模型大鼠存在气流受限，肺通气功能障碍；治疗组大鼠FEV_0.1和FEV_0.1/FVC、FEV_0.3和FEV_0.3/FVC较模型组均升高，差异显著(P＜0.05)，说明甘蔗渣对COPD模型大鼠肺功能的改善有效。(见表1、2)

表1：各组大鼠FEV_0.1、FEV_0.1/FVC比较

注：与正常组比较，^*P＜0.05；与模型组比较，^△P＜0.05。

表2：各组大鼠FEV_0.3、FEV_0.3/FVC比较

注：与正常组比较，^*P＜0.05；与模型组比较，^△P＜0.05。

8、结论：本实验结果说明模型组较正常组存在明显气流受限，经过甘蔗渣干预后，气流受限程度得以降低，表明甘蔗渣对COPD模型大鼠肺功能的改善确有疗效。

药效试验2：

1、材料

甘蔗渣片：同药效实验1。

2、仪器：TECAN全波长多功能酶标仪(型号SAFIRE2)，eppendorf离心机(型号5810R)。

3、动物分组与给药途径

同药效实验1。

4、动物模型制备

同药效实验1。

5、血清丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)指标采集

MDA、SOD试剂盒由南京建成生物工程研究所研制。

实验56天后，腹腔麻醉后，腹主动脉取血，静置3000rmp/min、离心10min，抽取上层血清，按照试剂盒说明书操作，检测MDA、SOD。

6、统计方法

各组实验数据用均数±标准差

7、血清MDA、SOD测定结果

与正常组相比，模型组大鼠血清MDA含量明显升高、SOD含量降低，差异均有显著性(p＜0.05)，表明COPD模型大鼠存在氧化-抗氧化应激失衡。与模型组相比，治疗组MDA含量明显降低，差异显著(p＜0.05)；SOD活力虽然没有显著差异，但存在明显降低趋势。以上结果表明甘蔗渣能减轻COPD模型大鼠的氧化损伤。(见表3)

表3：血清MDA含量、SOD活力测定

注：与正常组比较，^*P＜0.05；与模型组比较，^△P＜0.05。

8、结论：本实验结果表明COPD模型大鼠组存在明显的氧化-抗氧化应激失衡，甘蔗渣干预可调节氧化-抗氧化失衡，减轻氧化损伤。这可能是甘蔗渣改善模型大鼠气流受限的机制之一。

药效试验3：

1、材料

甘蔗渣片：同药效实验1。

3、动物分组与给药途径

同药效实验1。

4、动物模型制备

同药效实验1。

5、血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素10(IL-10)指标采集

TNF-α、IL-10大鼠ELISA试剂盒由武汉博士德生物工程有限公司研制；

实验56天后，腹腔麻醉后，腹主动脉取血，静置3000rmp/min、离心10min，抽取上层血清，按照试剂盒说明书操作检测TNF-α、IL-10。

6、统计方法

各组实验数据用均数±标准差表示，并用SPSS 11.5进行统计学处理，显著性检验采用方差分析。

7、血清TNF-α、IL-10测定结果(见表4)。

表4：血清TNF-α、IL-10测定结果

注：与正常组相比^*P＜0.05，^**P＜0.01；与模型组相比^△P＜0.05，^△△P＜0.01。

与正常组相比，模型组大鼠血清TNF-α水平明显升高、IL-10水平明显降低，差异具有显著性(P＜0.01)；与模型组比较，甘蔗渣治疗后可明显降低TNF-α含量、升高IL-10含量，差异具有显著性(P＜0.01或P＜0.05)，表明甘蔗渣可减轻炎症因子对肺组织的损伤。

8、结论：模型组较正常组存在异常炎症反应，甘蔗渣可改善炎症因子对机体的损伤。

综上所述，甘蔗渣可以有效减轻COPD的气流受限，防治COPD引起的胸闷、喘、呼吸困难等症状，其机制可能与甘蔗渣能调节COPD的氧化-抗氧化失衡、减轻炎症因子对肺组织的损伤有关。

虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims

1.甘蔗渣用于制备防治慢性阻塞性肺病的药物中的应用。

2.甘蔗渣用于制备防治肺功能低下的药物中的应用，该肺功能低下是由慢性阻塞性肺病造成的。

3.甘蔗渣用于制备改善气流受限的药物中的应用，该气流受限是由慢性阻塞性肺病造成的。

4.甘蔗渣用于制备防治咳嗽、喘、胸闷的药物中的应用，上述症状是由慢性阻塞性肺病造成的。

5.一种制备权利要求1-4任一项甘蔗渣的方法，包括以下步骤：甘蔗去皮，洗净，除去液汁，残留部分粉碎成粗渣，水洗1-5次，用水量为5-20倍，甩干，40-90℃干燥。