CN102046571A - 烯丙醇的重排方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种将根据式(1)的戊-1-烯-3-醇异构化为根据式(2)和(3)的立体异构体Z-戊-2-烯-1-醇(2)和E-戊-2-烯-1-醇(3)的混合物的方法，各式中R1选自烷基、芳基和烷芳基，R2选自H、烷基和芳基；所述方法包括：在非均相酸催化剂的存在下，在水中或在多相溶剂体系中，使戊-1-烯-3-醇(1)进行反应。所述非均相酸催化剂优选选自由下述组成的组：载体上的
Figure 200980120340.5_AB_0
酸、强酸性阳离子交换剂和具有酸性基团的聚合物。根据本发明方法的产品是用于制造类异戊二烯例如维生素A及其衍生物和类胡萝卜素的重要中间体。

Description

烯丙醇的重排方法
本发明涉及异构化烯丙醇的方法，尤其涉及将戊-1-烯-3-醇重排为异构体Z-戊-2-烯-1-醇和E-戊-2-烯-1-醇的混合物的方法。
烯丙醇(尤其是烯丙基叔醇)在工业有机化学中是重要的中间体。已知烯丙醇能在酸催化的存在下发生异构化。该异构化反应对应于羟基的1，3迁移和相应的双键位移。烯丙基化合物的双键和取代基的迁移是已知的，其通常被称为烯丙重排。烯丙醇的烯丙重排是平衡反应。
从工业角度看，3-甲基戊-1-烯-4-炔-3-醇是重要的而且引人关注，这是因为其烯丙重排产生大约85％的Z-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇和大约15％的E-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇。Z-异构体是有用的中间体，例如用于制造维生素A，并且E-异构体也是有用的中间体，例如用于制造虾青素、玉米黄素和其他类胡萝卜素。这些异构体彼此可通过物理手段例如通过分馏分开。
EP-A-0 860 415一般性地描述了烯丙醇到Z-异构体和E-异构体的异构化。异构化反应在存在质子酸时在2到5的PH范围下在水性溶液中进行。该方法主要用来将烯丙基伯醇或烯丙基仲醇转化为烯丙基叔醇。该方法还描述了可存在溶剂，例如在使用在水中具有低溶解度的烯丙醇时。但是，该溶剂必须在所用的混合比例下可与水混溶。这种方法看起来不适于异构化3-甲基戊-1-烯-4-炔-3-醇，因为这是烯丙基叔醇。
捷克专利申请公开no.269 025涉及一种通过对3-甲基戊-1-烯-4-炔-3-醇进行酸催化烯丙重排来生产Z-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇的方法。该异构化反应在存在经由水溶胀的强酸性阳离子交换剂的情况下在有机溶剂中进行。使用的有机溶剂是芳香族烃，例如苯，或卤化的脂肪族烃。但是，该反应以不超过70％的不完全转化进行，并且实施例中报道的3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇的最大产率仅仅大约52％。
在Chem.Papers 43(6)743-751(1989)中，A.Skoda等人报道了在水溶液中通过硫酸氢钠催化进行的3-甲基戊-1-烯-4-炔-3-醇的烯丙基重排的动力学研究。该出版物仅仅描述了科学性的实验并没有暗示可将相应的技术方法用于大规模生产的可实现性。此外，难以分离催化剂用于进一步再生。
本发明的目的是提供将烯丙醇，特别是戊-1-烯-3-醇，尤其是3-甲基戊-1-烯-4-炔-3-醇异构化为Z-戊-2-烯-1-醇和E-戊-2-烯-1-醇的混合物的替代性方法，该方法能以高转化率和/或高选择性以高产率提供异构体。本发明的另一个目的是确定一种催化剂，该催化剂允许尤其在连续加工中减少废物形成。
该目的通过下述方法实现，所述方法用于将根据式(1)的戊-1-烯-3-醇异构化为根据式(2)和(3)的异构体Z-戊-2-烯-1-醇(2)和E-戊-2-烯-1-醇(3)的混合物，
Figure BPA00001260698000021
其中，
R1选自烷基、芳基和烷芳基，
R2选自H、烷基和芳基；
所述方法包括：在溶剂中并在非均相酸催化剂(即催化剂是固定的固相催化剂)的存在下，使戊-1-烯-3-醇(1)进行反应。
溶剂可以是水或多相体系，其中所述多相体系包含形成两相的水相和有机相。优选这种两相液体溶剂体系。在后面的例子中，反应混合物是三相体系：水相、有机溶剂相和催化剂。
在本发明的一个特别有优势的实施方式中，反应混合物中的水含量至少为5重量％。
在优选的实施方式中，所述多相体系中的有机溶剂相包含(a)与水不混溶的有机溶剂。
通常在使用多相(溶剂)体系时，会出现传质受限的问题。令人惊讶地发现，这些问题不会出现在根据本发明的多相溶剂体系中。
根据本发明的方法的进一步优点是催化剂的长寿命并且该方法也可以连续方式进行。较之使用均相酸催化剂的方法，在使用非均相酸催化剂时在反应结束后不必强制性进行酸的中和。酸的中和会导致形成必须被除去并处理的盐。
本发明还涉及制备选自维生素A、维生素A衍生物和类胡萝卜素的类异戊二烯(isoprenoid)的方法，所述方法包括：按照上文所述异构化戊-1-烯-3-醇，分离Z-戊-2-烯-1-醇和E-戊-2-烯-1-醇，并将Z-戊-2-烯-1-醇或E-戊-2-烯-1-醇转化为相应的类异戊二烯。
本发明进一步涉及制备选自维生素A、维生素A衍生物和类胡萝卜素的类异戊二烯的方法，所述方法包括：按照上文所述异构化3-甲基戊-1-烯-4-炔-3-醇，分离Z-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇和E-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇，并将Z-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇或E-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇转化为相应的类异戊二烯。
按照优选的实施方式，式(1)、(2)和(3)中的R1选自C1至C15烷基、优选C1至C5烷基(更优选甲基)，和苯基；R2选自H、C1至C15烷基(优选C1至C5烷基)，和苯基。烷基可为直链的、支化的或环状的，烷基优选是直链的或支化的，烷基更优选是直链的。
芳基的其他例子是萘基和甲苯基。
烷基芳基的例子是苄基。
按照最优选的实施方式，R1是甲基并且R2是H。在这种情况下，戊-1-烯-3-醇是根据式(4)的3-甲基戊-1-烯-4-炔-3醇，
Figure BPA00001260698000031
并且相应的异构体是根据式(5)的Z-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇和根据式(6)的E-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇
Figure BPA00001260698000041
形成有机溶剂相的有机溶剂可以是任何与水不混溶的有机溶剂。也可使用多种与水不混溶的有机溶剂的混合物。术语“与水不混溶的”溶剂表示在异构化反应期间保持与水相截然不同的有机溶剂相的任何溶剂。典型地，与水不混溶的溶剂以低于每100g水中3g的程度混溶在水中。
优选地，与水不混溶的有机溶剂是非卤化的有机溶剂。更优选地，与水不混溶的有机溶剂是甲苯或非芳族的有机溶剂。在一个实施方式中，非芳族的有机溶剂可选自醚类、酮类、饱和脂肪烃类及其混合物。实例性的有机溶剂包括二异丙醚、二乙醚、四氢呋喃、甲基异丁基甲酮、己烷、庚烷和石蜡油。从而，与水不混溶的有机溶剂可选自甲苯、醚类、酮类、饱和脂肪烃及其混合物，优选地选自甲苯、二异丙醚、二乙醚、四氢呋喃、甲基异丁基甲酮、己烷、庚烷、石蜡油及其混合物。优选地，非芳族有机溶剂选自二异丙醚、甲基异丁基甲酮、石蜡油及其混合物。更优选地，有机溶剂是甲苯、二异丙醚、甲基异丁基甲酮、石蜡油或其混合物，甚至更优选地，有机溶剂为二异丙醚或甲苯或其混合物。最优选地，有机溶剂是二异丙醚。
优选地，非均相酸催化剂选自由下述组成的组：载体上的
Figure BPA00001260698000042
酸、强酸性阳离子交换剂和具有酸性基团的聚合物，即官能化的聚合物。优选地，催化剂具有在从100到500
Figure BPA00001260698000043
范围内的孔径，并且/或者具有至少20m2/g的表面积(通过氮BET测定)，优选具有在从20到500m2/g范围内的表面积(更优选在从25到300m2/g范围内，在从28到300m2/g范围内，在从28到70m2/g范围内，在从30到55m2/g范围内)，并且/或者具有至少0.10ml/g的总孔体积，优选具有在从0.10到0.50ml/g范围内的总孔体积，更优选具有在从0.15到0.45ml/g范围内的总孔体积，甚至更优选具有在从0.18到0.42ml/g范围内的总孔体积，最优选具有在从0.20到0.40ml/g范围内的总孔体积。
甚至更优选地，催化剂的酸性基团表示为磺酸基团(-SO3H)或具有pKa≤4的任何其他基团，优选地，催化剂的酸性功能表示为磺酸基团。
从而，催化剂可以是在载体上的有机磺酸或有官能磺酸基团的聚合物树脂，其中有官能磺酸基团的聚合物树脂是更优选的。在本发明的上下文中，有官能磺酸基团的聚合物树脂也被称为“结合磺酸的聚合物”。在优选的实施方式中，将苯乙烯-二乙烯基苯聚合物被用作磺酸基团的基体。
其他合适的催化剂是用CO2H基团官能化的聚合物。
在本发明的上下文中，术语“有SO3H基团的官能化聚合物”也包括这样的聚合物，其中SO3H通过连接基团结合到聚合物主链上。这些连接基团可以是亚烷基(例如亚丙基：-(CH2)3-)、亚芳基(例如对甲代亚苯基)、或烷基亚芳基(例如亚苄基：-CH2-(C6H4)-)。据此同样可应用于“有CO2H基团的官能化聚合物”。
本发明上下文中引用的所有的官能化聚合物中，优选大网络聚合物。
优选地，用于本发明中的固定的/固体的
Figure BPA00001260698000051
酸的pka值≤4，更优选≤2，甚至更优选≤1.5和最优选≤1。
Figure BPA00001260698000052
酸的例子是有机磺酸、H2SO4和H3PO4。
载体可以是有机的或无机的。有机载体的例子是聚合物。无机载体的例子是氧化物载体，例如SiO2、Al2O3、TiO2、ZrO2和GeO2。
载体上的
Figure BPA00001260698000053
酸的例子是聚合物上(尤其是大网络聚苯乙烯共聚物例如大网络聚苯乙烯-二乙烯基苯共聚物上)的对甲苯磺酸或硅土上的丙基磺酸。
用于本发明方法的合适催化剂的例子是Amberlyst型聚合物、Lewatit、Dowex和结合p-TsOH(对甲基苯磺酸)的聚合物以及Deloxan。
根据最优选的实施方式，结合磺酸的聚合物，例如Amberlyst-型(优选的)和Dowex-型聚合物被用在本发明方法中作为固体酸催化剂。
本发明的最优选的实施方式中，使用催化剂Amberlyst 15、16和36以及Dowex DR-2030。这些都是官能化的苯乙烯-二乙烯基苯共聚物。
Amberlyst 15是珠状、大网络、磺酸的强酸性离子交换树脂，其具有≥4.7eq/kg的酸位点(即磺酸基团)浓度，53m2/g的表面积(通过氮BET测定)，300
Figure BPA00001260698000061
的平均孔径和0.40ml/g的总孔体积，并且以Amberlyst 15Dry和Amberlyst 15Wet商购自Rohm&Haas。Amberlyst 15Wet还具有在从0.600到0.850mm范围内的调和中值颗粒尺寸和≤1.70的均一性系数。
Amberlyst 16是珠状、大网络、磺酸的强酸性离子交换树脂，其具有≥4.8eq/kg的酸位点(即磺酸基团)的浓度，30m2/g的表面积(通过氮BET测定)，250
Figure BPA00001260698000062
的平均孔径和0.20ml/g的总孔体积，并且以Amberlyst 16 Wet商购自Rohm & Haas。Amberlyst 16Wet还具有在从0.600到0.800mm范围内的调和种植颗粒尺寸并且≤1.60的均一性系数。
Amberlyst 36是珠状、大网络、磺酸的强酸性离子交换树脂，其具有≥5.4eq/kg的酸位点(即磺酸基团)的浓度，33m2/g的表面积(通过氮BET测定)，240
Figure BPA00001260698000063
的平均孔径和0.20ml/g的总孔体积，并且以Amberlyst 36Dry和Amberlyst 36 Wet商购自Rohm & Haas。Amberlyst 36Wet还具有在从0.600到0.850mm范围内的调和中值颗粒尺寸并且≤1.60的均一性系数。
Dowex DR-2030是珠状、大网络、磺酸的强酸性离子交换树脂，其具有≥4.7eq/kg的酸位点(即磺酸基团)的浓度，30-31m2/g的表面积(通过氮BET测定)和0.33-0.35ml/g的总孔体积，并且以Dowex DR-2030和Dowex Monosphere DR-2030商购自Dow Chemical。Dowex MonosphereDR-2030还具有425-525微米的颗粒尺寸分布。
从而，本发明的优选的非均相酸催化剂是珠状、大网络、磺酸的强酸性离子交换树脂，其具有：
◇≥4.0eq/kg酸位点(即磺酸基团)的浓度(优选≥4.5eq/kg，甚至更优选在从4.5到6.0eq/kg范围内，最优选在从4.5到5.5eq/kg范围内)；和/或
◇至少20m2/g的表面积(通过氮BET测定)(优选在从20到70m2/g范围内，更优选在从28到55m2/g范围内)；和/或
◇至少0.10ml/g的总孔体积(优选在从0.10到0.50ml/g范围内，更优选在从0.15到0.45ml/g范围内的总孔体积，甚至更优选在从0.18到0.42ml/g范围内的总孔体积，最优选在从0.20到0.40ml/g范围内的总孔体积)。
从而，本发明的最优选的非均相酸催化剂是珠状、大网络、磺酸的强酸性离子交换树脂，其具有≥4.0eq/kg的酸位点(即磺酸基团)的浓度(优选≥4.5eq/kg，甚至更优选在从4.5到6.0eq/kg范围内，最优选在从4.5到5.5eq/kg范围内)，至少20m2/g的表面积(通过氮BET测定)(优选在从20到70m2/g范围内，更优选在从28到55m2/g范围内)，至少200
Figure BPA00001260698000071
的平均孔径(优选在从200到350
Figure BPA00001260698000072
范围内)和至少0.10ml/g的总孔体积(优选在从0.10到0.50ml/g范围内，更优选在从0.15到0.45ml/g范围内的总孔体积，甚至更优选在从0.18到0.42ml/g范围内的总孔体积，最优选在从0.20到0.40ml/g范围内的总孔体积)。
此外，根据EP-A 507490和US 5,081,160制备的有SO3H基团的聚合物也可被用在根据本发明的异构化反应中作为催化剂，上述专利的内容通过引用并入本文。
尽管不是必需的，但是可向反应混合物中添加稳定剂，例如氢醌、2，6-二叔丁基-对甲酚或其混合物。如果使用，那么相对于多相体系的总重量，各稳定剂(例如氢醌或2，6-二叔丁基-对甲酚或其混合物)的典型添加量按重量计为从1到10,000ppm，优选地按重量计从5到1,000ppm，更优选地按重量计从7到500ppm，和最优选地按重量计从10到100ppm。
稳定剂还可以是其他的抗氧化剂。
典型地，固体酸催化剂与水混合并加入到方法中。
较之现有技术的方法，本发明的方法中对催化剂的分离和回收更为方便。如果仅仅将水作为反应的溶剂，那么水和催化剂可从产品中分离，并且可被蒸馏用于进一步的纯化。如果使用多相体系，那么多相体系中的固体催化剂和水相可容易地被从产品层中分离并回收。这意味着，催化剂在两种变化情况下都能被回收。业已发现：所述催化剂即使使用了若干次仍能产生高的产率和转化率。
通常，戊-1-烯-3-醇能溶于与水不混溶的、非芳族的、非卤化的有机溶剂，由此，其以在有机溶剂中的溶液形式加入到方法中。在一个实施方式中，戊-1-烯-3-醇在有机溶剂中的浓度范围从5到80重量％，优选地从15到60重量％，更优选地从20到50重量％，和最优选地从25到45重量％。
但是，戊-1-烯-3-醇原样也可被加入到反应室/反应器中。优选地，戊-1-烯-3-醇以在水不混溶的、非芳族的、非卤化的有机溶剂中的溶液形式加入。
各种组分可以任何顺序加入。例如，固体酸催化剂的水性混合物可装进反应容器中，然后可以加入戊-1-烯-3-醇在有机溶剂中的溶液，反之亦可。还可以将要添加的组分的总量分开并在本方法中的不同时间点加入部分量。
在本发明的另一个实施方式(其中不使用多相体系而仅使用水)中，戊-1-烯-3-醇原样使用并可以加入到催化剂和水的混合物中，或者反之亦可。此处，还可以将要添加的组分的总量分开并在本方法中不同时间点加入部分量。
如果反应不连续地进行，那么通过搅拌反应混合物(例如通过搅动)进行各反应组分的混合。优选地，在搅拌釜反应器中进行异构化反应。
如果反应以连续的方式进行，那么使用具有固定床的活塞流反应器、或连续的搅拌釜反应器。在本发明的实施方式中，使用阶式反应器系统。
异构化反应通常在从20到80℃范围内的温度下进行，这取决于使用的各反应组分的类型和应用的其他反应条件。在大气压下，反应温度优选在30到70℃的范围内，更优选在从35到65℃的范围内，和最优选在从40到60℃的范围内。
依赖于使用的设备和条件，异构化反应的反应时间从1到25h。在典型的温度范围下，反应时间优选为从1.5到8h，更优选为从2到6h，最优选为从2到5h。
典型地，根据本发明的方法以至少70％、优选至少81％、更优选至少86％、甚至更优选至少89％、最优选至少92％的戊-1-烯-3-醇转化率进行。
在本发明的优选的实施方式中，使用上文所述的反应组分、用量和反应条件(包括所有优选的实施方式)来将3-甲基戊-1-烯-4-炔-3-醇异构化为Z-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇和E-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇的混合物。
在本发明的更优选的实施方式中，用二异丙醚作为溶剂，并使用上文所述的其他反应组分、用量和反应条件(包括所有优选实施方式)来将3-甲基戊-1-烯-4-炔-3-醇异构化为Z-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇和E-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇的混合物，。
在本发明的进一步优选的实施方式中，用二异丙醚作为溶剂，使用在载体上的
Figure BPA00001260698000091
酸、强酸性阳离子交换剂或有酸性基团的聚合物作为固体酸催化剂，并且使用上文所述的其他反应组分、用量和反应条件(包括所有优选实施方式)来将3-甲基戊-1-烯-4-炔-3-醇异构化为Z-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇和E-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇的混合物。
在本发明的另一个优选的实施方式中，使用二异丙醚作为溶剂，使用在载体上的
Figure BPA00001260698000092
酸、强酸性阳离子交换剂或有酸性基团的聚合物作为固体酸催化剂，其中催化剂具有100到500
Figure BPA00001260698000093
的孔径和20到500m2/g的表面积(优选25到300m2/g，更优选30到300m2/g)，并且使用上文所述的其他反应组分、用量和反应条件(包括所有优选实施方式)来将3-甲基戊-1-烯-4-炔-3-醇异构化为Z-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇和E-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇的混合物。
在本发明的另一个更优选的实施方式中，使用结合磺酸的聚合物作为固体酸催化剂并且使用上文所述的其他反应组分、用量和反应条件(包括所有优选实施方式)来将3-甲基戊-1-烯-4-炔-3-醇异构化为Z-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇和E-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇的混合物。
在本发明的一个甚至更优选的实施方式中，用二异丙醚作为溶剂，使用结合磺酸的聚合物作为固体酸催化剂并使用上文所述的其他反应组分、用量和反应条件(包括所有优选实施方式)来将3-甲基戊-1-烯-4-炔-3-醇异构化为Z-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇和E-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇的混合物。
在本发明的进一步优选的实施方式中，用二异丙醚作为溶剂，使用Amberlyst或Dowex型聚合物作为固体酸催化剂并使用上文所述的其他反应组分、用量和反应条件(包括所有优选实施方式)将3-甲基戊-1-烯-4-炔-3-醇异构化为Z-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇和E-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇的混合物。
如果本发明的方法在多相体系中进行，那么得自异构化步骤的反应混合物包含水相和有机相的中。在进一步的操作中，相分离步骤、随后可选的中和反应(例如用碳酸钠)以及有机溶剂和未反应的烯丙基叔醇(例如戊-1-烯-3-醇)的分离是本领域已知的。典型地，用一个或多个(优选至少两个)抑制挥发(devolatilization)和/或蒸馏步骤，将较低沸点的组分(例如有机溶剂)和较高沸点的组分从异构体混合物中分离出来。典型地，然后通过一个或多个最终的精馏步骤将Z-戊-2-烯-1-醇和E-戊-2-烯-1-醇分开。
本发明的具体实施方式
本发明的具体实施方式进一步是将根据式(1)的戊-1-烯-3-醇异构化为根据式(2)和(3)的立体异构体Z-戊-2-烯-1-醇(2)和E-戊-2-烯-1-醇的混合物，
Figure BPA00001260698000101
其中，
R1是选自烷基*、芳基(例如苯基、萘基和甲基苯)和烷*芳基(例如苄基)，优选地，R1选自C1到C15烷基*(更优选为甲基)和苯基，
R2选自H、烷基*和芳基(例如苯基、萘基和甲基苯)，优选地，R2选自H、C1到C15烷基*(更优选为C1到C5烷基*)和苯基；
更优选地，R1是甲基并且R2是H；
所述方法包括：在溶剂中并且在非均相酸催化剂的存在下，使戊-1-烯-3-醇进行反应，其中溶剂是水或多相溶剂体系，其中多相溶剂体系包含水相和有机溶剂相，并且其中有机溶剂相包含选自醚类、酮类、饱和脂肪烃及其混合物的与水不混溶的有机溶剂。
所述的烷基*是直链的、支化的或环状的，优选地，烷基是直链的或支化的，更优选地，烷基是直链的。
优选地，与水不混溶的有机溶剂选自二异丙醚、二乙醚、四氢呋喃、甲基异丁基甲酮、己烷、庚烷、石蜡油及其混合物，更优选地，所述与水不混溶的有机溶剂选自二异丙醚、甲基异丁基甲酮、石蜡油及其混合物，甚至更优选地，所述与水不混溶的有机溶剂是二异丙醚。
当本发明的这个具体实施方式在多相体系中进行时，所述多相体系包含水相和有机溶剂相。从而，水相和有机溶剂相形成两个分离的相。优选这种两相的液体溶剂体系。在后面的情况中，反应混合物是三相体系：水相、有机溶剂相和催化剂。
当反应混合物中的水含量为至少5重量％时，特别有优势。
通常在使用多相(溶剂)体系时，会出现传质受限的问题。令人惊讶地发现，这些问题不会出现在根据该具体实施方式的多相溶剂体系中。
如果这个具体实施方式在多相体系中进行，那么得自异构化步骤的反应混合物包含水相和有机溶剂相。在进一步的操作中，相分离步骤、随后可选的中和反应(例如用碳酸钠)以及有机溶剂和未反应的烯丙基叔醇(例如戊-1-烯-3-醇)的分离是本领域已知的。典型地，用一个或多个(优选至少两个)抑制挥发和/或蒸馏步骤，将较低沸点的组分(例如有机溶剂)和较高沸点的组分从异构体混合物中分离出来。典型地，然后通过一个或多个最终的精馏步骤将Z-戊-2-烯-1-醇和E-戊-2-烯-1-醇分开。
本发明的这个实施方式的进一步优点是催化剂的长寿命并且该方法也可以连续方式进行。
本发明还涉及制备选自维生素A、维生素A衍生物和类胡萝卜素的类异戊二烯的方法，所述方法包括：按照本发明的具体实施方式异构化戊-1烯-3-醇，分离Z-戊-2-烯-1-醇和E-戊-2-烯-1-醇，并将Z-戊-2-烯-1-醇或E-戊-2-烯-1-醇转化为相应的类异戊二烯。
本发明进一步涉及制备选自维生素A、维生素A衍生物和类胡萝卜素的类异戊二烯的方法，所述的方法包括：按照本发明的具体实施方式异构化3-甲基戊-1-烯-4-炔-3-醇，分离Z-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇和E-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇，并将Z-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇或E-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇转化为相应的类异戊二烯。
当R1是甲基并且R2是H时(这是最优选地)，将根据式(4)的3-甲基戊-1-烯-4-炔-3-醇异构化为根据式(5)的Z-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇和根据式(6)的E-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇的混合物
优选地，所述的非均相酸催化剂选自由下述组成的组：载体上的
Figure BPA00001260698000122
酸、强酸性阳离子交换剂和具有酸性基团的聚合物(即官能化的聚合物)。优选地，该催化剂具有在从100到500
Figure BPA00001260698000123
范围内的孔径，并且/或者具有至少20m2/g的表面积(通过氮BET测定)，优选地，具有在从20到500m2/g范围内的表面积(更优选在从25到300m2/g范围内，在从28到300m2/g范围内，在从28到70m2/g范围内，在从30到55m2/g范围内)，并且/或者具有至少0.10ml/g的总孔体积，优选具有在从0.10到0.50ml/g范围内的总孔体积，更优选具有在从0.15到0.45ml/g范围内的总孔体积，甚至更优选具有在从0.18到0.42ml/g范围内的总孔体积，最优选具有在从0.20到0.40ml/g范围内的总孔体积。
甚至更优选地，该催化剂的酸性基团表示为磺酸基团(-SO3H)或具有pKa≤4的任何其他基团，优选地，该催化剂的酸性功能表示为磺酸基团。
从而，所述催化剂可以是在载体上的有机磺酸或有官能磺酸基团的聚合物树脂，其中有官能磺酸基团的聚合物树脂是更优选的。有官能磺酸基团的聚合物树脂也被称为“结合磺酸的聚合物”。在优选的实施方式中，苯乙烯-二乙烯基苯聚合物被用作磺酸基团的基体。
其他合适的催化剂是用CO2H基团官能化的聚合物。
术语“有SO3H基团的官能化聚合物”也包括这样的聚合物，其中SO3H通过连接基团结合到聚合物主链上。这种连接基团可以是亚烷基(例如亚丙基：-(CH2)3-)、亚芳基(例如对甲代亚苯基)、或烷基亚芳基(例如亚苄基：-CH2-(C6H4)-)。据此同样可应用于“由CO2H基团的官能化聚合物”。
引用的所有的官能化聚合物中，优选大网络聚合物。
优选地，用于本发明中的固定的/固体的酸的pka值≤4，更优选≤2，甚至更优选≤1.5和最优选≤1。
Figure BPA00001260698000132
酸的例子是有机磺酸、H2SO4和H3PO4。
载体可以是有机的或无机的。有机载体的例子是聚合物。无机载体的例子是氧化物载体，例如SiO2、Al2O3、TiO2、ZrO2和GeO2。
载体上的
Figure BPA00001260698000133
酸的例子是聚合物上(尤其是大网络聚苯乙烯共聚物例如大网络聚苯乙烯-二乙烯基苯共聚物上)的对甲苯磺酸或硅土上的丙基磺酸。
适用于本发明具体实施方式的催化剂的例子是Amberlyst型聚合物、Lewatit、Dowex和结合p-TsOH(对甲基苯磺酸)的聚合物以及Deloxan。
最优选的固体酸催化剂是结合磺酸的聚合物，例如Amberlyst-型(优选的)和Dowex-型聚合物，即采用磺酸基团官能化的珠状、大网络、强酸性的离子交换树脂。
在这些催化剂中，特别优选Amberlyst 15、16和36以及Dowex DR-2030，以及在其他商品名下销售的相同催化剂。这些催化剂都是官能化的苯乙烯-二乙烯基苯共聚物。
此外，在该实施方式中，这种采用磺酸基团官能化的珠状、大网络、强酸性的离子交换树脂更优选具有≥4.0eq/kg，优选≥4.5eq/kg，甚至更优选在从4.5到6.0eq/kg范围内，最优选在从4.5到5.5eq/kg范围内的酸位点(即磺酸基团)的浓度。附加地或备选地，这种被磺酸基团官能化的珠状、大网络、强酸性的离子交换树脂具有至少20m2/g的表面积(通过氮BET测定)，优选具有在从20到70m2/g范围内的表面积，更优选具有在从28到55m2/g范围内的表面积，并且/或者具有至少0.10ml/g的总孔体积，优选具有在从0.10到0.50ml/g范围内的总孔体积，更优选具有在从0.15到0.45ml/g范围内的总孔体积，甚至更优选具有在从0.18到0.42ml/g范围内的总孔体积，最优选具有在从0.20到0.40ml/g范围内的总孔体积。
更优选地，这种被磺酸基团官能化的珠状、大网络、强酸性的离子交换树脂具有以上所述的酸位点的浓度，如上所述的表面积和如上所述的总孔体积。
从而，本发明的最优选的非均相酸催化剂是被磺酸基团官能化的珠状、大网络、强酸性的离子交换树脂，其具有≥4.0eq/kg的酸性位点(即磺酸基团)的浓度(优选≥4.5eq/kg，甚至更优选在从4.5到6.0eq/kg范围内，最优选在从4.5到5.5eq/kg范围内)，至少20m2/g的表面积(通过氮BET测定)(优选在从20到70m2/g范围内，更优选在从28到55m2/g范围内)，至少200
Figure BPA00001260698000141
的平均孔径(优选在从200到350
Figure BPA00001260698000142
范围内)和至少0.10ml/g的总孔体积(优选在从0.10到0.50ml/g范围内，更优选在从0.15到0.45ml/g范围内的总孔体积，甚至更优选在从0.18到0.42ml/g范围内的总孔体积，最优选在从0.20到0.40ml/g范围内的总孔体积)。
此外，根据EP-A 507490和US 5,081,160制备的有SO3H基团的聚合物也可被用在根据该实施方式的异构化反应中作为催化剂，上述专利的内容通过引用并入本文。
尽管不是必需的，但是可向反应混合物中添加稳定剂，例如氢醌、2，6-二叔丁基-对甲酚或其混合物。如果使用，那么相对于多相体系的总重量，各稳定剂(例如氢醌或2，6-二叔丁基-对甲酚或其混合物)的典型添加量按重量计为从1到10,000ppm，优选地按重量计从5到1,000ppm，更优选地按重量计从7到500ppm，和最优选地按重量计从10到100ppm。
稳定剂还可以是其他的抗氧化剂。
典型地，固体酸催化剂与水混合并加入到方法中，其中优选多加水使得反应混合物中的水含量为至少5重量-％。
较之现有技术的方法，在该实施方式中对催化剂的分离和回收也更为方便。如果仅将水作为反应的溶剂，那么水和催化剂可从产品中分离，并且可被蒸馏用于进一步的纯化。如果使用多相体系，那么多相体系中的固体催化剂和水相可容易地被从产品层中分离并回收。这意味着催化剂在两种变化情况下都能被回收。业已发现：所述催化剂即使使用了若干次仍能产生高的产率和转化率。
通常，戊-1-烯-3-醇溶于所使用的有机溶剂中，因此，其以在有机溶剂中的溶液形式加入到方法中。在一个实施方式中，戊-1-烯-3-醇在有机溶剂中的浓度范围从5到80重量％，优选地从15到60重量％，更优选地从20到50重量％，和最优选地从25到45重量％。
但是，戊-1-烯-3-醇原样也可被加入到反应室/反应器中。优选地，将戊-1-烯-3-醇以在有机溶剂中的溶液形式加入。
各种组分可以任何顺序加入。例如，固体酸催化剂的水性混合物可装进反应容器中，然后可以加入戊-1-烯-3-醇在有机溶剂中的溶液，反之亦可。还可以将要添加的组分的总量分开并在该方法中的不同时间点加入部分量。
当不使用多相体系而仅使用水时，戊-1-烯-3-醇原样使用并可以加入到催化剂和水的混合物中，或者反之亦可。此处，还可以将要添加的组分的总量分开并在该方法中的不同时间点加入部分量。
如果反应不连续地进行，则通过搅拌反应混合物(例如通过搅动)进行各反应组分的混合。优选地，异构化反应在搅拌釜反应器中进行。
如果反应以连续的方式进行，那么使用具有固定床的活塞流反应器、或连续的搅拌釜式反应器。还可以使用阶式反应器系统。
异构化反应通常在20到80℃范围的温度下进行，这取决于使用的各反应组分的类型和应用的其他反应条件。在大气压下，反应温度优选在30到70℃的温度范围内，更优选在从35到65℃的范围内，和最优选在从40到60℃的范围内。
依赖于使用的设备和条件，异构化反应的反应时间从1到25h。在典型的温度范围下，反应时间优选在从1.5到8h的范围内，更优选在从2到6h的范围内，最优选在从2到5h的范围内。
典型地，该实施方式还以至少70％优选至少81％、更优选至少86％、甚至更优选至少89％、最优选至少92％的戊-1-烯-3-醇转化率进行。
本发明的其他目的
本发明也还涉及制备选自维生素A、维生素A衍生物和类胡萝卜素的类异戊二烯的方法，所述方法包括：按照上述公开的本发明异构化戊-1-烯-3-醇，分离Z-戊-2-烯-1-醇和E-戊-2-烯-1-醇，并将Z-戊-2-烯-1-醇或E-戊-2-烯-1-醇转化为相应的类异戊二烯。
通过本发明异构化反应的优选实施方式以主要量获得的Z-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇是用于合成维生素A或维生素A衍生物的中间产物。用于制备维生素A及其衍生物的经济上最成功的方法之一是1984年的Isler合成。例如Otto Isler的US-A-2,451,739中描述了Z-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇向维生素A或维生素A衍生物的转换。通过本发明异构化反应的优选实施方式以次要量获得的E-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇也是一种有用的中间体。其可用来合成虾青素、玉米黄素和其他胡萝卜素。EP-A-0 005 748中描述了示意性的虾青素的合成。CN-A-166 803中教导了另一种不同的虾青素的合成，其也使用E-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇作为起始C6组分。
现在，在下述非限制性实施例中进一步阐述本发明。
实施例
在下述实施例中，术语“产率”和“选择性”都指想要的产物的总量，即Z-异构体和E-异构体的总量。
该反应在装有搅拌器(机械的或磁力的)、温度计和回流冷凝器，覆盖有氩气的烧瓶中进行。该烧瓶用装有WACKER硅油AP 100的油浴加热。
化学品
纯的3-甲基戊-1-烯-4-炔-3-醇(97％)以及3-甲基戊-1-烯-4-炔-3-醇在iPr2O(二异丙基醚)中的46、48和50重量％溶液得自DSM NutritionalProducts Ltd，Sisseln，Switzeland。二异丙基醚(99％)本身也由其获得。其被购自Fluka的2，6-二叔丁基-对甲酚(99％)稳定。
催化剂
Figure BPA00001260698000171
15、
Figure BPA00001260698000172
16和
Figure BPA00001260698000173
36购自Rohm &Haas(Springhouse，Philadelphia，USA)。
催化剂Dowex DR-2030购自Fluka。
实施例1：在水/二异丙基醚中的间歇实验过程
在反应器中，加入20g干燥的固体酸催化剂(Amberlyst 36 Dry)。在294K下350rpm搅拌下，加入100ml水。加入在二异丙基醚中的100ml 50重量％3-甲基戊-1-烯-4-炔-3-醇(0.42mol)的混合物。将反应混合物加热至328K并搅拌5h。冷却至室温后，将固相和从液相中分离出来并用30ml的二异丙基醚洗涤两次。将水相从有机层中分离出来，并放入有催化剂的反应烧瓶中。将有机层用10ml水洗涤两次并在200mbar，35℃下浓缩30min。将粗产品(60g)通过具有内标的GC进行分析。E-和Z-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇可以以98％转化率和90％产率合成。
实施例1a
用40g Amberlyst 36Wet和80ml水重复实施例。结果与实施例1相同。
实施例2：在水中的间歇实验过程
在反应器中，将35.2g纯的3-甲基戊-1-烯-4-炔-3-醇(0.36mol)在100ml水和20g催化剂(Amberlyst 15Dry)的存在下在室温下进行搅拌(350rpm)。将反应混合物加热至323K并搅拌7h。冷却到294K之后，将固相从液相中分离出来，并用50ml的二异丙醚洗涤两次。将水相从有机层中分离出来并放入有催化剂的反应烧瓶中。将有机层用3ml饱和Na2CO3溶液洗涤并在200mbar，308K(30min)下浓缩。将粗产品(50g)通过具有内标的GC进行分析。E-和Z-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇可以以98％转化率和90％产率合成。
实施例2a
用40g Amberlyst 15 Wet和80ml水重复实施例2。结果相同。
实施例3：连续工艺的一般过程
将活塞式流动反应器中装入催化剂(Amberlyst 36)并将在多相溶剂(例如二异丙基醚水混合物)中的3-甲基戊-1-烯-4-炔-3-醇泵入通过静态混合器和反应器。在反应混合物通过反应器后，对其进行收集和分析。将反应器夹套加热到期望的反应温度。取样用于GC分析来跟踪反应进程。催化剂寿命＞150小时而没有损失活性和选择性。
实施例4：在水/二异丙醚中的间歇实验过程
在反应器中，加入20g干燥的固体酸催化剂(Dowex DR-2030)。在294K下350rpm搅拌下，加入100ml水。加入在二异丙基醚中的100ml50重量％3-甲基戊-1-烯-4-炔-3-醇(0.42mol)的混合物。将反应混合物加热至328K并搅拌5h。冷却至室温后，将固相从液相中分离出来，并用30ml的二异丙醚洗涤两次。将水相从有机层中分离出来，并放入有催化剂的反应烧瓶中。将有机层用10ml水洗涤两次并在200mbar，35℃下浓缩30min。将粗产品(60g)通过具有内标的GC进行分析。E-和Z-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇可以以95％转化率和86％产率合成。
实施例5：催化剂的回收
在一系列具有实施例1、2和4所述实验装置的实验中，催化剂(Amberlyst 36、Amberlyst 15、Amberlyst 16、Dowex DR-2030)在反应混合物分离后重新使用。催化剂可以重新使用至少5次而不降低选择性和产率。
  催化剂  转化率％(5次循环后)   产率％(5次循环后)
  Amberlyst 36   96   90
  Amberlyst 15   98   83
  Amberlyst 16   96   86
  Dowex DR20-30   95   84
在其他溶剂(体系)中的其他实施例
实施例1-4也可通过使用如下多相溶剂体系以类似的方式来进行，所述多相溶剂体系包含水和选自由下述组成的组的有机溶剂：二乙醚、四氢呋喃、甲基异丁基甲酮、己烷、庚烷、石蜡油及其混合物，以及上述有机溶剂(二乙醚、四氢呋喃、甲基异丁基甲酮、己烷、庚烷、石蜡油及其混合物)中的任何一种或多种与二异丙醚的混合物。

Claims (30)

1.一种将根据式(1)的戊-1-烯-3-醇异构化为根据式(2)和(3)的立体异构体Z-戊-2-烯-1-醇(2)和E-戊-2-烯-1-醇(3)的混合物的方法，
各式中，
R1选自烷基、芳基和烷芳基，
R2选自H、烷基和芳基；
所述方法包括：在溶剂中并且在非均相酸催化剂的存在下，使戊-1-烯-3-醇(1)进行反应，其中，所述溶剂是水或多相溶剂体系，其中所述多相溶剂体系包含水相和有机溶剂相，并且其中所述有机溶剂相包括选自醚类、酮类、饱和脂肪烃类及其混合物的与水不混溶的有机溶剂。
2.根据权利要求1的方法，其中R1选自C1至C15烷基和苯基，R2选自H、C1至C15烷基和苯基。
3.根据权利要求2的方法，其中R1是甲基，R2是H。
4.根据前述权利要求的任何一项或多项的方法，其中所述与水不混溶的有机溶剂选自二异丙醚、二乙醚、四氢呋喃、甲基异丁基甲酮、己烷、庚烷、石蜡油及其混合物，优选地，其中所述与水不混溶的有机溶剂选自二异丙醚、甲基异丁基甲酮、石蜡油及其混合物，更优选地，其中所述与水不混溶的有机溶剂是二异丙醚。
5.根据前述权利要求的任何一项或多项的方法，其中所述非均相酸催化剂选自由下述组成的组：载体上的
Figure FPA00001260697900012
酸、强酸性阳离子交换剂和具有酸性基团的聚合物。
6.根据权利要求5的方法，其中所述非均相酸催化剂是结合磺酸的聚合物。
7.根据权利要求1-6的任何一项的方法，其中所述非均相酸催化剂的pKa值≤4，更优选≤2，特别优选≤1.5。
8.根据前述权利要求的任何一项或多项的方法，其中所述催化剂具有100到500
Figure FPA00001260697900021
的孔径和20到500m2/g的表面积。
9.根据权利要求1到4的任何一项的方法，其中所述非均相酸催化剂是珠状、大网络、磺酸的强酸性离子交换树脂。
10.根据权利要求9的方法，其中所述珠状、大网络、磺酸的强酸性离子交换树脂具有≥4.0eq/kg、优选≥4.5eq/kg、甚至更优选在从4.5到6.0eq/kg范围内、最优选在从4.5到5.5eq/kg范围内的酸位点(即磺酸基团)的浓度。
11.根据权利要求9和/或10的方法，其中所述珠状、大网络、磺酸的强酸性离子交换树脂具有至少20m2/g的表面积(通过氮BET测定)，优选具有在从20到70m2/g范围内的表面积，更优选具有在从28到55m2/g范围内的表面积，并且/或者具有至少0.10ml/g的总孔体积，优选具有在从0.10到0.50ml/g范围内的总孔体积，更优选具有在从0.15到0.45ml/g范围内的总孔体积，甚至更优选具有在从0.18到0.42ml/g范围内的总孔体积，最优选具有在从0.20到0.40ml/g范围内的总孔体积。
12.根据前述权利要求的任何一项的方法，其中在稳定剂的存在下，优选在氢醌和/或2，6-二叔丁基对甲酚的存在下，使所述戊-1-烯-3-醇进行反应。
13.根据前述权利要求的任何一项的方法，还包括分离所述Z-戊-2-烯-1-醇和所述E-戊-2-烯-1-醇。
14.一种制备类异戊二烯的方法，所述类异戊二烯选自维生素A、维生素A衍生物和类胡萝卜素，所述方法包括根据前述权利要求的任何一项所述异构化戊-1-烯-3-醇，分离Z-戊-2-烯-1-醇和E-戊-2-烯-1-醇，并将Z-戊-2-烯-1-醇或E-戊-2-烯-1-醇转化为相应的类异戊二烯。
15.根据权利要求14的方法，其中所述类胡萝卜素是虾青素和玉米黄素。
16.一种将根据式(1)的戊-1-烯-3-醇异构化为根据式(2)和(3)的立体异构体Z-戊-2-烯-1-醇(2)和E-戊-2-烯-1-醇(3)的混合物的方法，
Figure FPA00001260697900031
各式中，
R1选自烷基、芳基和烷芳基，
R2选自H、烷基和芳基；
所述方法包括：在溶剂中并且在非均相酸催化剂的存在下，使戊-1-烯-3-醇(1)进行反应。
17.根据权利要求16的方法，其中R1选自C1至C15烷基和苯基，R2选自H、C1至C15烷基和苯基。
18.根据权利要求17的方法，其中R1是甲基，R2是H。
19.根据权利要求16到18的任何一项的方法，其中所述溶剂是水。
20.根据权利要求16到18的任何一项的方法，其中所述溶剂是包含水相和有机溶剂相的多相体系。
21.根据权利要求20的方法，其中所述有机溶剂相包含与水不混溶的有机溶剂。
22.根据权利要求21的方法，其中所述与水不混溶的有机溶剂选自醚类、酮类、饱和脂肪烃类及其混合物。
23.根据权利要求16到22的任何一项或多项的方法，其中所述非均相酸催化剂选自由下述组成的组：载体上的
Figure FPA00001260697900032
酸、强酸性阳离子交换剂和具有酸性基团的聚合物。
24.根据权利要求23的方法，其中所述非均相酸催化剂是结合磺酸的聚合物。
25.根据权利要求16到24的任何一项的方法，其中所述非均相酸催化剂的pKa值≤4，更优选≤2，特别优选≤1.5。
26.根据权利要求16到25的任何一项或多项的方法，其中所述催化剂具有100到500
Figure FPA00001260697900041
的孔径和20到500m2/g的表面积。
27.根据权利要求16到26的任何一项的方法，其中在稳定剂的存在下，优选在氢醌和/或2，6-二叔丁基对甲酚的存在下，使所述戊-1-烯-3-醇进行反应。
28.根据权利要求16到27的任何一项的方法，还包括分离所述Z-戊-2-烯-1-醇和所述E-戊-2-烯-1-醇。
29.一种制备类异戊二烯的方法，所述类异戊二烯选自维生素A、维生素A衍生物和类胡萝卜素，所述方法包括根据权利要求16到28的任何一项所述异构化戊-1-烯-3-醇，分离Z-戊-2-烯-1-醇和E-戊-2-烯-1-醇，并将Z-戊-2-烯-1-醇或E-戊-2-烯-1-醇转化为相应的类异戊二烯。
30.根据权利要求29的方法，其中所述类胡萝卜素是虾青素和玉米黄素。
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