CN102030674A - 西司他丁中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种西司他丁中间体的制备方法，包括往(E，Z)-7-卤-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸乙酯中加入碱性溶液进行水解，得到(E，Z)-7-卤-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸碱金属盐的阶段；在上述反应物中加入第1有机溶剂及酸进行分层，萃取第1有机相的阶段；把胺类物质加入到上述萃取出的第1有机相里，得取(E，Z)-7-卤-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸胺盐的混合结晶的阶段；通过在第2溶剂中上述的混合结晶的再结晶，得取(Z)-7-卤-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸胺盐的阶段。本发明制备工程简单，产率高。

Description

西司他丁中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种制备西司他丁中间体(Z)-7-卤-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸或其胺盐的方法。
背景技术
亚胺培南是一种圆形卡巴青抗细菌剂，具有很广的抗细菌活性范围。在亚胺培南的临床使用上，为减缓其新陈代谢，通常会与西司他丁的钠盐一起注入。
亚胺培南/西司他丁配合物为注入肌肉内的，具有广泛作用的抗菌剂。可有效地用于败血症，中性粒细胞减少，发热，腹内，呼吸系统，生殖器，妇科，皮肤，软组织，骨或关节的感染治疗。亚胺培南/西司他丁配合物一般对于广泛的头孢菌素或其他卡巴青也有相似的效能。
上述西司他丁的制备是通过半胱氨酸盐酸盐和可表示为以下[化学式1]的(Z)-7-卤-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸或其盐的反应完成的。这过程包括几个阶段，其方法最初记载在美国专利公报第6,147,868号上。
化学式1
其中，X是卤素元素。
制备上述[化学式1]常规的方法记载于欧洲专利公报第48301号上。据欧洲专利公报第48301号，经过7-氯-2-氧-庚烯酸乙酯和(S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基的缩合反应，生成含10～13％的(E)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸乙酯体的(Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸乙酯。然后通过水解，可得到(Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸，这里也包含杂质同分异构体(E)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸。所以，最终导致西司他丁产量低及生成新的杂质。
发明内容
因此，本发明的目的是有效率地除去(Z)-7-卤-2-((S)-2，2-二甲基环丙酰胺基)-2-庚烯酸中的杂质及他的同分异构体(E)-7-卤-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸或其盐，得到大量的，高纯度的(Z)-7-卤-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸及其盐。
本发明提供西司他丁中间体的制备方法，包括往(E，Z)-7-卤-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸乙酯中加入碱性溶液进行水解，得到(E，Z)-7-卤-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸碱金属盐的阶段；在上述反应物中加入第1有机溶剂及酸进行相分离，萃取第1有机相的阶段；把胺类物质加入到上述萃取出的第1有机相里，得取(E，Z)-7-卤-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸胺盐的混合结晶的阶段；及通过在第2溶剂中上述的混合结晶的再结晶，得取(Z)-7-卤-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸胺盐的阶段。
本发明还会包括在制备西司他丁中间体的方法中，往(Z)-7-卤-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸胺盐里添加酸的阶段。
在本发明中，通过在第2有机溶剂中的混合结晶的再结晶而得到(Z)-7-卤-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸胺盐的阶段会需要经过1次以上的反复过程。
效果
根据本发明，可以得到高产率，高纯度的(Z)-7-卤-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸或其盐，其制备工程也会更简单，时间也会更缩短。
具体实施方式
本发明可以进行多种变形，也有很多实施例子，所以，在这里用下面的示意图详细说明一个特定的例子。但，这不是要限定本发明，要理解为这包含在本发明的思想和技术范围内的所有变换，等价物或代替物。
在这里使用的用语只是为了说明特定的例子，不是为了限定本发明。单数表现在文脉上如果没有明显的注释，就包含具有复数的含义。这里使用的词“包含”或“拥有”等用语是为了指定说明书上记载的特征、数字、阶段、动作、组成要素、零件或组合它们的事物的存在，要理解为不预先排斥一个或一个以上的别的特征或数字、阶段、动作、组成要素、零件或组成它们的事物的存在或附加可能性。
如果没有说明别的定义，在这里使用的用语，包括技术性的和科学性的，其意义和具有此领域技术知识的人通常理解的一样。如果没有特别的说明，这里使用的用语和在常用的词典中定义出来的用语意义相同，不能分析为过渡形式上的意义。
以下是有关本发明的详细说明.
本发明的西司他丁的制备方法可用[反应式1]概括.
反应式1
在这里，X指氟、氯等卤素元素。
参照上述[反应式1]的一阶段，在视为[反应式1]的(A)，(B)的(E，Z)-7-卤-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸乙酯中加入碱性溶液。
(E，Z)-7-卤-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸乙酯可由欧洲专利公报第48301号上记载的方法制取，此外，虽然没有记载，也可以通过很多方法制取。
在这里使用的使用的碱可以是氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸钾或氢氧化锂。
往[反应式1]的(A)，(B)中加入碱进行水解，得到(E，Z)-7-卤-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸碱金属盐的水溶液。
然后，把第1有机溶剂和酸加入到反应物中，是反应物的pH值维持为酸性。这时的有机溶剂可用非水溶性有机溶剂，例如：苯、甲苯、二甲苯等芳香族碳氢化合物、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷等卤化碳类、甲酸甲酯、甲酸乙酯，甲酸丙酯、甲酸丁酯、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、并酸丁酯等酯类，或它们的混合溶剂。
这里的酸可以用氯酸、溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，也可以用醋酸等有机酸。
上述反应物进行相分离之后，可从第1有机溶液层取出(E，Z)-7-卤-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸及未知杂质。
然后，把胺类物质(NRR1R2)投入到分离的第1有机溶剂层里，得出[反应式1](C)，(D)所示的胺盐。
这里使用的胺类物质应该是R，R1，R2各为含氢，碳数1～8的烷基或是以脂环胺，芳香胺的形态，在R，R1，R2中的一个为含碳数3～8的烷基的烷基胺。
这时，对于1摩的(E，Z)-7-卤-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸乙酯或(E，Z)-7-卤-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸，要投入1摩以上的胺类物质。最好是(E，Z)-7-卤-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸乙酯或(E，Z)-7-卤-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸的摩数的1～3倍，其反应温度若不是制品分解的高温，别无其他限制。
之后，参照[反应式1]的第2阶段，是利用有机溶剂使[反应式1]中(C)，(D)所示的混合结晶进行再结晶的阶段。
先把[反应式1]中(C)，(D)所示的混合结晶分散到第2溶剂中。这时的有机溶剂可用非水溶性或水溶性有机溶剂，或其混合物。例如：苯、甲苯、二甲苯等芳香族碳氢化合物、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷等卤化碳类、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、并酸丁酯等酯类、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等醇类、丙酮、甲基乙基酮等酮类、四氢呋喃、乙腈等，或其混合溶剂。
这时，所示为[反应式1]中(C)的Z形态的胺盐和所示为[反应式1]中(D)的E形态的胺盐对于上述的第2溶剂具有不同的溶解度。即，E形态的胺盐溶于上述第2溶剂，而Z形态的胺盐析出后再结晶。
再结晶的温度随着第2溶剂的种类不同，适当范围为-30度～50度。此外，由于随着不同的溶剂，杂质的去除效率也不同，所以再结晶的次数会反复几次。
通过上述再结晶的过程，除去[反应式1]中(D)，得取示为[反应式1]中(C)的高纯度(Z)-7-卤-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸胺盐结晶。
[反应式1]的第3阶段是用酸酸化高纯度(Z)-7-卤-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸胺盐结晶。
把示为[反应式1]中(C)的高纯度(Z)-7-卤-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸胺盐结晶溶于水中，用酸把pH值调到3以下。
这里的酸可以用氯酸、溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、蚁酸、甲基硫酸、甲苯硫酸等无机酸或有机酸。
然后，过滤生成的结晶，得取[反应式1]中(E)所示的(E，Z)-7-卤-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸。
通过以下的例子，可以更清楚得了解本发明，以下的例子是为了例示本发明，不是为限制其限定的保护范围。
参考例1
(E，Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸乙酯的制备
参照欧洲专利公报第48301号中记载的方法，把7-氯-2-氧-庚烯酸乙酯25.0g(0.1209mol)，(S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基13.68g(0.1209mol)，甲苯125ml和甲基硫酸0.25g放到500ml的烧瓶中，进行23小时的回流。然后把甲苯蒸发掉，得取(E，Z)-7-卤-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸乙酯。
实验例1
第1阶段：(E，Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸乙酯的水解及制备(E，Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸正丙基胺盐。
在常温下，往参考例1中得到的(E，Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸乙酯中加入50ml的水和15.1g氢氧化钠，在同温度下，经过24小时的搅拌，得取含10～13％的(E)形态的同分异构体(Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸钠盐水溶液。
往(E，Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸钠盐水溶液中加入150ml的甲苯，用氯酸水溶液把pH值调到3。分层后，把无水硫酸镁加入有机溶剂层后进行过滤。余液中，加入8.93g的正丙胺，搅拌1个小时后，回转蒸馏甲苯，会得到40g(E，Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸正丙胺钠盐。
第2阶段：(Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸正丙胺钠盐的再结晶。
把200ml的异丙醇加入从第1阶段得取的(E，Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸正丙胺钠盐中，通过加热融化后，再冷却到-20度制作结晶。然后，过滤，在40度进行真空干燥。得取32g(纯度为94.1％)(Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸正丙胺钠盐。
把32g的结晶再次利用200ml的异丙醇进行再结晶的过程，反复两次，得取25g(纯度为99.3％)的(Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸正丙胺钠盐。
第3阶段：制备(Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸。
把第2阶段得取25g(纯度为99.3％)的纯(Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸正丙胺钠盐完全溶于200ml的水中，用氯酸把pH值调到3。然后，把生成的结晶通过进行过滤，真空干燥，最终得取20.1g(纯度为99.3％)的(Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸。
实验例2
第1阶段：(E，Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸乙酯的水解及制备(E，Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸叔丁基胺盐。
用与实验例1同样的方法，得取含10～13％的(E)形态的同分异构体(Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸钠盐水溶液。
然后，把250ml的乙酸乙酯加入到(E，Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸钠盐水溶液，用氯酸水溶液把pH值调节到3后分层。然后，把无水硫酸镁加入有机溶剂层后进行过滤。余液中，加入叔丁基胺10.61g加温是完全融化。然后，冷却到0度得取结晶，过滤后，在40度进行真空干燥，得取25g(纯度为96.0％)的(E，Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸叔丁基胺盐。
第2阶段：制备(Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸叔丁基胺盐。
把250ml的乙酸乙酯加入到从1阶段得取的(E，Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸叔丁基胺盐中，加热使完全融化，再冷却到0度，形成结晶，然后过滤，在40度进行真空干燥，得取23.5g(纯度为98.3％)的(E，Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸叔丁基胺盐。
用250ml的乙酸乙酯使23.5g(纯度为98.3％)结晶进行再结晶的过程，得取22.0g(纯度为99.3％)的(Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸叔丁基胺盐。
第3阶段：制备(Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸。
用200ml的水完全溶解第2阶段得取的22.0g(纯度为99.3％)的结晶，用氯酸把pH值调到3，过滤生成的结晶，通过真空干燥，得取17.2g(纯度为99.3％)的(Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸。
实验例3
第1阶段：(E，Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸乙酯的水解及制备(E，Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸叔丁基胺盐。
用与实验例1同样的方法得取的(Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸钠盐水溶液中，加入1，2-二氯乙烷150ml，用氯酸把pH值调到3后分层。然后，把无水硫酸镁加入有机溶剂层后进行过滤。余液中，加入10.61g的正丙胺，搅拌1个小时后，回转蒸馏溶剂，会得到42g(E，Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸正丙胺钠盐。
第2阶段：制备高纯度(Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸正丙胺。
把250ml的乙酸乙酯加入到从1阶段得取的(E，Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸正丙基胺盐中，加热使完全融化，再冷却到0度，
形成结晶，然后过滤，在40度进行真空干燥，得取25g(纯度为95.8％)的(Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸叔丁基胺盐。
把25g的结晶再次利用250ml的乙酸乙酯进行再结晶的过程，反复两次，得取21g(纯度为99.4％)的(Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸正丙胺钠盐。
第3阶段：制备(Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸。
用200ml的水完全溶解第2阶段得取的21g(纯度为99.4％)结晶，用氯酸把pH值调到3，过滤生成的结晶，通过真空干燥，得取17.1g(纯度为99.4％)的(Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸。
如同以上所述，根据本发明的实施例子，非选择性地用碱使(E，Z)-7-卤-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸乙酯进行水解，形成胺盐，通过再结晶和简单的工程，可以得取高纯度的(Z)-7-卤-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸及其盐。

Claims (6)

1.一种西司他丁中间体的制备方法，其特征在于包括以下阶段：
往(E，Z)-7-卤-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸乙酯中加入碱性溶液进行水解，得到(E，Z)-7-卤-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸碱金属盐的阶段；
往上述反应物中加入第1有机溶剂及酸进行相分离，萃取第一有机相的阶段；
把化学式为NRR1R2的胺类物质，其中，R，R1，R2各为含氢，碳数1～8的烷基或是以脂环胺，芳香胺的形态，在R，R1，R2中的一个为含碳数3～8的烷基的烷基胺，加入到上述萃取出的第一有机相里，得取(E，Z)-7-卤-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸胺盐的混合结晶的阶段；
及通过在第2有机溶剂中的上述混合结晶的再结晶，得取(Z)-7-卤-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸胺盐的阶段。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：还包括往(Z)-7-卤-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸胺盐里添加酸的阶段。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的第1有机溶剂是非水溶性有机溶剂，所述的第2有机溶剂是非水溶性有机溶剂或水溶性有机溶剂或二者的混合物。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述碱性溶液可以为氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钾溶液或氢氧化锂溶液。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述酸为无机酸或有机酸。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述通过在第2有机溶剂中的混合结晶的再结晶而得到(Z)-7-卤-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸胺盐的阶段需经过1次以上的反复过程。
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