CN103351384A - 盐酸噻加宾的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了盐酸噻加宾的制备方法，它包括如下操作步骤：（1）取噻加宾乙酯，溶于溶剂中，加入L构型有机酸，加热回流至完全溶解后，再回流30～60min，冷却至室温，在-25±5℃冷却析晶，收集固形物A；（2）向固形物A中加入溶剂，加热回流，待完全溶解后，再回流30～60min，冷却至室温，于-5±5℃冷却析晶，收集固形物B；（3）取固形物B，溶解，依次加入氢氧化钠、盐酸反应后，萃取，重结晶，即得盐酸噻加宾。本发明制备方法，不仅显著地将产率提高至90%以上，还保证了99.9%的化学和光学纯度，其操作简便，对设备无特殊要求，更适用于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及盐酸噻加宾的制备方法。
背景技术
噻加宾(式1)是1997年由丹麦的Novo Nordisk公司研制开发，并于1998年分别在美国和英国上市销售的GABA再摄取抑制剂，它可用于治疗癫痫的部分发作和全身大发作，以及其它抗癫痫药无法控制的癫痫发作，具有耐受性好，副作用小，适合长期服用的特点。在作用机理上，噻加宾作为神经元和胶质细胞GABA再摄取选择性和可逆性抑制剂，主要抑制中枢神经系统中的介质传递，增加突触中GABA的浓度，降低神经兴奋的敏感性，改善临床。噻加宾作为单一的光学异构体，其R-构型的药学活性远远大于S-构型的活性。
式1
现有的合成方法大都采用2-溴-3-甲基噻吩和γ-丁内酯为起始原料，经格氏反应、消除反应、磺酸酯化、N-羟基化、水解、成盐，共六步反应制备得到。但是，在噻加宾的制备过程中，除第一步格氏反应的中间体为固态之外，其它中间体都均为粘稠的油状物，很难纯化，因此在整个制备过程中，纯化操作只能放在成盐以后的成品纯化这一步。为此，由目前工艺得到盐酸噻加宾成品后，常常需要进行不少于三次的重结晶，才能够得到化学纯度和手性纯度均满足要求的产物。由于在噻加宾的合成路线中，可监控环节非常少，杂质无法及时分离出来，导致了整个反应过程中物料的大量浪费，对于噻加宾成品的质量也无法得到有力地保障。
由于盐酸噻加宾为单一的光学异构体，因此，在噻加宾药物的质量标准中对于其光学纯度具有很高的要求。噻加宾的手性中心位于哌啶环的3-位，属于氨基酸类的手性中心，而此类手性中心在PH和温度条件改变时，非常容易发生消旋化。在现有的制备方法中，无一例外的都会经中间体噻加宾乙酯（式2）水解、成盐后才能够得到最后的盐酸噻加宾成品。
式2
中间体噻加宾乙酯为粘稠的黄色油状物，该中间体成盐后为固态，因此，通过成盐析晶这一操作可以引入较好的纯化操作步骤，如WO2006013550A2，通过中间体成盐提高了噻加宾成品的化学纯度和手性纯度，但该专利申请在中间体成盐析晶纯化这一操作中，收率较低，仅为70%左右，造成了物料的浪费，增加了生产成本。
发明内容
本发明的目的在于提供一种收率、纯度均较高的盐酸噻加宾制备方法。
本发明提供了盐酸噻加宾的制备方法，它包括如下操作步骤：
（1）取噻加宾乙酯，溶于溶剂中，加入L构型有机酸，加热回流至完全溶解后，再回流30～60min，冷却至室温，在-25±5℃冷却析晶，收集固形物A；
（2）向固形物A中加入溶剂，加热回流，待完全溶解后，再回流30～60min，冷却至室温，于-5±5℃冷却析晶，收集固形物B；
（3）取固形物B，溶解，依次加入氢氧化钠、盐酸反应后，萃取，重结晶，即得盐酸噻加宾。
进一步地，噻加宾乙酯与L构型有机酸的摩尔比为1：1.0～5，优选1:1.0～3，更优选1:1.0～1.5。
进一步地，所述L构型有机酸为L构型的中性氨基酸。
更进一步地，所述L构型的中性氨基酸选自L-丙氨酸、L-缬氨酸或/和L-苯丙氨酸。
本发明中步骤（1）、（2）溶剂的用量，只要满足化合物溶解即可。
其中，噻加宾乙酯与步骤（1）、（2）所用溶剂的质量体积比均为1:0.5～5g/ml，优选1:0.8～4g/ml。
进一步地，步骤（1）、（2）中所述溶剂分别选自醇类、醚类、卤代烷、酯类、烷烃类，其中，醇类溶剂包含甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、正丁醇；醚类溶剂包含乙醚、四氢呋喃、二氧六环、二丙醚、二异丙醚；卤代烷溶剂包含二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷；酯类溶剂包含乙酸乙酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯；酮类溶剂包含丙酮、环己酮、二丙酮；烷烃类溶剂包含石油醚、正己烷、环己烷。优选为甲醇、乙酸乙酯、乙醇、丙酮、二氯甲烷。
其中，步骤（1）、（2）中，溶解后的再回流时间为30～40min。
上述方法中，步骤（3）参照现有技术完成反应即可。
本发明制备方法，不仅显著将产率提高至90%以上，还保证了99.9%的化学和光学纯度，其操作简便，对设备无特殊要求，更适用于工业化大生产。
具体实施方式
本发明中使用的中间体—噻加宾乙酯，可以按照已有文献报道的方法制备得到，例如，对比文献WO2006013550A2所述的专利US5010090中报道的制备方法。中间体和产品的检测方法参见现有技术即可。
本发明中制备得到的盐酸噻加宾均为R-构型，所述的光学纯度均为R-构型的百分含量。
实施例1
取噻加宾乙酯570.00g(HPLC检测，含量为70%)溶于2300mL乙酸乙酯，加入L-丙氨酸90.00g，于75±5℃加热溶解回流，待完全溶解后继续回流30min，搅拌冷却至室温，置于-25±5℃冷却析晶5h～6h，抽滤，收集晶体；向所得的晶体中加入570mL乙酸乙酯，于75±5℃加热溶解回流，待完全溶解后回流30min，搅拌冷却至室温，置于-5±5℃冷却析晶2h～3h，抽滤，收集晶体；干燥，即得噻加宾乙酯的L-丙氨酸盐456.10g（收率93.64%，化学纯度99.97%，光学纯度99.93%）。将得到的噻加宾乙酯的L-丙氨酸盐溶于500mL乙醇，滴加氢氧化钠水溶液（400mL，11M），于室温反应8h，反应完毕后，将反应液置于冰浴中，用稀盐酸调PH值至1.0，用二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗，合并有机层，干燥，浓缩，用乙醇析晶得盐酸噻加宾成品367.38g，收率96.35%，化学纯度99.98%，光学纯度99.96%。
实施例2
取噻加宾乙酯570.00g(HPLC检测，含量为70%)溶于800mL甲醇，加入L-丙氨酸108.00g，于75±5℃加热溶解回流，待完全溶解后继续回流30min，搅拌冷却至室温，置于-25±5℃冷却析晶5h～6h，抽滤，收集晶体；向所得的晶体中加入500mL乙醇，于75±5℃加热溶解回流，待完全溶解后回流30min，搅拌冷却至室温，置于-5±5℃冷却析晶2h～3h，抽滤，收集晶体；干燥，即得噻加宾乙酯的L-丙氨酸盐452.05g（收率92.81%，化学纯度99.99%，光学纯度99.97%）。将得到的噻加宾乙酯的L-丙氨酸盐溶于500mL乙醇，滴加氢氧化钠水溶液（400mL，11M），于室温反应8h，反应完毕后，将反应液置于冰浴中，用稀盐酸调PH值至1.0，用二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗，合并有机层，干燥，浓缩，用乙醇析晶得盐酸噻加宾成品362.22g，收率95.82%，化学纯度99.98%，光学纯度99.95%。
实施例3
取噻加宾乙酯570.00g(HPLC检测，含量为70%)溶于1200mL乙酸乙酯，加入L-丙氨酸135.00g，于75±5℃加热溶解回流，待完全溶解后继续回流30min，搅拌冷却至室温，置于-25±5℃冷却析晶5h～6h，抽滤，收集晶体；向所得的晶体中加入570mL乙酸乙酯，于75±5℃加热溶解回流，待完全溶解后回流30min，搅拌冷却至室温，置于-5±5℃冷却析晶2h～3h，抽滤，收集晶体；干燥，即得噻加宾乙酯的L-丙氨酸盐450.64g（收率92.52%，化学纯度99.95%，光学纯度99.93%）。将得到的噻加宾乙酯的L-丙氨酸盐溶于500mL乙醇，滴加氢氧化钠水溶液（400mL，11M），于室温反应8h，反应完毕后，将反应液置于冰浴中，用稀盐酸调PH值至1.0，用二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗，合并有机层，干燥，浓缩，用乙醇析晶得盐酸噻加宾成品362.30g，收率96.14%，化学纯度99.98%，光学纯度99.97%。
实施例4
取噻加宾乙酯570.00g(HPLC检测，含量为70%)溶于2300mL乙醇，加入L-缬氨酸117.10g，于75±5℃加热溶解回流，待完全溶解后继续回流30min，搅拌冷却至室温，置于-25±5℃冷却析晶5h～6h，抽滤，收集晶体；向所得的晶体中加入500mL乙醇，于75±5℃加热溶解回流，待完全溶解后回流30min，搅拌冷却至室温，置于-5±5℃冷却析晶2h～3h，抽滤，收集晶体；干燥，即得噻加宾乙酯的L-缬氨酸盐472.19g（收率91.72%，化学纯度99.98%，光学纯度99.95%）。将得到的噻加宾乙酯的L-缬氨酸盐溶于570mL乙醇，滴加氢氧化钠水溶液（400mL，11M），于室温反应8h，反应完毕后，将反应液置于冰浴中，用稀盐酸调PH值至1.0，用二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗，合并有机层，干燥，浓缩，用乙醇析晶得盐酸噻加宾成品364.43g，收率97.55%，化学纯度99.98%，光学纯度99.95%。
实施例5
取噻加宾乙酯570.00g(HPLC检测，含量为70%)溶于1700mL乙醇，加入L-缬氨酸175.73g，于75±5℃加热溶解回流，待完全溶解后继续回流30min，搅拌冷却至室温，置于-25±5℃冷却析晶5h～6h，抽滤，收集晶体；向所得的晶体中加入800mL丙酮，于75±5℃加热溶解回流，待完全溶解后回流30min，搅拌冷却至室温，置于-5±5℃冷却析晶2h～3h，抽滤，收集晶体；干燥，即得噻加宾乙酯的L-缬氨酸盐479.34g（收率93.11%，化学纯度99.98%，光学纯度99.96%）。将得到的噻加宾乙酯的L-缬氨酸盐溶于500mL乙醇，滴加氢氧化钠水溶液（400mL，11M），于室温反应8h，反应完毕后，将反应液置于冰浴中，用稀盐酸调PH值至1.0，用二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗，合并有机层，干燥，浓缩，用乙醇析晶得盐酸噻加宾成品365.03g，收率96.25%，化学纯度99.98%，光学纯度99.95%。
实施例6
取噻加宾乙酯570.00g(HPLC检测，含量为70%)溶于800mL乙醇，加入L-缬氨酸351.45g，于75±5℃加热溶解回流，待完全溶解后继续回流30min，搅拌冷却至室温，置于-25±5℃冷却析晶5h～6h，抽滤，收集晶体；向所得的晶体中加入500mL乙醇，于75±5℃加热溶解回流，待完全溶解后回流30min，搅拌冷却至室温，置于-5±5℃冷却析晶2h～3h，抽滤，收集晶体；干燥，即得噻加宾乙酯的L-缬氨酸盐485.16g（收率94.24%，化学纯度99.96%，光学纯度99.95%）。将得到的噻加宾乙酯的L-缬氨酸盐溶于500mL乙醇，滴加氢氧化钠水溶液（400mL，11M），于室温反应8h，反应完毕后，将反应液置于冰浴中，用稀盐酸调PH值至1.0，用二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗，合并有机层，干燥，浓缩，用乙醇析晶得盐酸噻加宾成品372.53g，收率97.05%，化学纯度99.98%，光学纯度99.95%。
实施例7
取噻加宾乙酯570.00g(HPLC检测，含量为70%)溶于1700mL丙酮，加入L-苯丙氨酸198.20g，于60±5℃加热溶解回流，待完全溶解后继续回流30min，搅拌冷却至室温，置于-25±5℃冷却析晶5h～6h，抽滤，收集晶体；向所得的晶体中加入500mL丙酮，于60±5℃加热溶解回流，待完全溶解后回流30min，搅拌冷却至室温，置于-5±5℃冷却析晶2h～3h，抽滤，收集晶体；干燥，即得噻加宾乙酯的L-苯丙氨酸盐532.45g（收率94.69%，化学纯度99.96%，光学纯度99.95%）。所得的噻加宾乙酯的L-苯丙氨酸盐溶于500mL乙醇，滴加氢氧化钠水溶液（400mL，11M），于室温反应8h，反应完毕后，将反应液置于冰浴中，用稀盐酸调PH值至1.0，用二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗，合并有机层，干燥，浓缩，用乙醇析晶得盐酸噻加宾成品377.70g，收率97.93%，化学纯度99.98%，光学纯度99.96%。
实施例8
取噻加宾乙酯570.00g(HPLC检测，含量为70%)溶于1000mL丙酮，加入L-苯丙氨酸165.20g，于60±5℃加热溶解回流，待完全溶解后继续回流30min，搅拌冷却至室温，置于-25±5℃冷却析晶5h～6h，抽滤，收集晶体；向所得的晶体中加入570mL丙酮，于60±5℃加热溶解回流，待完全溶解后回流30min，搅拌冷却至室温，置于-5±5℃冷却析晶2h～3h，抽滤，收集晶体；干燥，即得噻加宾乙酯的L-苯丙氨酸盐524.63g（收率93.30%，化学纯度99.96%，光学纯度99.93%）。所得的噻加宾乙酯的L-苯丙氨酸盐溶于500mL乙醇，滴加氢氧化钠水溶液（400mL，11M），于室温反应8h，反应完毕后，将反应液置于冰浴中，用稀盐酸调PH值至1.0，用二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗，合并有机层，干燥，浓缩，用乙醇析晶得盐酸噻加宾成品369.88g，收率97.33%，化学纯度99.97%，光学纯度99.96%。
实施例9
取噻加宾乙酯570.00g(HPLC检测，含量为70%)溶于2300mL二氯甲烷，加入L-苯丙氨酸247.80g，于60±5℃加热溶解回流，待完全溶解后继续回流30min，搅拌冷却至室温，置于-25±5℃冷却析晶5h～6h，抽滤，收集晶体；向所得的晶体中加入800mL二氯甲烷，于60±5℃加热溶解回流，待完全溶解后回流30min，搅拌冷却至室温，置于-5±5℃冷却析晶2h～3h，抽滤，收集晶体；干燥，即得噻加宾乙酯的L-苯丙氨酸盐521.65g（收率92.77%，化学纯度99.98%，光学纯度99.97%）。所得的噻加宾乙酯的L-苯丙氨酸盐溶于500mL乙醇，滴加氢氧化钠水溶液（400mL，11M），于室温反应8h，反应完毕后，将反应液置于冰浴中，用稀盐酸调PH值至1.0，用二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗，合并有机层，干燥，浓缩，用乙醇析晶得盐酸噻加宾成品365.89g，收率96.83%，化学纯度99.98%，光学纯度99.96%。
本发明制备方法，不仅显著将产率提高至90%以上，还保证了99.9%的化学和光学纯度，其操作简便，对设备无特殊要求，更适用于工业化大生产。
Claims (10)
1.盐酸噻加宾的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：
（1）取噻加宾乙酯，溶于溶剂中，加入L构型有机酸，加热回流至完全溶解后，再回流30～60min，冷却至室温，在-25±5℃冷却析晶，收集固形物A；
（2）向固形物A中加入溶剂，加热回流，待完全溶解后，再回流30～60min，冷却至室温，于-5±5℃冷却析晶，收集固形物B；
（3）取固形物B，溶解，依次加入氢氧化钠、盐酸反应后，萃取，重结晶，即得盐酸噻加宾。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述L构型有机酸为L构型的中性氨基酸。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述L构型的中性氨基酸选自L-丙氨酸、L-缬氨酸或/和L-苯丙氨酸。
4.根据权利要求1～3任意一项所述的制备方法，其特征在于：噻加宾乙酯与L构型有机酸的摩尔比为1：1.0～5，优选1:1.0～3，更优选1:1.0～1.5。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）、（2）中所述溶剂分别独立选自醇类、醚类、卤代烷、酯类、烷烃类。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：醇类溶剂包含甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、正丁醇；醚类溶剂包含乙醚、四氢呋喃、二氧六环、二丙醚、二异丙醚；卤代烷溶剂包含二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷；酯类溶剂包含乙酸乙酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯；酮类溶剂包含丙酮、环己酮、二丙酮；烷烃类溶剂包含石油醚、正己烷、环己烷。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂分别独立选自甲醇、乙酸乙酯、乙醇、丙酮、二氯甲烷。
8.根据权利要求1、5～7任意一项所述的制备方法，其特征在于：噻加宾乙酯与步骤（1）、（2）所用溶剂的质量体积比均为1:0.5～5g/ml，优选1:0.8～4g/ml。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：噻加宾乙酯与步骤（1）、（2）所用溶剂的质量体积比均为1:0.8～4g/ml。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）、（2）中，溶解后再回流的时间为30～40min。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107778234A (zh) * | 2016-08-26 | 2018-03-09 | 四川科瑞德制药股份有限公司 | 一种神经肌肉阻滞剂中间体的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1651430A (zh) * | 2003-12-24 | 2005-08-10 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 噻加宾及其消旋体和s－构型的合成方法及其无定形粉末的制法 |
| WO2006013550A2 (en) * | 2004-08-04 | 2006-02-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for preparation of piperidine carboxylic acid |
| CN101857591A (zh) * | 2009-04-09 | 2010-10-13 | 北京京卫燕康药物研究所有限公司 | 盐酸噻加宾晶型及其制备方法 |
| CN102070624A (zh) * | 2011-01-25 | 2011-05-25 | 赵学清 | 一种盐酸噻加宾的合成方法及无水盐酸噻加宾的制备方法 |
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- 2013-07-16 CN CN201310299540.XA patent/CN103351384B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1651430A (zh) * | 2003-12-24 | 2005-08-10 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 噻加宾及其消旋体和s－构型的合成方法及其无定形粉末的制法 |
| WO2006013550A2 (en) * | 2004-08-04 | 2006-02-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for preparation of piperidine carboxylic acid |
| CN101857591A (zh) * | 2009-04-09 | 2010-10-13 | 北京京卫燕康药物研究所有限公司 | 盐酸噻加宾晶型及其制备方法 |
| CN102070624A (zh) * | 2011-01-25 | 2011-05-25 | 赵学清 | 一种盐酸噻加宾的合成方法及无水盐酸噻加宾的制备方法 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107778234A (zh) * | 2016-08-26 | 2018-03-09 | 四川科瑞德制药股份有限公司 | 一种神经肌肉阻滞剂中间体的制备方法 |
| CN107778234B (zh) * | 2016-08-26 | 2023-01-06 | 四川科瑞德制药股份有限公司 | 一种神经肌肉阻滞剂中间体的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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