CN102020587A - 2-甲氧基-4-氰基苯甲醛的合成方法 - Google Patents
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Abstract
2-甲氧基-4-氰基苯甲醛的合成方法。2-甲氧基-4-氰基苯甲醛是一个非常重要的药物中间体，发明的合成方法是由3-甲氧基-4-甲基苯甲酸加二氯亚砜加热条件下生成3-甲氧基-4-甲基苯甲酰氯，再与氨水反应生成3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺，酰胺经过脱水过程生成3-甲氧基-4-甲基苯甲腈，再用NBS(N-溴代琥珀酰亚胺，Bromosuccinimide)使甲基溴代生成3-甲氧基-4-二溴代甲基苯甲腈，通过水解生成目标产物2-甲氧基-4-氰基苯甲醛。本发明突出的优点是：反应条件温和，反应迅速，工艺简单，易操作，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于六碳芳环的有机化合物领域，涉及苯环具有烷氧基、氰基和醛基化合物的制备技术。
背景技术
2-甲氧基-4-氰基苯甲醛是一个非常重要的药物中间体，目前为止未见有文献报道以3-甲氧基-4-甲基苯甲酸为原料合成2-甲氧基-4-氰基苯甲醛的合成方法。该发明所报道的制备方法在实际生产中具有操作简单、收率高等优点、易于工业化生产等优点。本发明的关键在于苯环上氰基和醛基的合成，苯环上氰基的合成大多通过使用氰化物取代卤素来实现，但氰化物是剧毒物品，为了避免使用剧毒物品我们采用了从比较易得的羧酸通过氨化脱水等步骤高效的合成了氰基。而醛基的合成也是应用了甲基溴代然后水解来实现，该化合物的水解试剂必须是弱碱或DMSO(二甲基亚砜)，强酸或强碱都会造成氰基的水解，文献Journal of Medicinal Chemistry，2007.Vol.50，No.10报道用硝酸银进行水解，但硝酸银价格比较昂贵，不适用于工业化生产。
发明内容
本发明的目的是克服上述方法的缺点和不足，设计了一条由3-甲氧基-4-甲基苯甲酸高效转化为2-甲氧基-4-氰基苯甲醛的合成路线。
本发明的技术方案如下：由3-甲氧基-4-甲基苯甲酸加二氯亚砜加热条件下生成3-甲氧基-4-甲基苯甲酰氯，再与氨水反应生成3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺，酰胺经过脱水过程生成3-甲氧基-4-甲基苯甲腈，再用NBS(N-溴代琥珀酰亚胺，Bromosuccinimide)使甲基溴代生成3-甲氧基-4-二溴代甲基苯甲腈，通过水解生成目标产物2-甲氧基-4-氰基苯甲醛。其具体操作步骤如下：
(一)3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺合成：羧酸酰氯化、氨化反应化合物(1)与二氯亚砜、氨水的摩尔比例是1∶1.2～1.5∶1.3～1.7，优选1∶1.2∶1.3；反应是在80～90℃温度反应2～4h，优选2h。其反应方程式如下：
(二)2-甲氧基-4-氰基甲苯的合成：酰胺脱水反应中酰胺(2)与二氯亚砜的摩尔比例是1∶1.2～1.6，优选1∶1.5。反应温度为60～80℃，优选60℃，反应0.5～4h。其反应方程式如下：
(三)2-甲氧基-4-氰基二溴甲基苯的合成：使用的溶剂可以是四氯化碳、氯仿、甲苯或1，2-二氯乙烷，优选四氯化碳。原料(3)与NBS的用量摩尔比是1∶2.1～2.5，优选1∶2.3。反应温度60～90℃，反应时间为3～5h。优选78℃，反应时间为3～5h。其反应方程式如下：
(四)产品2-甲氧基-4-氰基苯甲醛的合成：二溴代物的水解反应中使用的有机溶剂可以是二氯甲烷、四氯化碳、DMSO或乙醇，优选溶剂为乙醇。有机溶剂的用量以重量计是二溴代物(4)的1～10倍，优选2倍。使用的水解试剂有氨水、三乙胺水溶液、二甲胺水溶液、吡
啶、碳酸氢钠、DMSO(二甲基亚砜)等，优选吡啶和DMSO。二溴代物(4)与有机碱的摩尔比是1∶2～1∶5，优选1∶4。水解反应温度控制在10℃～60℃，优选60℃。反应时间为2～24h，优选2h。水解反应结束后，提取方法是萃取，可采用二氯甲烷，四氯化碳，甲苯，苯，乙酸乙酯等，优选二氯甲烷。然后分别用饱和食盐水和水对有机相进行洗涤，最后无水硫酸镁干燥，脱溶，得淡黄色产品(5)其反应方程式如下：
本发明的上述反应中，最后一步水解反应是本发明的关键步骤，虽然文献报道水解条件很多，但是鉴于该化合物的特殊结构对位氰基也易于水解的性质限制，本发明采用了有机弱碱条件进行水解，有效防止了氰基的水解，高效的得到目标产物。本发明中几乎所有的有机碱都可以实现水解，例如氨水，二乙胺水溶液，二甲胺水溶液，三乙胺水溶液，吡啶等。同时碳酸氢钠水溶液和DMSO(二甲基亚砜)同样可以实现二溴代物水解成醛基，并且氰基不受影响。
本发明突出的优点是：反应条件温和，反应迅速，工艺简单，易操作，适合工业化生产。
以下用具体实施例对本方面作进一步说明。
具体实施方式
实施例1
(一)3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺合成：将3-甲氧基-4-甲基苯甲酸900g(5.42mol)加入2L四口反应瓶中，加入二氯亚砜496ml(6.83mol)搅拌，开始缓慢升温至80℃，反应液有白色浆状物逐渐变为棕色液态，最后变为棕黑色，约2h反应完毕，加入150ml甲苯减压蒸馏，蒸出反应剩余二氯亚砜。然后将反应液加入到装有2.5L(7.3mol)25％的氨水的烧杯或反应瓶中，边滴加边搅拌，有淡黄色固体析出，抽滤，红外干燥得850g产品(2)，收率为95％。
(二)氰化体的合成：用1L四口反应瓶加入酰胺(2)82.5g(0.5mol)，往反应瓶内滴加二氯亚砜89.3g(0.75mol)，约45min滴加完毕。温度控制在60℃，反应2h。将反应液倒入800g冰水中，边倒边搅拌，有黄色固体析出，抽滤，干燥得到71.5g产品(3)，收率97％。
(三)溴化反应：取上述产品(3)50g(0.31mol)溶于100ml四氯化碳溶剂中，加热搅拌，将釜内温度尽量控制在75℃，向反应釜内分批加入AIBN(偶氮二异丁腈，azodiisobutyronitrile)1.5g(0.01mol)和NBS125g(0.7mol)。加料完毕反应3h后，取样做GC分析，原料反应完全。开始降温至20℃，抽滤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液脱溶，得到95g的产品(4)，收率95％。
(四)二溴代物的水解反应：将二溴代物(4)91g(0.3mol)溶于500mlDMSO中，加热至100℃，保温反应3h。取样做GC分析，原料＜0.1％。反应液倒入500ml水中，用2*200ml二氯甲烷萃取，然后分别用400ml饱和食盐水和400ml水对有机相进行洗涤，最后无水硫酸镁干燥，脱溶，得淡黄色产品(5)43g，收率为90％
实施例2
(一)3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺合成：将3-甲氧基-4-甲基苯甲酸900g(5.42mol)加入2L四口反应瓶中，加入二氯亚砜496ml(6.83mol)搅拌，开始缓慢升温至90℃，反应液有白色浆状物逐渐变为棕色液态，最后变为棕黑色，约2h反应完毕，加入150ml甲苯减压蒸馏，蒸出反应剩余二氯亚砜。然后将反应液加入到装有2.5L(7.3mol)25％的氨水的烧杯或反应瓶中，边滴加边搅拌，有淡黄色固体析出，抽滤，红外干燥得769g产品(2)，收率为86％。
实施例3
反应(一)与实施例1同。
(二)氰化体的合成：用1L四口反应瓶加入酰胺(2)82.5g(0.5mol)，往反应瓶内滴加二氯亚砜89.3g(0.75mol)，约45min滴加完毕。温度控制在80℃，反应0.5h。将反应液倒入800g冰水中边倒边搅拌，有黄色固体析出，抽滤，干燥得到65g产品(3)，收率89％。
实施例4
反应(一)和(二)与实施例1同。
(三)溴化反应：取上述产品(3)50g(0.31mol)溶于100ml1，2-二氯乙烷溶剂中，加热搅拌，将釜内温度尽量控制在80℃，向反应釜内分批加入AIBN(偶氮二异丁腈，azodiisobutyronitrile)1.5g(0.01mol)和NBS125g(0.7mol)。加料完毕反应3h后，取样做GC分析，原料反应完全。开始降温至20℃，抽滤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液脱溶，得到89g的产品(4)，收率89％。
实施例5
反应(一)、(二)和(三)与实施例1同。
(四)二溴代物的水解反应：取二溴代产品(4)91g(0.3mol)产品溶于200ml乙醇溶剂中，将47.4g(0.6mol)的吡啶加入反应瓶中，升温至100℃，保温反应2h。取样做GC分析，原料＜0.1％。降温至20℃，加200ml二氯甲烷萃取。分出有机层。用5％的稀盐酸加入上述有机层，调节pH值大约为3。静置分层，分出有机相，再用水进行一遍洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，脱溶后得到纯净淡黄色产品(5)41g收率为85％。
实施例6
反应(一)、(二)和(三)与实施例1同。
(四)二溴代物的水解反应：取二溴代化合物(4)91g(0.3mol)溶于200ml乙醇中，将碳酸氢钠100.8g(1.2mol)加入反应瓶中，控制温度在65～70℃。保温反应1h。取样做GC分析，原料＜0.1％。降温至20℃，加200ml二氯甲烷萃取。分出有机层。用200ml饱和食盐水进行洗涤，静置分层，分出有机相，再用水进行一遍洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，脱溶，得到纯净淡黄色产品(5)29g，收率为60％。
Claims (6)
1.2-甲氧基-4-氰基苯甲醛的合成方法，其特征在于具体操作步骤如下：
(一)3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺合成：
羧酸酰氯化、氨化反应化合物(1)与二氯亚砜、氨水的摩尔比例是1∶1.2～1.5∶1.3～1.7，反应是在80～90℃反应2～4h；
(二)2-甲氧基-4-氰基甲苯的合成：
酰胺脱水反应中酰胺(2)与二氯亚砜的摩尔比例是1∶1.2～1.6，在60～80℃反应0.5～4h；
(三)2-甲氧基-4-氰基二溴甲基苯的合成：
溶剂为四氯化碳、氯仿、甲苯或1，2-二氯乙烷，原料(3)与NBS的用量摩尔比是1∶2.1～2.5，在60～90℃反应时间为3～5h；
(四)产品2-甲氧基-4-氰基苯甲醛的合成：
有机溶剂选自二氯甲烷、四氯化碳、DMSO或乙醇，用量以重量计是二溴代物(4)的1～10倍；水解试剂使用的有机碱选自氨水、三乙胺水溶液、二甲胺水溶液、吡啶、碳酸氢钠、DMSO中的一种；二溴代物(4)与有机碱的摩尔比是1∶2～1∶5；水解反应在10～60℃反应2～24h；反应结束后用二氯甲烷，四氯化碳，甲苯，苯或乙酸乙酯提取，有机相分别用饱和食盐水和水对有机相进行洗涤，经无水硫酸镁干燥，脱溶，得淡黄色产品(5)。
2.根据权利要求1所述2-甲氧基-4-氰基苯甲醛的合成方法，其特征在于(一)3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺合成中所述羧酸酰氯化、氨化反应化合物(1)与二氯亚砜、氨水的摩尔比例是1∶1.2∶1.3；反应是在80～90℃温度反应2h。
3.根据权利要求1所述2-甲氧基-4-氰基苯甲醛的合成方法，其特征在于(二)2-甲氧基-4-氰基甲苯的合成中酰胺脱水反应中酰胺(2)与二氯亚砜的摩尔比例是1∶1.5；反应温度为60℃。
4.根据权利要求1所述2-甲氧基-4-氰基苯甲醛的合成方法，其特征在于(三)2-甲氧基-4-氰基二溴甲基苯的合成中使用的溶剂为四氯化碳；原料(3)与NBS的用量摩尔比是1∶2.3；反应温度78℃。
5.根据权利要求1所述2-甲氧基-4-氰基苯甲醛的合成方法，其特征在于(四)产品2-甲氧基-4-氰基苯甲醛的合成中所述有机溶剂为乙醇，其用量以重量计是二溴代物(4)的2倍；使用的水解试剂有机碱为吡啶或DMSO；二溴代物(4)与有机碱的摩尔比是1∶4；在60℃反应2h；水解反应结束后用二氯甲烷萃取。
6.根据权利要求1所述2-甲氧基-4-氰基苯甲醛的合成方法，其特征在于具体操作步骤中：
(一)3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺合成中所述羧酸酰氯化、氨化反应化合物(1)与二氯亚砜、氨水的摩尔比例是1∶1.2∶1.3；反应是在80～90℃温度反应2h；
(二)2-甲氧基-4-氰基甲苯的合成中酰胺脱水反应中酰胺(2)与二氯亚砜的摩尔比例是1∶1.5；反应温度为60；
(三)2-甲氧基-4-氰基二溴甲基苯的合成中使用的溶剂为四氯化碳；原料(3)与NBS的用量摩尔比是1∶2.3；反应温度78℃；
(四)产品2-甲氧基-4-氰基苯甲醛的合成中所述有机溶剂为乙醇，其用量以重量计是二溴代物(4)的2倍；使用的水解试剂有机碱为吡啶或DMSO；二溴代物(4)与有机碱的摩尔比是1∶4；在60℃反应2h；水解反应结束后用二氯甲烷萃取。
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