CN115010621A - 一种4-溴-3-甲基苯甲腈的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种4‑溴‑3‑甲基苯甲腈的合成方法.本发明以3‑甲基‑4‑硝基苯甲酸为原料，经还原、溴化等一系列反应获得4‑溴‑3‑甲基苯甲腈。本发明反应合成成本较低，后处理操作和纯化方法简单，收率较高，保证了市场4‑溴‑3‑甲基苯甲腈供应需求，也为其工艺化生产提供了思路和方向。
Description
技术领域
本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种4-溴-3-甲基苯甲腈的合成方法。
背景技术
脂肪酸合酶(FAS)是对内源性脂肪生成而言关键的酶，并在脂质和碳水化合物细胞代谢的关键中间体的调节中起重要作用。FAS在具有高代谢活性的组织(例如肝、脂肪组织和脑)中高度表达，并有充分的理由相信，FAS抑制剂在外周组织中造成有益的代谢效应。另外，下丘脑中的FAS的抑制可能导致食物摄入减少。此外，宿主的FAS的活性在病毒感染和病毒复制中起重要作用，从而提示FAS是抗病毒疗法的靶标。FAS的表达在许多癌症中极大提高，并有证据表明，肿瘤细胞存活需要有效的脂肪酸合成。
STAT3参与肿瘤微环境的多个方面为癌症的发展提供有力环境，主要包括以下几个方面：体液因子的产生，与纤维母细胞、脂肪细胞及巨噬细胞相互作用，促进免疫抑制，将炎症与癌症相连及肿瘤血管发生。STAT3在促进免疫抑制方面不仅受IL-6、IL-10家族的调控，还可以受其它细胞因子例如IL-23的调控，IL-23在多种实体瘤中过表达，是导致结肠癌和螺旋杆菌相关的胃癌预后差的重要原因。STAT3与实体瘤及血液系统肿瘤的发展有着密切联系，白介素类、生长因子类及某些癌蛋白等能引发STAT3的磷酸化，STATS过度激活则表现出致癌基因作用，参与肿瘤细胞的增殖、分化、侵袭、转移、血管形成及抗凋亡。STAT3在多种恶性肿瘤进程中起促进作用，如食管癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、黑色素瘤、前列腺癌、肾细胞癌、宫颈癌、子宫内膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤等。
4-溴-3-甲基苯甲腈作为制备FASN抑制剂和STAT3抑制剂的关键中间体，被广泛关注，在市场应用较为普遍。现有4-溴-3-甲基苯甲腈的合成方法，主要是采用N-乙酰基-3-甲苯胺为原料，经过溴化、水解、氰化反应得到目标产物，其合成方法主要存在以下技术缺点：(1)收率较低；(2)使用剧毒试剂氰化钠；(3)后处理和纯化较为复杂。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明提出了一种4-溴-3-甲基苯甲腈的合成方法，本发明反应合成成本较低，后处理操作和纯化方法简单，收率较高。本发明保证了市场4-溴-3-甲基苯甲腈供应需求，也为其工艺化生产提供了思路和方向。
本发明所述的一种4-溴-3-甲基苯甲腈的合成方法，其反应路线为：
其具体步骤为：
(1)中间体4-氨基-3-甲基苯甲酸的合成
将氢氧化钠溶于去离子水中，加入3-甲基-4-硝基苯甲酸，搅拌，硅藻土过滤，滤液加入二氯甲烷搅拌，分液，将水相中加入乙醇，加热至60-65℃时，关闭加热，加入钯炭，然后滴加水合肼，滴毕，反应完全，硅藻土抽滤，旋蒸除去乙醇，剩余液体用稀盐酸调节pH＝4，抽滤，淋洗，滤饼烘干得淡黄色固体4-氨基-3-甲基苯甲酸；
(2)中间体3-甲基-4-溴苯甲酸的合成
将4-氨基-3-甲基苯甲酸加入到水和1,4-二氧六环的混合溶液中，再加入氢溴酸，回流反应15-20分钟后将混合物冷却至0-5℃，滴加NaNO2的水溶液，温度仍保持在0°-5℃，继续加入CuBr，搅拌15-20分钟后加热至60℃反应1-2h，反应完毕，降温至20-30℃，萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩得白色粉末3-甲基-4-溴苯甲酸；
(3)目标产物4-溴-3-甲基苯甲酰胺的合成
加入3-甲基-4-溴苯甲酸、氯化亚砜于反应瓶中，搅拌溶解后加热回流反应，反应完全，冷却，减压浓缩得稠状物，向稠状物中加入乙腈，溶解后滴加至预先冰浴下的氨水中，滴毕，室温反应，反应完全，浓缩蒸干乙腈，得到米白色固体，过滤，滤饼用水淋洗，得白色晶状固体；真空干燥至恒重，得白色晶体粉末4-溴-3-甲基苯甲酰胺；
(4)目标产物4-溴-3-甲基苯甲腈的合成
将化合物4-溴-3-甲基苯甲酰胺溶解于氯化亚砜中，回流，经检测反应完毕，减压浓缩，将残余物缓慢倒入冰水中搅拌，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠水溶液洗有机相，保持pH＝6-7，分层，取有机相，干燥，减压浓缩至浆状，过滤，干燥得白色晶体粉末4-溴-3-甲基苯甲腈。
步骤(1)中，以质量比计，3-甲基-4-硝基苯甲酸：钯碳：水合肼＝1：0.01-0.03：0.6-0.8。
步骤(2)中，以摩尔比计，4-氨基-3-甲基苯甲酸：亚硝酸钠＝1：0.8-1.2。
步骤(2)中水与1,4-二氧六环的体积比为2：1。
本发明解决了4-溴-3-甲基苯甲腈高收率、低成本的合成问题，合成过程绿色环保，合成路线创新，为工艺生产提供了思路和方向。
附图说明
图1为4-溴-3-甲基苯甲腈核磁谱图。
具体实施方式
实施例1
一种4-溴-3-甲基苯甲腈的合成方法，其具体步骤为：
(1)将氢氧化钠(35.2g，0.88mol)溶于去离子水(633g)中，加入3-甲基-4-硝基苯甲酸(160g，0.88mol)，搅拌至全溶，硅藻土过滤，滤液加入二氯甲烷(150ml)搅拌五分钟，分液，将水相移至三口瓶中，加入乙醇(40.54g,0.88mol)，加热，内温62℃时，关闭加热，加入钯炭(3.2g)，然后滴加水合肼(128g)，升温剧烈，产生大量气泡，回流明显，滴毕，TLC检测反应完全，硅藻土抽滤，旋蒸除去大部分乙醇，剩余液体用稀盐酸调节pH＝4，抽滤，淋洗，滤饼烘干得131.19g淡黄色固体，收率：92％。
(2)将4-氨基-3-甲基苯甲酸(100g，0.66mol)加入到水(600mL)和1，4-二氧六环(300mL)的混合溶液中，再加入氢溴酸(160mL)，回流15分钟后将混合物冷却至0℃，滴加NaNO2(36.6g，0.53mol)的水溶液(400mL)，温度仍保持在0℃，继续加入CuBr(94.7g，0.66mol)，搅拌15分钟后加热至60℃反应1.5h，经检测反应完全，降温至20℃，反应液用乙醚(300ml×2)萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩得116.6g白色粉末，收率：82％。
(3)加入3-甲基-4-溴苯甲酸(130g，0.6mol)、氯化亚砜(325mL)于三口瓶中，搅拌溶解后进行加热回流反应，在三口瓶的一端接冰浴下的20％氢氧化钠水溶液，30min后，TLC检测反应完全，取出反应瓶，冷却，减压浓缩得稠状物，向盛有稠状物的圆底烧瓶中加入乙腈(650mL)，溶解后滴加至预先冰浴下的氨水(650mL)中，滴毕后，室温反应，反应1h后，TLC检测反应完全，浓缩蒸干乙腈，得到米白色固体，过滤，滤饼用水(100mL)淋洗，得白色晶状固体；真空干燥至恒重，得到119g白色晶体粉末，收率：92％。
(4)将化合物4-溴-3-甲基苄胺(104g)溶解于氯化亚砜(300ml)中，回流4小时，经检测反应完毕，减压浓缩去除多余的氯化亚砜，将残余物缓慢倒入1L冰水中搅拌，乙酸乙酯(200ml×3次)萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)洗有机相，保持pH＝7，分层，取有机相，干燥，减压浓缩至浆状，过滤，干燥得85.3g白色晶体粉末，收率：90％。
实施例2
(1)将氢氧化钠(35.2g，0.88mol)溶于去离子水(633g)中，加入3-甲基-4-硝基苯甲酸(160g，0.88mol)，搅拌至全溶，硅藻土过滤，滤液加入二氯甲烷(150ml)搅拌五分钟，分液，将水相移至三口瓶中，加入乙醇(40.54g)，加热，内温65℃时，关闭加热，加入钯炭(4.8g)，然后滴加水合肼(115g)，升温剧烈，产生大量气泡，回流明显，滴毕，TLC检测反应完全，硅藻土抽滤，旋蒸除去大部分乙醇，剩余液体用稀盐酸调节PH＝4，抽滤，淋洗，滤饼烘干得128.9g淡黄色固体，收率：96.6％。
(2)将4-氨基-3-甲基苯甲酸(100g，0.66mol)加入到水(600mL)和二恶烷(300mL)的混合溶液中，再加入HBr水溶液(160mL)，回流20分钟后将混合物冷却至0℃，滴加NaNO2(54.5g，0.79mol)的水溶液(400mL)，温度仍保持在0℃，继续加入CuBr(94.7g，0.66mol)，搅拌20分钟后加热至60℃反应1h，经检测反应完全，降温至30℃，反应液用乙醚(300ml×2)萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩得121.6g白色粉末，收率：85.5％。
(3)加入3-甲基-4-溴苯甲酸(130g，0.6mol)、氯化亚砜(300mL)于三口瓶中，搅拌溶解后进行加热回流反应，在三口瓶的一端接冰浴下的20％氢氧化钠水溶液，30min后，TLC检测反应完全，取出反应瓶，冷却，减压浓缩得稠状物，向盛有稠状物的圆底烧瓶中加入乙腈(600mL)，溶解后滴加至预先冰浴下的氨水(600mL)中，滴毕后，室温反应，反应1h后，TLC检测反应完全，浓缩蒸干乙腈，得到米白色固体，过滤，滤饼用水(100mL)淋洗，得白色晶状固体；真空干燥至恒重，得到118g白色晶体粉末，收率：91.2％。
(4)将化合物4-溴-3-甲基苄胺(104g)溶解于氯化亚砜(250ml)中，回流4小时，经检测反应完毕，减压浓缩去除多余的氯化亚砜，将残余物缓慢倒入1L冰水中搅拌，乙酸乙酯(200ml×3次)萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)洗有机相，保持pH＝7，分层，取有机相，干燥，减压浓缩至浆状，过滤，干燥得84.6g白色晶体粉末，收率：89.3％。
实施例3
一种4-溴-3-甲基苯甲腈的合成方法，其具体步骤为：
(1)将氢氧化钠(35.2g，0.88mol)溶于去离子水(633g)中，加入3-甲基-4-硝基苯甲酸(160g，0.88mol)，搅拌至全溶，硅藻土过滤，滤液加入二氯甲烷(150ml)搅拌五分钟，分液，将水相移至三口瓶中，加入乙醇(40.54g)，加热，内温60℃时，关闭加热，加入钯炭(1.6g)，然后滴加水合肼(96g)，升温剧烈，产生大量气泡，回流明显，滴毕，TLC检测反应完全，停止反应。硅藻土抽滤，旋蒸除去大部分乙醇，剩余液体用稀盐酸调节pH＝4，抽滤，淋洗，滤饼烘干得120g淡黄色固体，收率：90.2％。
(2)将4-氨基-3-甲基苯甲酸(100g，0.66mol)加入到水(600mL)和1，4-二氧六环(300mL)的混合溶液中，再加入HBr水溶液(160mL)，回流15分钟后将混合物冷却至5℃，滴加NaNO2(45.5g，0.66mol)的水溶液(400mL)，温度仍保持在5℃，继续加入CuBr(94.7g，0.66mol)，搅拌15分钟后加热至60℃反应2h，经检测反应完全，降温至25℃，反应液用乙醚(300ml×2)萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩得118.9g白色粉末，收率：83.6％。
(3)加入3-甲基-4-溴苯甲酸(130g，0.6mol)、氯化亚砜(250mL)于三口瓶中，搅拌溶解后进行加热回流反应，在三口瓶的一端接冰浴下的20％氢氧化钠水溶液，30min后，TLC检测反应完全，取出反应瓶，冷却，减压浓缩得稠状物，向盛有稠状物的圆底烧瓶中加入乙腈(650mL)，溶解后滴加至预先冰浴下的氨水(650mL)中，滴毕后，室温反应，反应1h后，TLC检测反应完全，浓缩蒸干乙腈，得到米白色固体，过滤，滤饼用水(100mL)淋洗，得白色晶状固体；真空干燥至恒重，得到117g白色晶体粉末，收率：90.6％。
(4)将化合物4-溴-3-甲基苄胺(104g)溶解于氯化亚砜(200ml)中，回流5小时，经检测反应完毕，减压浓缩去除多余的氯化亚砜，将残余物缓慢倒入1L冰水中搅拌，乙酸乙酯(200ml×3次)萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)洗有机相，保持pH＝6，分层，取有机相，干燥，减压浓缩至浆状，过滤，干燥得81.1g白色晶体粉末，收率：85.6％。
Claims (5)
1.一种4-溴-3-甲基苯甲腈的合成方法，其特征在于，其反应路线为：
2.根据权利要求1所述的一种4-溴-3-甲基苯甲腈的合成方法，其特征在于，其具体步骤为：
(1)中间体4-氨基-3-甲基苯甲酸的合成
将氢氧化钠溶于去离子水中，加入3-甲基-4-硝基苯甲酸，搅拌，硅藻土过滤，滤液加入二氯甲烷搅拌，分液，将水相中加入乙醇，加热至60-65℃时，关闭加热，加入钯炭，然后滴加水合肼，滴毕，反应完全，硅藻土抽滤，旋蒸除去乙醇，剩余液体用稀盐酸调节pH＝4，抽滤，淋洗，滤饼烘干得淡黄色固体4-氨基-3-甲基苯甲酸；
(2)中间体3-甲基-4-溴苯甲酸的合成
将4-氨基-3-甲基苯甲酸加入到水和1,4-二氧六环的混合溶液中，再加入氢溴酸，回流反应15-20分钟后将混合物冷却至0-5℃，滴加NaNO2的水溶液，温度仍保持在0°-5℃，继续加入CuBr，搅拌15-20分钟后加热至60℃反应1-2h，反应完毕，降温至20-30℃，萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩得白色粉末3-甲基-4-溴苯甲酸；
(3)目标产物4-溴-3-甲基苯甲酰胺的合成
加入3-甲基-4-溴苯甲酸、氯化亚砜于反应瓶中，搅拌溶解后加热回流反应，反应完全，冷却，减压浓缩得稠状物，向稠状物中加入乙腈，溶解后滴加至预先冰浴下的氨水中，滴毕，室温反应，反应完全，浓缩蒸干乙腈，得到米白色固体，过滤，滤饼用水淋洗，得白色晶状固体；真空干燥至恒重，得白色晶体粉末4-溴-3-甲基苯甲酰胺；
(4)目标产物4-溴-3-甲基苯甲腈的合成
将化合物4-溴-3-甲基苯甲酰胺溶解于氯化亚砜中，回流，经检测反应完毕，减压浓缩，将残余物缓慢倒入冰水中搅拌，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠水溶液洗有机相，保持pH＝6-7，分层，取有机相，干燥，减压浓缩至浆状，过滤，干燥得白色晶体粉末4-溴-3-甲基苯甲腈。
3.根据权利要求2所述的一种4-溴-3-甲基苯甲腈的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，以质量比计，3-甲基-4-硝基苯甲酸：钯碳：水合肼＝1：0.01-0.03：06-0.8。
4.根据权利要求2所述的一种4-溴-3-甲基苯甲腈的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，以摩尔比计，4-氨基-3-甲基苯甲酸：亚硝酸钠＝1：0.8-1.2。
5.根据权利要求2所述的一种4-溴-3-甲基苯甲腈的合成方法，其特征在于，步骤(2)中水与1,4-二氧六环的体积比为2：1。
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