CN111763156A - 一种阿帕替尼中间体的制备方法 - Google Patents

Abstract

一种阿帕替尼中间体的制备方法，属于药物化学合成技术领域。步骤：硝化反应，将1‑苯基‑1‑环己腈作为化合物Ⅱ滴加到磷酸、硝酸以及硫酸的混酸中搅拌反应，得到作为化合物Ⅰ的阿帕替尼中间体初湿品；精制，将得到的所述阿帕替尼中间体初湿品利用精制溶剂精制，得到作为化合物Ⅰ的阿帕替尼中间体成品。显著减少硝酸以及浓硫酸的使用量，降低对环境影响的压力；纯度高；降低制备成本；步骤简练而合理，操作方便，避免繁琐的后处理；有益于得到更高品质的原料药。

Description

一种阿帕替尼中间体的制备方法

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，涉及一种阿帕替尼中间体的制备方法。

背景技术

在恶性肿瘤的生长和转移过程中，肿瘤的新生血管形成起着非常重要的作用。当肿瘤的体积生长超过1mm³时，需要生成新的血管或者从已有的血管上出芽生成血管分支，以提供足够的血支持肿瘤细胞的存活。肿瘤的生长速度与转移倾向性与促血管新生因子水平以及新生的微血管数量有关。自从上世纪70年代初Folkman提出“抗血管生成治疗”的假说之后，人们对这一领域的认识有了长足的进展，抑制肿瘤新生血管生成已被公认为一种崭新的抗癌策略。

酪氨酸激酶血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)在肿瘤的新生血管生成中具有极其重要的作用，是阻断肿瘤新生血管生成中的重要靶点。血管内皮生长因子(VEGF)是体内最主要促进血管生成的因子。VEGF与位于内皮细胞的血管内皮生长因子受体(VEGFR)结合后导致多种血管生成的反应，如细胞增殖、迁移、血管通透性增加、内皮细胞前体从骨髓移出。大量的人类肿瘤显示出较高的VEGFR水平。目前已有40多种抑制新生血管生成的药物进入临床研究。Genetech公司经过十几年研制成功的VEGF单克隆抗体Avastin已于2004年批准上市。Avastin对结肠癌、肺癌、乳腺癌的合用疗效证实了其作为抗VEGF药的机理是可行的，亦对抗新生血管生成作为抗癌瘤靶点的机理做出了巨大的贡献。

VEGFR的小分子抑制剂近年来最令人瞩目的药物包括丹麦的诺华诺德公司和德国先灵公司研发的治疗结直肠癌的VEGFR抑制剂Vatalanib(PTK787)和阿斯利康公司治疗复发/难治性非小细胞肺癌的VEGFR和表皮生长因子受体(EGFR)双靶点抑制剂Zactima(ZD-6474)。VEGF抑制剂日渐成为一种非常具有应用前景的新型非细胞毒抗肿瘤药物。与抑制肿瘤生长的传统细胞毒药物相比，靶向新生血管生成的治疗药物具有更高的特异性、更低的毒性，以及有利于克服肿瘤的耐药性，并且可用于多种肿瘤的治疗。

阿帕替尼中间体的化学名为1-(4-硝基苯基)环戊甲腈，结构如下：

US2016/90354公开的1-(4-硝基苯基)环戊甲腈合成方法是以4-硝基苯乙腈作起始原料，DMSO为溶剂，与1,4-二溴丁烷反应生产目标产物，过滤移除无机物，将滤液倒入大量的水中，产品析出，用甲醇和水的混合溶剂洗涤，干燥得到目标产物，收率为78％，纯度为96％，含有2％的二聚物，二聚物难以移除且会影响下一步反应。另外，1,4-二溴丁烷是基因毒性杂质，且其中含有单溴代的杂质，在后续步骤或阿帕替尼API中检测，增大分析难度。故不建议用该专利的如下工艺路线制备1-(4-硝基苯基)环戊甲腈进行放大生产：

CN106243031B公开的1-(4-硝基苯基)环戊甲腈合成方法是将17.6L(269.3mol,1.9eq.)的硝酸和40L(728.0mol,5.2eq.)的硫酸加入反应釜中，降温至-10℃，滴加24KG(140.1mol,1.0eq.)的1-苯基环戊腈，控制温度不超过0℃，滴加结束反应10分钟，将反应液倒入75Kg的碎冰中，搅拌至碎冰全溶，过滤，洗涤，滤饼用DCM溶解，洗涤，有机相浓缩至干，加入乙醇结晶得到1-(4-硝基苯基)环戊甲腈，纯度TLC点板，收率72％。由于该需使用大量的硝酸和浓硫酸量，因而有失经济性，尤其是后处理中硝基化合物浓缩至干不安全且在生产中耗能较大，故该专利的下述路线需优化，

发明内容

本发明的任务在于提供一种阿帕替尼中间体的制备方法，该方法有助于降低制备成本、有利于简化反应并且方便操作、有益于避免繁琐的后处理、有便于显著降低对环境影响的压力而得以满足工业化放大生产要求。

本发明的任务是这样来完成的，一种阿帕替尼中间体的制备方法，包括如下步骤：

A)硝化反应，将1-苯基-1-环己腈作为化合物(Ⅱ)滴加到磷酸、硝酸以及硫酸的混酸中搅拌反应，得到作为化合物(Ⅰ)的阿帕替尼中间体初湿品，反应式如下：

B)精制，将由步骤A)得到的所述阿帕替尼中间体初湿品利用精制溶剂精制，得到作为化合物(Ⅰ)的阿帕替尼中间体成品。

在本发明的一个具体的实施例中，所述的化合物(Ⅱ)滴加到所述磷酸、硝酸以及硫酸的混酸中的滴加温度为-5～30℃。

在本发明的另一个具体的实施例中，所述的化合物(II)与所述硝酸的摩尔比为1:1.0～1:1.7。

在本发明的又一个具体的实施例中，所述的化合物(II)与所述磷酸的摩尔比为1:0.2～1:3.1。

在本发明的再一个具体的实施例中，所述的化合物(II)与所述硫酸的摩尔比为1:1.0～1:4.5。

在本发明的还有一个具体的实施例中，所述的精制溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的任意一种，或者为甲苯与正庚烷的混合溶剂，所述精制是将化合物(I)升温溶解后，再搅拌冷却析晶。

在本发明的更而一个具体的实施例中，所述化合物(II)与所述甲醇的重量比为1:1.5～1:3.0；所述化合物(II)与所述乙醇的重量比为1:1.3～1:3.0；所述化合物(II)与异丙醇的重量比为1:1.5～1:3.0。

在本发明的进而一个具体的实施例中，在所述精制步骤中还包括有过滤、洗涤和干燥工序。

本发明提供的技术方案的技术效果在于：由于相对于已有技术(CN106242031B)可显著减少硝酸(减少37％)以及浓硫酸(减少25％)的使用量，因而既可显著降低对环境影响的压力，又能提高反应的选择性并且后处理简单，便于满足工业化放大生产要求；由于相对于已有技术(US2016/90354)制备的产品纯度可达到99％，未知单杂小于0.1％；因而有助于显著降低制备成本；由于工艺步骤简练而合理，因而不仅操作方便，而且有益于避免繁琐的后处理；通过对由本方法制备的原料进行甲磺酸阿帕替尼中间体和API的生产，便于甲磺酸阿帕替尼中间体和API质量的控制，有益于得到更高品质的原料药。

具体实施方式

以下将结合具体实施例详细地解释本发明，使得本专业技术人员更全面所的理解本发明，具体实施例仅用于说明的技术方案，并不以任何方式限定本发明。

实施例1：

A)硝化反应，即制备1-(4-硝基苯基)环戊甲腈初湿品，也即制备阿帕替尼中间体初湿品，将1-苯基-1-环己腈作为化合物(Ⅱ)滴加到磷酸、硝酸以及硫酸的混酸中搅拌反应，得到作为化合物(Ⅰ)的阿帕替尼中间体初湿品，反应式如下：

本实施例1的详细的硝化反应操作过程是：往四口反应瓶中加入质量百分比浓度为85％磷酸(181.8g,1.8eq.)和质量百分比浓度为68％硝酸(97.4g,1.2eq.)，降温至5±5℃，滴加质量百分比浓度为98％硫酸(341.6g,3.9eq.),控制温度NMT 25℃，再降温至0±5℃，滴加001S1(150.0g,876mmol,1.0eq.)，控制温度不大于15℃(目标温度:5-10℃)，滴加完毕后，在10±5℃继续反应NLT 0.5h，取样IPC，往四口反应瓶中滴加水(390g,2.6P)，控制温度NMT 25℃，滴加完毕继续搅拌1h，过滤，用水(2175g,14.5P,适量)洗涤滤饼，得到001M1阿帕替尼中间体初湿品；

B)精制，将由步骤A)得到的所述阿帕替尼中间体初湿品利用精制溶剂精制，得到作为化合物(Ⅰ)的阿帕替尼中间体成品，本实施例的详细的精制操作过程是：往四口反应瓶中加入001M1粗品和无水乙醇(232.5±15g,1.55±0.1P基于001S1计算)，升温至65±5℃并保温NLT 0.5h溶解，降温至40±5℃，析晶保温NLT 1h，降温至10±5℃，保温NLT2h，过滤，用水(1050g,7P)洗涤，湿品取样得到001M1湿品(纯度:99％，181.0g)直接用于下一步投料。

化合物(Ⅰ)的¹H-NMR(DMSO-d⁶)δ(ppm):8.254(d,2H,ArH),7.798(d,2H,ArH),2.083～2.477(m,4H,CH₂),1.904～1.932(m,4H,CH₂)。

化合物(Ⅰ)的¹³C-NMR(DMSO-d⁶)δ(ppm):146.97(1C,季碳),146.74(1C,季碳),127.67(2C,叔碳),123.97(2C,叔碳),123.27(1C,氰基季碳),47.48(1C,季碳),39.55(2C,亚甲基碳),23.66(2C,亚甲基碳)。

化合物(Ⅰ)的MS(ESI):[M+H]⁺217峰,[M+Na]⁺239峰,确定本品分子量为216，与化合物(Ⅰ)分子量相符。碎片离子m/z 190为[M-CN+H]⁺峰，碎片离子m/z 144为[M-CN-NO₂+H]⁺峰，碎片离子的相关信号与化合物(Ⅰ)结构相符。

下表为磷酸对反应选择性的筛选。

从上表可以看出，当磷酸的用量为1.8eq.时，硝化的选择性明显提高，继续增加至3.1eq.选择性没有进一步提高。故磷酸的对提高硝化的选择性有明显的提高。用此实施例制备的化合物(Ⅰ)的纯度达99％，直接用于后续步骤的反应，得到高品质的中间体和甲磺酸阿帕替尼原料药。

Claims (8)

1.一种阿帕替尼中间体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

A)硝化反应，将1-苯基-1-环己腈作为化合物(Ⅱ)滴加到磷酸、硝酸以及硫酸的混酸中搅拌反应，得到作为化合物(Ⅰ)的阿帕替尼中间体初湿品，反应式如下：

B)精制，将由步骤A)得到的所述阿帕替尼中间体初湿品利用精制溶剂精制，得到作为化合物(Ⅰ)的阿帕替尼中间体成品。

2.根据权利要求1所述的一种阿帕替尼中间体的制备方法，其特征在于所述的化合物(Ⅱ)滴加到所述磷酸、硝酸以及硫酸的混酸中的滴加温度为-5～30℃。

3.根据权利要求1或2所述的一种阿帕替尼中间体的制备方法，其特征在于所述的化合物(II)与所述硝酸的摩尔比为1:1.0～1:1.7。

4.根据权利要求1或2所述的一种阿帕替尼中间体的制备方法，其特征在于所述的化合物(II)与所述磷酸的摩尔比为1:0.2～1:3.1。

5.根据权利要求1或2所述的一种阿帕替尼中间体的制备方法，其特征在于所述的化合物(II)与所述硫酸的摩尔比为1:1.0～1:4.5。

6.根据权利要求1所述的一种阿帕替尼中间体的制备方法，其特征在于所述的精制溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的任意一种，或者为甲苯与正庚烷的混合溶剂，所述精制是将化合物(I)升温溶解后，再搅拌冷却析晶。

7.根据权利要求6所述的一种阿帕替尼中间体的制备方法，其特征在于所述化合物(II)与所述甲醇的重量比为1:1.5～1:3.0；所述化合物(II)与所述乙醇的重量比为1:1.3～1:3.0；所述化合物(II)与异丙醇的重量比为1:1.5～1:3.0。

8.根据权利要求1所述的一种阿帕替尼中间体的制备方法，其特征在于在所述精制步骤中还包括有过滤、洗涤和干燥工序。