CN101983076A - 磷酸钙组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

含有磷酸钙粒子(A)和磺酸盐(B)的磷酸钙组合物，其特征在于，相对于磷酸钙粒子(A)100重量份，含有磺酸盐(B)0.5～20重量份。由此提供在临床现场中使用时等，从向磷酸钙组合物中加入液体剂开始到固化为止的时间、即固化时间在适当的范围内，而且机械强度高、边缘密封性良好的磷酸钙组合物。

Description

磷酸钙组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及磷酸钙组合物。特别地涉及适于医疗用材料的磷酸钙组合物及其制备方法。
背景技术
对磷酸钙组合物进行烧结而得到的羟磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)，具有与骨、牙齿等的无机成分相近似的组成，且具有与骨直接结合的性质即生物体活性，因此报道了其作为骨缺损部或骨空隙部的修复用材料的应用。然而，尽管包含这种羟磷灰石的材料在生物体相容性方面优异，但从成形性方面考虑，有时难以在具有复杂形态的部位应用。
另一方面，已知在磷酸钙组合物中，牙骨质(cement)型、即具有固化性的磷酸钙组合物，在生物体内或口腔内逐渐转化为生物体可吸收的羟磷灰石，进而可在保持形态的状态下与生物体硬组织一体化。据报导这种磷酸钙组合物不仅生物体相容性优异，而且具有成形性，因而容易在具有复杂形态的部位应用。
例如，日本特开2007-190226号公报(专利文献1)中记载了磷酸钙组合物，其是包含平均粒径为5～30μm的磷酸四钙粒子和平均粒径为0.1～5μm的磷酸氢钙粒子的磷酸钙组合物，其特征在于，磷酸四钙粒子含有2～20重量％的粒径1.5μm以下的粒子。据报导由此可提供固化时间在适当的范围内、且密封性良好的磷酸钙组合物。但是，填充至所需部位的磷酸钙组合物糊剂的密封性不一定良好而需要改善。
另外，日本特开2007-99674号公报(专利文献2)中记载了特别适于牙科用的固化性树脂组合物，其包含：含酸性基团的聚合性单体、含羟基的聚合性单体、特定的反应性单体、以及组合了磷酸四钙(TTCP)和磷酸二钙(DCP)的钙填充材料，其中作为含酸性基团的聚合性单体的酸性基团，示例了羧基及其酸酐基、磷酸基、硫代磷酸基、磺酸基、亚磺酸基等。据报导由此可提供表现优异粘附效果的牙科用组合物。此外，人们认为需要不会发生微小泄漏的牙科用组合物。但是，这样获得的牙科用组合物的密封性不一定良好而需要改善。
专利文献1：日本特开2007-190226号公报
专利文献2：日本特开2007-99674号公报
发明内容
本发明是为了解决上述问题而完成的，其目的是提供在临床现场使用时等，从向磷酸钙组合物中加入液体剂到固化为止的时间即固化时间在适当的范围内，而且机械强度高、边缘密封性良好的磷酸钙组合物。另外，其目的还在于提供上述磷酸钙组合物的制备方法及用途。
上述问题通过提供磷酸钙组合物而解决，该磷酸钙组合物含有磷酸钙粒子(A)和磺酸盐(B)，其特征在于，相对于磷酸钙粒子(A)100重量份，含有磺酸盐(B)0.5～20重量份。
这时，优选磺酸盐(B)为聚磺酸盐(polysulfonic acid salt)；优选聚磺酸盐为聚苯乙烯磺酸盐和/或聚乙烯基磺酸盐。另外优选含有磷酸的碱金属盐(C)；优选磷酸的碱金属盐(C)为磷酸氢二钠和/或磷酸二氢钠。此外，优选磷酸钙粒子(A)包含磷酸四钙粒子(A1)和酸性磷酸钙粒子(A2)；优选酸性磷酸钙粒子(A2)为无水磷酸氢钙粒子；优选磷酸四钙粒子(A1)和酸性磷酸钙粒子(A2)的配合比例(A1/A2)以摩尔比计为40/60～60/40。另外，优选含有酸性磷酸钙复合体粒子，该复合体粒子中，相对于酸性磷酸钙粒子(A2)100重量份，含有除(A1)、(A2)以外的无机粒子(D)1～30重量份，而且酸性磷酸钙粒子(A2)被无机粒子(D)被覆；优选无机粒子(D)的平均粒径为0.002～2μm。此外优选无机粒子(D)为二氧化硅或金属氧化物的粒子；还优选酸性磷酸钙复合体的平均粒径为0.1～7μm。另外，磷酸钙组合物为粉体也是优选的实施方式。
另外，上述问题通过提供包含粉体和以水为主要成分的液体的医疗用试剂盒来解决，所述粉体含有磷酸钙粒子(A)和磺酸盐(B)。另外，上述问题还通过提供包含粉体和水溶液的医疗用试剂盒来解决，所述粉体含有磷酸钙粒子(A)，所述水溶液含有磺酸盐(B)。这时优选的实施方式是，以相对于磷酸钙粒子(A)100重量份、磺酸盐(B)为0.5～20重量份的方式进行组合。
此外，上述问题通过提供磷酸钙组合物粉体的制备方法来解决，所述方法是含有磷酸钙粒子(A)和磺酸盐(B)的磷酸钙组合物粉体的制备方法，其特征在于，相对于磷酸钙粒子(A)100重量份，含有磺酸盐(B)0.5～20重量份，而且将磷酸钙粒子(A)和磺酸盐(B)以粉体的状态混合。
这时，优选磷酸钙粒子(A)包含磷酸四钙粒子(A1)和酸性磷酸钙粒子(A2)，将磷酸四钙粒子(A1)、酸性磷酸钙粒子(A2)和磺酸盐(B)以粉体的状态混合；优选酸性磷酸钙粒子(A2)与除(A1)、(A2)以外的无机粒子(D)以力化学方式复合化之后与磷酸四钙粒子(A1)和磺酸盐(B)以粉体的状态混合。优选在前述复合化时使用选自气流粉碎机、混砂机(ライカイ機)、球磨机、砂磨机、行星轧机、混合机(hybridizer)、机械融合机(mechanofusion)或混炼挤出机中的至少一种，其中使用振动球磨机是优选的实施方式。
此外，上述问题还通过提供磷酸钙组合物糊剂的制备方法来解决，所述方法是含有磷酸钙粒子(A)和磺酸盐(B)的磷酸钙组合物糊剂的制备方法，其特征在于，在相对于磷酸钙粒子(A)100重量份含有磺酸盐(B)0.5～20重量份的磷酸钙组合物的粉体中，加入以水为主要成分的液体并进行混炼。
此外，上述问题还通过提供磷酸钙组合物糊剂的制备方法来解决，所述方法是含有磷酸钙粒子(A)和磺酸盐(B)的磷酸钙组合物糊剂的制备方法，其特征在于，在含磷酸钙粒子(A)的粉体中加入相对于磷酸钙粒子(A)100重量份含有磺酸盐(B)0.5～20重量份的水溶液，并进行混炼。这种磷酸钙组合物的优选实施方式是医疗用组合物，特别优选作为骨水泥或牙科用填充材。
本发明的磷酸钙组合物，在临床现场使用时等，从向磷酸钙组合物中加入液体剂到固化为止的时间即固化时间在适当的范围内，而且机械强度高、边缘密封性良好。因此，适合于医疗用材料，特别适合于骨水泥和牙科用填充材料。
附图说明
[图1]实施例15中得到的无水磷酸氢钙复合体粒子的SEM照片。
[图2]参考例中得到的无水磷酸氢钙粒子(A2)及二氧化硅粒子的混合物中的大粒子的SEM照片。
[图3]参考例中得到的无水磷酸氢钙粒子(A2)及二氧化硅粒子的混合物中的小粒子A的SEM照片。
[图4]参考例中得到的无水磷酸氢钙粒子(A2)及二氧化硅粒子的混合物中的小粒子B的SEM照片。
具体实施方式
本发明的磷酸钙组合物含有磷酸钙粒子(A)和磺酸盐(B)。
含有磷酸钙粒子(A)的磷酸钙组合物在水的存在下混炼和固化。明确了：此时由于除磷酸钙粒子(A)之外还进一步含有磺酸盐(B)，从而使填充了固化时间在适当的范围内且保持强压缩强度的磷酸钙组合物糊剂的部位的密封性显著提高。对于其原因未必明确，但推测是如下的机制。
即，认为在制备含有磺酸盐(B)的磷酸钙组合物糊剂时，由于磺酸盐(B)作为表面活性剂起作用，所以磷酸钙组合物粒子的分散性变得良好，而有效地进行填充，而且认为由此提高边缘密封性。另外，对于原因未必明确，但认为由于存在磺酸盐(B)，使得在磷酸钙组合物粒子间有效地生成羟磷灰石，填充至所需部位的磷酸钙组合物由于固化时所形成的孔被羟磷灰石堵住，从而提高边缘密封性。实际上，观察到由于磺酸盐(B)的添加而导致在磷酸钙组合物的固化物中生成的孔变小的倾向，认为磺酸盐(B)对羟磷灰石的析出形态和大小具有影响。
作为本发明中使用的磷酸钙粒子(A)，没有特别的限制，例如可列举磷酸四钙粒子(A1)、酸性磷酸钙粒子(A2)、羟磷灰石粒子、氟化磷灰石粒子、含碳磷灰石粒子、钙缺乏羟磷灰石粒子、磷酸三钙粒子和磷酸八钙等，可使用它们中的1种或2种以上。
本发明中使用的磷酸钙粒子(A)的平均粒径优选为0.5～30μm。平均粒径不足0.5μm时，不仅与液体剂混合所得的糊剂的粘度变得过高，而且固化物的强度可能会降低。磷酸钙粒子(A)的平均粒径更优选为2μm以上，进一步优选为5μm以上。另一方面，平均粒径超过30μm时，与液体剂混合所得的糊剂的糊剂性状可能变得不理想，例如不能显示出充分的粘性。另外，作为牙科用的根管填充材料等使用时，使用注射器注入至狭窄种植处的时候管嘴的前端有被堵住的可能。磷酸钙粒子(A)的平均粒径更优选为25μm以下，进一步优选为20μm以下。这里，本发明中使用的磷酸钙粒子(A)的平均粒径是，采用激光衍射式粒度分布测定装置，对磷酸四钙粒子(A1)、酸性磷酸钙粒子(A2)等能构成磷酸钙粒子(A)的所有粒子进行测定而计算出的粒径。
本发明的磷酸钙组合物，相对于磷酸钙粒子(A)100重量份，含有磺酸盐(B)0.5～20重量份。磺酸盐(B)的含量不足0.5重量份时，密封性可能降低。优选为2重量份以上，更优选为5重量份以上。另一方面，磺酸盐(B)的含量超过20重量份时，固化时间变长，同时密封性和压缩强度降低，而且制备磷酸钙组合物糊剂时的粘度变高，可能变得难以进行混炼，因此优选为18重量份以下，更优选为15重量份以下。
作为本发明中所用的磺酸盐(B)，没有特别的限制，可优选使用选自具有可具有取代基的碳原子数1～25的烃基的磺酸盐、或聚磺酸盐中的至少1种。其中，从填充了磷酸钙组合物糊剂的部位的边缘密封性变得良好的观点考虑，更优选使用聚磺酸盐。此外，本发明中，作为磺酸盐(B)的阳离子种类，没有特别的限制，可列举锂、钠、钾、铵等，优选使用钠或钾。
作为可具有取代基的碳原子数1～25的烃基，例如可列举具有以下基团的磺酸盐：可具有取代基的烷基、可具有取代基的烯基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的环烷基等。
这里，本发明中，可具有取代基的烷基可以是直链或支链。作为烷基，例如可列举：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、异己基、2-乙基己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。
本发明中，可具有取代基的烯基可以是直链或支链。作为烯基，例如可列举：乙烯基、烯丙基、甲基乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基等。
本发明中，作为可具有取代基的芳基，例如可列举：苯基、萘基、蒽基、菲基等。
本发明中，作为可具有取代基的环烷基，例如可列举：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基等。
作为本发明中所用的具有可具有取代基的碳原子数1～25的烃基的磺酸盐的具体例，可列举：甲磺酸、乙磺酸、正丙磺酸、异丙磺酸、正丁磺酸、异丁磺酸、戊磺酸、己磺酸、庚磺酸、辛磺酸、壬磺酸、癸磺酸、十二烷磺酸、十四烷磺酸、十五烷磺酸、十六烷磺酸、十八烷磺酸、二十烷磺酸、三氟甲磺酸、五氟乙磺酸、七氟丙磺酸、九氟丁磺酸、氨基甲磺酸、氨基乙磺酸、乙烯基磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、二甲苯磺酸、乙基苯磺酸、丙基苯磺酸、丁基苯磺酸、戊基苯磺酸、己基苯磺酸、庚基苯磺酸、辛基苯磺酸、壬基苯磺酸、癸基苯磺酸、十一烷基苯磺酸、十二烷基苯磺酸、十五烷基苯磺酸、十六烷基苯磺酸、2，4-二甲基苯磺酸、二丙基苯磺酸、丁基苯磺酸、氨基苯磺酸、对氯苯磺酸、萘磺酸、甲基萘磺酸、丙基萘磺酸、丁基萘磺酸、戊基萘磺酸、二甲基萘磺酸、10-樟脑磺酸、牛磺酸等的盐。
此外，本发明中所用的磺酸盐(B)，优选具有复数个磺基的磺酸盐，例如可列举：乙烷二磺酸、丁烷二磺酸、戊烷二磺酸、硅烷二磺酸、苯二磺酸、甲苯二磺酸、二甲苯二磺酸、氯苯二磺酸、四氟苯二磺酸、六氟丙烷二磺酸、二甲基苯二磺酸、二乙基苯二磺酸、萘二磺酸、萘酚二磺酸等的盐。
在上述具有复数个磺基的磺酸盐中，磺酸盐(B)更优选为聚磺酸盐。这里，聚磺酸盐表示，磺酸盐单体聚合得到的物质或者对于聚合物通过磺化反应引入磺基而得到的物质。作为本发明中所用的聚磺酸盐，没有特别的限制，可列举：聚苯乙烯磺酸盐、聚萘磺酸盐、聚萘甲磺酸、聚乙烯基磺酸盐等。其中优选使用聚苯乙烯磺酸盐和/或聚乙烯基磺酸盐，从填充了磷酸钙组合物糊剂的部位的边缘密封性变得良好的观点考虑，更优选使用聚苯乙烯磺酸盐和聚乙烯基磺酸盐两者。
作为本发明中所用的聚磺酸盐的分子量，可以使用从分子量不足100的低聚物到交联高分子为止的任意分子量的聚磺酸盐。其中，优选分子量为1000～1000万Da(道尔顿)。分子量不足1000Da时，可能不能期待磷酸钙组合物的固化物的压缩强度的提高及固化时间缩短的效果，同时密封性也可能降低，更优选为5000Da以上，进一步优选为1万Da以上。另一方面，分子量超过1000万Da时，制备磷酸钙组合物糊剂时的粘度变高，恐怕难以进行混炼，更优选为800万Da以下，进一步优选为600万Da以下。
本发明的磷酸钙组合物优选进一步含有磷酸的碱金属盐(C)。这样，可以进一步缩短固化时间，因而提高操作性，同时可以提高密封性。作为所用的磷酸的碱金属盐(C)，没有特别的限制，但可列举：磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢锂、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸三钠、磷酸三钾等，可使用它们中的1种或2种以上。其中，从安全性、以及获得高纯度原料的容易性的观点考虑，磷酸的碱金属盐(C)优选为磷酸氢二钠和/或磷酸二氢钠。
本发明中所使用的磷酸钙粒子(A)优选包含磷酸四钙粒子(A1)和酸性磷酸钙粒子(A2)。含有磷酸四钙粒子(A1)和酸性磷酸钙粒子(A2)的磷酸钙组合物，若在水的存在下进行混炼，则生成热力学稳定的羟磷灰石，并固化。在含有磷酸四钙粒子(A1)和酸性磷酸钙粒子(A2)的磷酸钙组合物中，通过含有磺酸盐(B)0.5～20重量份，从而可以获得固化时间在适当的范围内、机械强度高、且密封性良好的磷酸钙组合物。
本发明中所使用的磷酸四钙[Ca4(PO4)2O]粒子(A1)的制备方法没有特别的限制。可以直接使用市售的磷酸四钙粒子，也可以将其适当粉碎、调整粒径后使用。作为粉碎方法，可以采用与后述的酸性磷酸钙粒子(A2)的粉碎方法相同的方法。
磷酸四钙粒子(A1)的平均粒径优选为5～30μm。当平均粒径不足5μm时，由于磷酸四钙粒子(A1)的溶解变得过度，使得水溶液中的pH值变高而羟磷灰石的析出变得不顺畅，从而可能降低固化物的机械强度。平均粒径更优选为10μm以上。另一方面，当平均粒径超过30μm时，可能导致与液体剂混合而得到的糊剂不能显示出充分的粘性，或者粗糙感增加等的糊剂性状不良。此外，作为牙科用的根管填充材料等使用的情况下，使用注射器注入至狭窄的种植部位时，可能会堵塞管嘴的前端。平均粒径更优选为25μm以下。这里，本发明中所使用的磷酸四钙粒子(A1)的平均粒径是采用激光衍射式粒度分布测定装置进行测定、计算得到的。
本发明中所使用的酸性磷酸钙粒子(A2)可以是作为无水物的无水磷酸氢钙[CaHPO4]粒子、无水磷酸二氢钙[Ca(H2PO4)2]粒子、酸性焦磷酸钙[CaH2P2O7]；也可以是作为水合物的磷酸氢钙2水合物[CaHPO4·2H2O]粒子、磷酸二氢钙1水合物[Ca(H2PO4)2·H2O]粒子，但优选使用无水物，其中更优选使用无水磷酸氢钙[CaHPO4]粒子。应予说明，本发明中，磷酸根的摩尔数以酸性磷酸钙粒子(A2)的摩尔数计。酸性磷酸钙粒子(A2)的平均粒径优选为0.1～5μm。平均粒径不足0.1μm时，可能导致与液体剂混合而得的糊剂的粘度过高，更优选为0.5μm以上。另一方面，平均粒径超过5μm时，由于酸性磷酸钙粒子(A2)变得难以在液体剂中溶解，因此磷酸四钙粒子(A1)的溶解变得过度，水溶液的pH值变高，使得羟磷灰石的析出变得不顺畅，从而可能降低固化物的机械强度。平均粒径更优选为2μm以下。酸性磷酸钙粒子(A2)的平均粒径与上述磷酸四钙粒子(A1)的平均粒径同样计算。
具有上述平均粒径的酸性磷酸钙粒子(A2)的制备方法没有特别的限制，只要是可以获得市售品的即可使用，但大多优选进一步将市售品粉碎。这时，可以使用球磨机、混砂机、气流粉碎机等粉碎装置。此外，通过将酸性磷酸钙原料粉体与醇等液态的介质一起采用混砂机、球磨机等进行粉碎来调制浆料，使所得浆料干燥，从而也可以得到酸性磷酸钙粒子(A2)。作为此时的粉碎装置，优选使用球磨机，作为其罐和球的材质，优选采用氧化铝或氧化锆。
如上所述，与酸性磷酸钙粒子(A2)的平均粒径相比，使磷酸四钙粒子(A1)的平均粒径更大，由此取得两者的溶解度的平衡，将水溶液的pH维持在中性附近，从而可以使羟磷灰石结晶的生成顺畅，可使固化物的机械强度得以提高。具体而言，更优选使(A1)的平均粒径为(A2)的平均粒径的2倍以上，进一步优选为4倍以上，特别优选为7倍以上。另一方面，更优选使(A1)的平均粒径为(A2)的平均粒径的35倍以下，更优选为30倍以下，特别优选为25倍以下。
磷酸四钙粒子(A1)和酸性磷酸钙粒子(A2)的配合比例(A1/A2)没有特别的限制，但优选以摩尔比计以在40/60～60/40的范围内的配合比例使用。这样，可以得到固化物的机械强度高的磷酸钙组合物。上述配合比例(A1/A2)更优选为45/55～55/45，实质上最优选为50/50。
本发明的磷酸钙组合物含有磷酸钙粒子(A)和磺酸盐(B)，优选含有磷酸四钙粒子(A1)、酸性磷酸钙粒子(A2)和磺酸盐(B)，但这时优选的实施方式是含有酸性磷酸钙复合体粒子的磷酸钙组合物，所述复合体粒子中进一步含有除(A1)、(A2)之外的无机粒子(D)，而且酸性磷酸钙粒子(A2)被无机粒子(D)被覆。这样明确了，通过含有酸性磷酸钙复合体粒子(该复合体粒子含有除(A1)、(A2)之外的无机粒子(D)，而且酸性磷酸钙粒子(A2)被无机粒子(D)被覆)，从而使填充了磷酸钙组合物糊剂的部位的密封性显著提高。对于其理由未必明确，但推定为以下的机制。
制备本发明的磷酸钙组合物时，通过将酸性磷酸钙粒子(A2)和无机粒子(D)以力化学的方式复合化，从而得到酸性磷酸钙粒子(A2)的表面被无机粒子(D)被覆的酸性磷酸钙复合体粒子。例如，作为无机粒子(D)使用二氧化硅粒子的情况下，得到酸性磷酸钙粒子(A2)的表面被二氧化硅粒子被覆的酸性磷酸钙复合体粒子。继而，通过将该酸性磷酸钙复合体粒子和磷酸四钙粒子(A1)混合而得到本发明的磷酸钙组合物。将含有酸性磷酸钙复合体粒子的磷酸钙组合物与以水为主要成分的液体混合来制备磷酸钙组合物糊剂的情况下，磷酸四钙粒子(A1)和酸性磷酸钙粒子(A2)溶解，同时以存在于酸性磷酸钙复合体粒子表面的无机粒子(D)的极性基团作为基点有效地生成羟磷灰石。例如，作为无机粒子(D)使用二氧化硅粒子的情况下，以二氧化硅粒子的硅烷醇基作为基点有效地生成羟磷灰石。特别地，如本发明那样通过使用球磨机等进行力化学粉碎处理，认为无机粒子(D)的极性基团增加，有效地生成羟磷灰石。这时认为，在所需的部位填充的磷酸钙组合物固化时所形成的孔被羟磷灰石堵住，从而边缘密封性提高。此外，由于与磷酸四钙粒子(A1)相比，酸性磷酸钙粒子(A2)的平均粒径小，因此认为磷酸四钙粒子(A1)的间隙被有效地填充，认为由此也使边缘密封性提高。
本发明中所使用的无机粒子(D)的种类没有特别的限制，优选使用选自二氧化硅或金属氧化物中的至少一种。作为金属氧化物的具体例，可列举：二氧化钛、氧化铝、氧化锆、二氧化铈(铈土)、二氧化铪(氧化铪)、氧化钇(钇土)、氧化铍(氧化铍，beryllia)、氧化铌(氧化铌，niobia)、氧化镧、氧化铋、氧化锡、氧化锌、氧化铁、氧化钼、氧化镍、氧化镱、氧化钐、氧化铕、氧化镨、氧化镁、氧化钕等。其中，作为金属氧化物，优选使用二氧化钛、氧化锆或氧化铝。本发明中所使用的无机粒子(D)更优选为选自二氧化硅、二氧化钛、氧化锆或氧化铝中的至少一种，进一步优选为选自二氧化硅、二氧化钛或氧化锆中的至少一种，特别优选为二氧化硅。
本发明中所使用的无机粒子(D)的平均粒径优选为0.002～2μm。平均粒径不足0.002μm时，磷酸钙组合物的粘度变高，操作性可能变差，更优选为0.003μm以上，进一步优选为0.005μm以上。另一方面，平均粒径超过2μm时，磷酸钙组合物糊剂的固化时间变长，同时边缘密封性也可能恶化，更优选为1μm以下，进一步优选为0.5μm以下，特别优选为0.2μm以下。无机粒子(D)的平均粒径，通过使用透射电子显微镜对分散于环氧树脂中的一次粒子进行观察而算出。
本发明的磷酸钙组合物，相对于酸性磷酸钙粒子(A2)100重量份，优选含有无机粒子(D)1～30重量份。无机粒子(D)的含量不足1重量份时，密封性可能会降低，更优选为2重量份以上，进一步优选为5重量份以上。另一方面，无机粒子(D)的含量超过30重量份时，固化时间变长，同时密封性可能会降低，更优选为20重量份以下，进一步优选为15重量份以下。
制备本发明的磷酸钙组合物时，通过将酸性磷酸钙粒子(A2)和无机粒子(D)以力化学方式复合化，从而得到酸性磷酸钙粒子(A2)被无机粒子(D)被覆的酸性磷酸钙复合体粒子。这里，酸性磷酸钙复合体粒子是指，酸性磷酸钙粒子(A2)的表面被无机粒子(D)几乎均匀地被覆的复合体粒子。即，是指以酸性磷酸钙复合体粒子表面上的无机粒子(D)的存在比例几乎为相同程度的方式，使酸性磷酸钙粒子(A2)的表面被无机粒子(D)几乎均匀地被覆的复合体粒子。在后述的使用二氧化硅粒子作为无机粒子(D)的实施例中的利用能量分散X射线分析装置(EDX)进行的元素分析的结果中，在酸性磷酸钙复合体粒子表面的任意部位中的Si元素的存在比例，与部位无关均几乎相同。应予说明，作为酸性磷酸钙粒子(A2)使用无水磷酸氢钙粒子、无水磷酸二氢钙粒子、磷酸氢钙2水合物粒子、磷酸二氢钙1水合物粒子、酸性焦磷酸钙粒子的情况下，分别得到无水磷酸氢钙复合体粒子、无水磷酸二氢钙复合体粒子、磷酸氢钙2水合物复合体粒子、磷酸二氢钙1水合物复合体粒子、酸性焦磷酸钙复合体粒子。
本发明中所使用的酸性磷酸钙复合体粒子的平均粒径优选为0.1～7μm。平均粒径不足0.1μm时，与液体剂混合而得到的糊剂的粘度可能会变得过高，更优选为0.5μm以上。另一方面，平均粒径超过7μm时，由于表面积减少以及无机粒子(D)较厚地被覆，从而可能导致酸性磷酸钙粒子(A2)难以在液体剂中溶解。此外，磷酸四钙粒子(A1)的溶解变得过度，固化反应系统的pH值变高，从而使得羟磷灰石的析出变得不顺畅，固化物的机械强度可能会降低，更优选为3μm以下。
本发明的磷酸钙组合物，在不损害本发明的效果的范围内，还可以含有除磷酸四钙粒子(A1)、酸性磷酸钙粒子(A2)、磺酸盐(B)、磷酸的碱金属盐(C)以及选自二氧化硅或金属氧化物的至少1种无机粒子(D)以外的成分。例如可以根据需要配合增稠剂。其是为了提高磷酸钙组合物糊剂的成形性或均一的填充性。作为增稠剂，例如可列举选自羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚丙烯酸、聚谷氨酸、聚谷氨酸盐、聚天冬氨酸、聚天冬氨酸盐、纤维素以外的淀粉、海藻酸、透明质酸、果胶、几丁质、甲壳糖等多糖类、海藻酸丙二醇酯等酸性多糖类酯、以及胶原、明胶及它们的衍生物等蛋白质类的高分子等中的1种或2种以上，但从在水中的溶解性及粘性的方面考虑，优选为选自羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、海藻酸、甲壳糖、聚谷氨酸、聚谷氨酸盐中的至少一种。增稠剂可以配合至磷酸钙粉体中，或者配合至液体剂中、或者配合至混炼中的糊剂中。
根据需要还可以含有X射线造影剂。这是因为可以对磷酸钙组合物糊剂的填充操作的监控或填充后的变化进行跟踪。作为X射线造影剂，例如可列举选自硫酸钡、碱式硝酸铋、氧化铋、碱式碳酸铋、氟化镱、碘仿、钡磷灰石、钛酸钡等中的1种或2种以上。X射线造影剂可以配合至磷酸钙粉体中，或者配合至液体剂中、或者配合至混炼中的糊剂中。
此外，可以配合药理学上溶血的任何药剂等，可以配合消毒剂；抗癌剂；抗生素；抗菌剂；双丁酰环磷腺苷、PEG1等血液循环改善药；bFGF、PDGF、BMP等生长因子；成骨细胞、成牙本质细胞、源自未分化的骨髓的干细胞等的促进硬组织形成的细胞等。
本发明的磷酸钙组合物是含有磷酸钙粒子(A)和磺酸盐(B)的组合物，但本发明的磷酸钙组合物优选为粉体。这时，通过将磷酸钙粒子(A)和磺酸盐(B)以粉体的状态混合来制备磷酸钙组合物粉体。优选地，将磷酸四钙粒子(A1)、酸性磷酸钙粒子(A2)和磺酸盐(B)以粉体的状态混合。作为混合的方法没有特别的限制，例如可以使用气流粉碎机、混砂机、球磨机、砂磨机、行星轧机、混合机、机械融合机、混炼挤出机、高速旋转粉碎机(high speed rotation mill)等，优选使用混砂机、球磨机、行星轧机、高速旋转粉碎机，更优选使用高速旋转粉碎机。这时，可以在醇等不含水的液体介质的存在下进行混合。此外，作为优选的方式还可以如下实施：对于磷酸四钙粒子(A1)和酸性磷酸钙粒子(A2)，另外将磺酸盐(B)混合之后，再将它们混合。
此外，本发明的磷酸钙组合物可以如下得到：将酸性磷酸钙粒子(A2)与无机粒子(D)以力化学的方式复合化之后，与磷酸四钙粒子(A1)和磺酸盐(B)混合。这时，通过将酸性磷酸钙粒子(A2)与无机粒子(D)以力化学的方式复合化，从而得到酸性磷酸钙粒子(A2)的表面被无机粒子(D)被覆的酸性磷酸钙复合体粒子。由此可以获得边缘密封性良好的磷酸钙组合物。
对于以力化学的方式进行复合化的方法，没有特别的限制，可优选使用选自气流粉碎机、混砂机、球磨机、砂磨机、行星轧机、混合机、机械融合机或混炼挤出机中的至少1种，更优选使用振动球磨机。对于复合化中所使用的具体装置没有特别的限制，作为混合机可示例株式会社奈良机械制作所制的混合系统(hybridization system)；作为机械融合机可示例ホソカワミクロン株式会社制的循环型机械融合机系统AMS；作为混炼挤出机可示例株式会社栗本铁工所制的KEX挤出机等。
通过将由此获得的酸性磷酸钙复合体粒子与磷酸四钙粒子(A1)及磺酸盐(B)混合，从而获得边缘密封性良好的磷酸钙组合物。作为混合的方法没有特别的限制，可优选采用与将前述的磷酸钙粒子(A)和磺酸盐(B)以粉体状态混合时所使用的方法相同的方法。
本发明的含有磷酸钙粒子(A)和磺酸盐(B)的磷酸钙组合物为粉体组合物的情况下，在医疗现场使用时，可以与以水为主要成分的液体、即液体剂混炼而成为磷酸钙组合物糊剂，填充或涂布至所需的部位来使用。以水为主要成分的液体可以是纯水，也可以是含有其它成分的水溶液或水分散液。
作为与水配合的成分，优选含有磷酸的碱金属盐(C)。作为磷酸的碱金属盐(C)可以使用前述的物质。此外，也可以使用磷酸铵盐类、N，N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙磺酸、N-三(羟甲基)甲基-2-氨基乙磺酸等pH值缓冲剂；氟化钠、氟化钾、氟化铵等氟化物盐；甘油、丙二醇等水溶性多元醇等。
此外，本发明，通过将含有磺酸盐(B)的水溶液，不与含有磷酸钙粒子(A)和磺酸盐(B)的磷酸钙组合物混合，而是与含有磷酸钙粒子(A)的磷酸钙组合物的粉体混合，也能够得到磷酸钙组合物糊剂。即，通过将相对于磷酸钙粒子(A)100重量份、含有磺酸盐(B)0.5～20重量份的水溶液加入到含有磷酸钙粒子(A)的粉体中进行混炼，来制备磷酸钙组合物糊剂。
此外，磺酸盐(B)不一定要均一地溶解在水中，磺酸盐(B)也可以在水中形成胶束，也可以在水中为不溶的小粒径乳液或浆料状。
调制磷酸钙组合物糊剂时的、磷酸钙组合物与液体剂的质量比(磷酸钙组合物/液体剂)没有特别的限制，但优选为1～6，更优选为3～5。将磷酸钙组合物与液体剂充分地混炼使得均一地混合，然后迅速地填充或涂布到所需的部位。
本发明的磷酸钙组合物如上所述可以作为磷酸钙组合物糊剂填充或涂布到所需的部位来使用。这时，磷酸钙组合物糊剂通常在医疗现场调制。因此，下述医疗用试剂盒也是本发明的实施方式之一，该试剂盒包括：含有磷酸钙粒子(A)和磺酸盐(B)的粉体、以及以水为主要成分的液体。此外，下述医疗用试剂盒也是本发明的实施方式之一，该试剂盒包括：含有磷酸钙粒子(A)的粉体、以及含有磺酸盐(B)的水溶液。
本发明的磷酸钙组合物适合用于医疗用的各种用途。例如，适合用作粘附或固着用的骨水泥。将本发明的磷酸钙组合物用于上述用途的情况下，糊剂的填充性优异，可以填充到为复杂形态的部位的各个角落，适于牙齿、骨等的硬组织修复材料。此外，作为牙科用填充材料，在切削根管等表面上存在牙本质小管的患部填充磷酸钙组合物时等，由于在孔的内部有效地析出羟磷灰石结晶而使密封性良好，特别优选用作根管填充材料或根管修复材料。此外，糊剂本身在生物体内或口腔内在短时间内转化为羟磷灰石，与生物体硬组织成为一体，因而生物相容性优异。
实施例
以下，采用实施例进一步对本发明进行具体的说明。本实施例中，磷酸钙粒子(A)、磷酸四钙粒子(A1)、酸性磷酸钙粒子(A2)及酸性磷酸钙复合体粒子的平均粒径采用激光衍射式粒度分布测定装置(株式会社岛津制作所制“SALD-2100型”)进行测定，将由测定的结果算出的中位直径作为平均粒径。
实施例1
(1)磷酸钙组合物的制备
本实验中使用的磷酸四钙粒子(A1)如下制备。将市售的无水磷酸氢钙粒子(产品编号1430，J.T.Baker Chemical Co.社制)和碳酸钙粒子(产品编号1288，J.T.Baker Chemical Co.社制)以等摩尔的方式加入到水中，搅拌1小时后，过滤、干燥，将由此得到的饼状的等摩尔混合物在烧成器(Model 51333，Lindberg，Watertown，WI)中1500℃、加热24小时，然后在干燥器中冷却至室温，由此制备TTCP(磷酸四钙)块。接着将所得的TTCP块在研钵中粗略地捣碎，然后进行筛分，由此除去微粉以及TTCP块，将粒度调整为0.5～3mm的范围，得到粗磷酸四钙粒子。进一步，本实施例中使用的磷酸四钙粒子(A1)(平均粒径21.2μm)如下得到：将粗磷酸四钙粒子100g、以及直径为20mm的氧化锆球300g投入到400ml的氧化铝制粉碎罐(株式会社ニツカト一制“Type A-3HDポツトミル”)中，以200rpm的旋转速度进行2小时30分钟粉碎。
作为酸性磷酸钙粒子(A2)的一例，本实验中使用的无水磷酸氢钙粒子(A2)(平均粒径1.1μm)如下得到：将市售的无水磷酸氢钙粒子(产品编号1430，J.T.Baker Chemical Co.社制、平均粒径10.3μm)50g、95％乙醇(和光纯药工业株式会社制“Ethanol(95)”)120g、以及直径为10mm的氧化锆球240g投入到400ml的氧化铝制粉碎罐(株式会社ニツカト一制“Type A-3HDポツトミル”)中，以120rpm的旋转速度进行24小时湿式粉碎，将由此得到的浆料用旋转式蒸发器蒸馏除去乙醇后，在60℃干燥6小时，进而在60℃真空干燥24小时。
[0065]
使用高速旋转粉碎机(アズワン株式会社制“SM-1”)混合上述磷酸四钙粒子(A1)145.8g和无水磷酸氢钙粒子(A2)54.2g，由此得到磷酸钙组合物。这时，混合前和混合后的磷酸四钙粒子(A1)及磷酸氢钙粒子(A2)的平均粒径实质上没有变化。此外，将上述磷酸四钙粒子(A1)和无水磷酸氢钙粒子(A2)以上述的比率混合而得到的磷酸钙粒子(A)的平均粒径为16.8μm。
(2)压缩强度的测定
对于将PSS-1(聚苯乙烯磺酸钠)水溶液(東ソ一有机化学株式会社制“PS-100”、分子量约100万Da、固体成分20％)冷冻干燥而得的PSS-1粉末10g、PVSA(聚乙烯基磺酸钠)水溶液(Polysciences，Inc.制、固体成分25％)51.2g以及Na2HPO4(磷酸氢二钠)3.2g，加入蒸馏水使得总量为100g，以调制液体剂。精确称量在上述中得到的磷酸钙组合物1g，向其中加入上述调制的液体剂0.25g(相对于(A1)和(A2)的合计100重量份，分别含有2.5重量份的PSS-1、3.2重量份的PVSA、0.8重量份的Na2HPO4)，并进行混炼，由此来调制磷酸钙组合物糊剂(这时的混合重量比(粉末/液体)为4)。将直径为6mm、深度为3mm的可分割的不锈钢制模型置于平滑的玻璃板上，一边注意以使不含气体一边填充糊剂，从上部用平滑的玻璃板进行压缩来成型磷酸钙组合物糊剂(n＝9)。然后，在37℃、相对湿度100％的环境下孵化4小时后，从上述模型中取出磷酸钙组合物的圆柱状固化物，浸渍于同样37℃的蒸馏水150ml中，进一步保持20小时。然后，磷酸钙组合物的固化物的压缩强度，基于Chow等(L.C.Chow，S.Hirayama，S.Takagi，E.Parry，J.Biomed.Mater.Res.(Appl.Biomater.)53：511-517，2000.)的方法，使用力学强度测定装置(株式会社岛津制作所制“AG-I 100kN”)，在圆柱状固化物的上底面(top face)的方向以1mm/min的速度附加荷重来测定压缩强度(n＝9)。由实施例1得到的磷酸钙组合物的固化物的压缩强度为55.2±2.0MPa。
(3)固化时间的测定
用基于ISO6876(牙根管密封材料)的方法来测定上述(1)中得到的磷酸钙组合物的固化时间。精确称取磷酸钙组合物1g，向其中加入与上述(2)同样调制的液体剂并进行混炼，由此调制磷酸钙组合物糊剂(这时的混合重量比(粉末/液体)为4)。在调节为37℃、相对湿度98％的橱中，将该磷酸钙组合物糊剂填充至置于玻璃板上的具有内径10mm、高2mm的空穴的不锈钢制环状模型中，用抹刀使糊剂上部变得平滑。接着，从混炼结束180秒后开始每10秒钟，使重量为100g且具有直径为2mm的平坦末端部的指示器(indicator)向上述磷酸钙组合物糊剂的垂直面垂直地沉稳下降，重复该操作直到针尖的痕迹消失，测定从混炼到针尖痕迹消失为止的时间(n＝5)。由实施例1得到的磷酸钙组合物的固化时间为6分28秒±12秒。
(4)边缘泄漏距离的测定
精确称取上述中得到的磷酸钙组合物1g，向其中加入与上述(2)同样调制的液体剂并进行混炼，由此调制磷酸钙组合物糊剂(这时的混合重量比(粉末/液体)为4)，用于边缘泄漏距离的测定。边缘泄漏距离的测定基于ISO/TS11405(第2版，牙科材料-对牙质(tooth structure)的粘附试验)的微小泄漏试验方法来实施。除去了被拔掉的单根管的牛齿的牙根和牙髓之后，用牙科用复合树脂(可乐丽メデイカル制“AP-X”)填塞牙根部分。然后，将颊面的中央用#80接着用#2000的砂纸进行研磨以制作釉质的平坦面。对于该釉质的表面使用牙科用高速机头制作直径约3mm、深度约2.5mm的洞穴，在该洞穴中填充上述糊剂，在37℃、相对湿度98％的条件下保存4小时，由此使固化。然后，将该试料在37℃的蒸馏水中保存24小时后，浸渍在调节为pH7.2的0.2％碱性品红溶液中在25℃保存24小时。接着，使用水冷式金刚石刮刀(Water-Cooled Diamond Blade)(Buehler Ltd制“Isomet”)切断空穴的中央部，用显微镜(キ一エンス制)观察截面的放大图像，将牙质和材料的界面中色素浸入最深的距离作为边缘泄漏距离(n＝5)。由实施例1得到的磷酸钙组合物的边缘泄漏距离为0.21±0.06mm。所得结果集中示于表1。
实施例2
对于PSS-1粉末10g和PVSA水溶液76.8g，加入蒸馏水并使它们溶解，从调制成总量为100g的溶液中分取0.25g(相对于(A1)和(A2)的合计100重量份，分别含有5重量份的PSS-1及4.8重量份的PVSA)用作液体剂，来代替实施例1中的将PSS-1粉末、PVSA水溶液和Na2HPO4的混合溶液用作液体剂，除此之外与实施例1同样调制磷酸钙组合物糊剂并进行评价。所得结果集中示于表1。
实施例3
对于PSS-1粉末10g和Na2HPO43.2g，加入蒸馏水并使它们溶解，从调制成总量为100g的溶液中分取0.25g(相对于(A1)和(A2)的合计100重量份，分别含有5重量份的PSS-1及0.8重量份的Na2HPO4)用作液体剂，来代替实施例1中的将PSS-1粉末、PVSA水溶液和Na2HPO4的混合溶液用作液体剂，除此之外与实施例1同样调制磷酸钙组合物糊剂并进行评价。所得结果集中示于表1。
实施例4
仅对于PSS-1粉末10g，加入蒸馏水并使其溶解，从调制成总量为100g的溶液中分取0.25g(相对于(A1)和(A2)的合计100重量份，含有5重量份的PSS-1)用作液体剂，来代替实施例1中的将PSS-1粉末、PVSA水溶液和Na2HPO4的混合溶液用作液体剂，除此之外与实施例1同样调制磷酸钙组合物糊剂并进行评价。所得结果集中示于表1。
实施例5
向上述磷酸四钙粒子(A1)145.8g和无水磷酸氢钙粒子(A2)54.2g中，将PSS-1粉末1.6g(相对于(A1)和(A2)的合计100重量份为0.8重量份)以固体加入，并采用高速旋转粉碎机(アズワン株式会社制“SM-1”)混合，由此得到磷酸钙组合物。向所得的磷酸钙组合物1g中加入水0.25g作为液体剂并进行混炼，由此调制磷酸钙组合物糊剂，与实施例1同样进行评价。所得结果集中示于表1。
实施例6和7
除了将实施例5中的PSS-1粉末的含量分别变为相对于(A1)和(A2)的合计100重量份为5重量份(实施例6)、及18重量份(实施例7)之外，其它与实施例5同样调制磷酸钙组合物，然后加入水进行混炼，由此调制磷酸钙组合物糊剂并进行评价。所得结果集中示于表1。
实施例8～11
除了分别使用下述的聚苯乙烯磺酸钠粉末来代替实施例1中的PSS-1粉末之外，其它与实施例1同样调制磷酸钙组合物糊剂并进行评价。所得结果集中示于表1。
·实施例8：将PSS-2水溶液(東ソ一有机化学株式会社制“PS-50”、分子量约50万Da)冷冻干燥而得到的粉末
·实施例9：将PSS-3水溶液(東ソ一有机化学株式会社制“PS-5”、分子量约5万Da)冷冻干燥而得到的粉末
·实施例10：PSS-4粉末(Polymer Standard Service社制、分子量约226万Da)
·实施例11：PSS-5粉末(Polymer Standard Service社制、分子量约564万Da)
实施例12和13
对于和光纯药工业株式会社制的DBSS(十二烷基苯磺酸钠)20g，加入蒸馏水并使其溶解，调制成总量为100g的溶液(实施例12)、或者对于PVSA(聚乙烯基磺酸钠)水溶液(Polysciences，Inc.制、固体成分25％)80g，加入蒸馏水并使其溶解，调制成总量为100g的溶液(实施例13)，分别从所述总量为100g的溶液中分取0.25g(相对于(A1)和(A2)的合计100重量份，分别含有5重量份的PSS-1或PVSA)用作液体剂，来代替实施例1中的将PSS-1粉末、PVSA水溶液和Na2HPO4的混合溶液用作液体剂，除此之外与实施例1同样调制磷酸钙组合物糊剂并进行评价。所得结果集中示于表1。
实施例14
除了将实施例1中的磷酸四钙粒子(A1)和无水磷酸氢钙粒子(A2)的摩尔比(A1/A2)变为0.7之外，与实施例1同样调制磷酸钙组合物糊剂并进行评价。所得结果集中示于表1。
实施例15
将实施例1中得到的无水磷酸氢钙粒子(A2)200g、二氧化硅粒子(デグサ社制“AEROSIL 130”、平均粒径：0.016μm)20g、以及直径10mm的氧化锆制球2000g投入氧化铝制粉碎罐(株式会社ニツカト一制“TypeHD-B-104ポツトミル”)中，使用振动球磨机(中央化工机商事株式会社制“NLM”)进行20小时干式粉碎，从而得到被二氧化硅粒子被覆的无水磷酸氢钙复合体粒子。所得无水磷酸氢钙复合体粒子的平均粒径为1.2μm。这里，用日立制作所制的场发射电子显微镜(FE-SEM、“S-4200型”)观察所得的无水磷酸氢钙复合体粒子，如图1的以高放大倍数测定的SEM照片所示，观察到在球状粒子的表面上随机地接合有板状粒子的无水磷酸氢钙复合体粒子。上述球状粒子的测定点(+01)、板状粒子的测定点(平面：+02、侧面：+03)中，使用堀场制作所制的能量分散X射线分析装置(EDX、“EMAX-5770型”)进行元素分析。得到的SEM/EDX半定量分析值的结果集中示于表2。
[0078]
将该无水磷酸氢钙复合体粒子59.6g和上述磷酸四钙粒子(A1)145.8g使用高速旋转粉碎机(アズワン株式会社制“SM-1”)混合，由此得到磷酸钙组合物。此时，磷酸钙组合物中的二氧化硅粒子的含量，相对于无水磷酸氢钙粒子(A2)100重量份为10重量份。另外，混合前和混合后的磷酸四钙粒子(A1)、无水磷酸氢钙粒子(A2)及二氧化硅粒子的平均粒径实质上没有变化。
精确称量上述得到的磷酸钙组合物1g，向其中加入与实施例1同样调制的液体剂并进行混炼，由此调制磷酸钙组合物糊剂，并进行评价。所得结果集中示于表1。
比较例1
从将Na2HPO4(磷酸氢二钠)3.2g溶解于蒸馏水100g而得到的溶液中分取0.25g(相对于(A1)和(A2)的合计100重量份，含有0.8重量份)用作液体剂，来代替实施例1中的将PSS-1粉末、PVSA水溶液和Na2HPO4的混合溶液用作液体剂，除此之外与实施例1同样调制磷酸钙组合物糊剂并进行评价。所得结果集中示于表1。
比较例2
对于株式会社可乐丽制的PVA(聚乙烯醇)20g、及Na2HPO43.2g，加入蒸馏水并使它们溶解，从调制成总量为100g的溶液中分取0.25g(相对于(A1)和(A2)的合计100重量份，含有5重量份的PVA和0.8重量份的Na2HPO4)用作液体剂，来代替实施例1中的将PSS-1粉末、PVSA水溶液和Na2HPO4的混合溶液用作液体剂，除此之外与实施例1同样调制磷酸钙组合物糊剂并进行评价。所得结果集中示于表1。
比较例3
对于和光纯药工业株式会社制的AGR(海藻酸钠)20g、及Na2HPO43.2g，加入蒸馏水并使它们溶解，从调制成总量为100g的溶液中分取0.25g(相对于(A1)和(A2)的合计100重量份，含有5重量份的AGR和0.8重量份的Na2HPO4)用作液体剂，来代替实施例1中的将PSS-1粉末、PVSA水溶液和Na2HPO4的混合溶液用作液体剂，除此之外与实施例1同样调制磷酸钙组合物糊剂并进行评价。所得结果集中示于表1。
比较例4
仅对于ACR(聚丙烯酸钠)20g，加入蒸馏水并使其溶解，从调制成总量为100g的溶液中分取0.25g(相对于(A1)和(A2)的合计100重量份，含有5重量份的ACR)用作液体剂，来代替实施例1中的将PSS-1粉末、PVSA水溶液和Na2HPO4的混合溶液用作液体剂，除此之外与实施例1同样调制磷酸钙组合物糊剂并进行评价。所得结果集中示于表1。应予说明，ACR水溶液，使用将和光纯药工业株式会社制的聚丙烯酸用1M的NaOH水溶液中和，冷冻干燥的溶液。
比较例5
除了将实施例4中的PSS-1粉体的用量变成相对于(A1)和(A2)的合计100重量份为0.3重量份之外，与实施例4同样调制磷酸钙组合物糊剂并进行评价。所得结果集中示于表1。
比较例6
除了将实施例5中的PSS-1粉体的用量变成相对于(A1)和(A2)的合计100重量份为22重量份之外，与实施例5同样调制磷酸钙组合物糊剂并进行评价。所得结果集中示于表1。
参考例
使用旋转桨粉碎机(高速旋转粉碎机)(アズワン株式会社制“SM-1”)来代替实施例15中的使用振动球磨机，对无水磷酸氢钙粒子(A2)和二氧化硅粒子进行20小时粉碎，由此得到无水磷酸氢钙粒子(A2)和二氧化硅粒子的混合物。这里，对上述混合物与实施例15同样采用日立制作所制的场发射电子显微镜(FE-SEM、“S-4200型”)进行观察，如图2～4的SEM照片所示，观察到大粒子(平均粒径：约1μm)和小粒子(平均粒径：约10nm)。对于图2～4的大粒子和小粒子(A和B)的测定点(+)，采用堀场制作所制的能量分散X射线分析装置(EDX、“EMAX-5770型”)进行元素分析。除去C(碳)的SEM/EDX半定量分析值的结果集中示于表3、包含C(碳)的SEM/EDX半定量分析值的结果集中示于表4。
[表1]
(*1)P：粉剂中含有磺酸盐，使用水作为液体剂
    L：使用含有磺酸盐、磷酸盐、聚乙烯醇、海藻酸盐和/或聚丙烯酸盐的水溶液作为液体剂
(*2)PSS-1：聚苯乙烯磺酸钠(分子量约100万Da)
    PSS-2：聚苯乙烯磺酸钠(分子量约50万Da)
    PSS-3：聚苯乙烯磺酸钠(分子量约5万Da)
    PSS-4：聚苯乙烯磺酸钠(分子量约226万Da)
    PSS-5：聚苯乙烯磺酸钠(分子量约564万Da)
    PVSA：聚乙烯基磺酸钠
    DBSS：十二烷基苯磺酸钠
    PVA：聚乙烯醇
    ARG：海藻酸钠
    ACR：聚丙烯酸钠
(*3)TTCP：磷酸四钙粒子
    DCPA：无水磷酸氢钙粒子
[表2]
Figure BPA00001233260400221
[表3]
Figure BPA00001233260400222
[表4]
Figure BPA00001233260400223
由表1可知，相对于磷酸钙粒子(A)100重量份，含有磺酸盐(B)0.5～20重量份的实施例1～15，与未加入磺酸盐(B)的比较例1相比，边缘泄漏距离较短，故填充部位的密封性良好。由此明确了含有一定量的磺酸盐(B)所带来的效果。
作为液体剂使用PVA水溶液、ARG水溶液和ACR水溶液代替磺酸盐(B)的比较例2～4，与未加入磺酸盐(B)的比较例1相比，压缩强度降低同时固化时间长，边缘密封性也差。此外，磺酸盐(B)的含量不足0.5重量份的比较例5，与未加入磺酸盐(B)的比较例1相比，边缘密封性差。另外，磺酸盐(B)的含量超过20重量份的比较例6，固化时间非常长，压缩强度显著降低。
此外明确了，如实施例15那样，含有一定量的磺酸盐(B)磷酸钙组合物，通过包含磷酸四钙粒子(A1)、酸性磷酸钙粒子(A2)、以及除(A1)、(A2)之外的无机粒子(D)，而且酸性磷酸钙粒子(A2)被无机粒子(D)被覆的酸性磷酸钙复合体粒子，从而密封性进一步提高。
这里，由表2的使用能量分散X射线分析装置(EDX)的元素分析的结果可知，无水磷酸氢钙复合体粒子表面的测定点(+01、+02和+03)中的Si元素的存在比例几乎相同，无水磷酸氢钙粒子(A2)被无机粒子(D)均匀地被覆。相对而言，由表3和表4的元素分析的结果可知，未良好形成无水磷酸氢钙复合体粒子的参考例中，与大粒子表面的Si元素的存在比例相比，小粒子的Si元素的存在比例较高，无水磷酸氢钙粒子(A2)表面的二氧化硅粒子的存在比例不均匀。

Claims (25)

1.磷酸钙组合物，其是含有磷酸钙粒子(A)和磺酸盐(B)的磷酸钙组合物，其特征在于，相对于磷酸钙粒子(A)100重量份，含有磺酸盐(B)0.5～20重量份。
2.权利要求1所述的磷酸钙组合物，其中，磺酸盐(B)为聚磺酸盐。
3.权利要求2所述的磷酸钙组合物，其中，聚磺酸盐为聚苯乙烯磺酸盐和/或聚乙烯基磺酸盐。
4.权利要求1～3中任一项所述的磷酸钙组合物，其中，进一步含有磷酸的碱金属盐(C)。
5.权利要求4所述的磷酸钙组合物，其中，磷酸的碱金属盐(C)为磷酸氢二钠和/或磷酸二氢钠。
6.权利要求1～5中任一项所述的磷酸钙组合物，其中，磷酸钙粒子(A)包括磷酸四钙粒子(A1)和酸性磷酸钙粒子(A2)。
7.权利要求6所述的磷酸钙组合物，其中，磷酸四钙粒子(A1)和酸性磷酸钙粒子(A2)的配合比例(A1/A2)以摩尔比计为40/60～60/40。
8.权利要求6或7所述的磷酸钙组合物，其含有酸性磷酸钙复合体粒子，该复合体粒子中，相对于酸性磷酸钙粒子(A2)100重量份，含有除(A1)、(A2)之外的无机粒子(D)1～30重量份，而且酸性磷酸钙粒子(A2)被无机粒子(D)被覆。
9.权利要求8所述的磷酸钙组合物，其中，无机粒子(D)的平均粒径为0.002～2μm。
10.权利要求8或9所述的磷酸钙组合物，其中，无机粒子(D)为二氧化硅或金属氧化物的粒子。
11.权利要求8～10中任一项所述的磷酸钙组合物，其中，酸性磷酸钙复合体的平均粒径为0.1～7μm。
12.权利要求1～11中任一项所述的磷酸钙组合物，其为粉体。
13.医疗用试剂盒，其包括：含有磷酸钙粒子(A)和磺酸盐(B)的粉体、和以水为主要成分的液体。
14.医疗用试剂盒，其包括：含有磷酸钙粒子(A)的粉体、和含有磺酸盐(B)的水溶液。
15.权利要求13或14所述的医疗用试剂盒，其中，以相对于磷酸钙粒子(A)100重量份，磺酸盐(B)为0.5～20重量份的方式进行组合。
16.磷酸钙组合物粉体的制备方法，其是含有磷酸钙粒子(A)和磺酸盐(B)的磷酸钙组合物粉体的制备方法，其特征在于，
相对于磷酸钙粒子(A)100重量份，含有磺酸盐(B)0.5～20重量份，而且将磷酸钙粒子(A)和磺酸盐(B)以粉体的状态混合。
17.权利要求16所述的磷酸钙组合物粉体的制备方法，其中，磷酸钙粒子(A)包括磷酸四钙粒子(A1)和酸性磷酸钙粒子(A2)，磷酸四钙粒子(A1)、酸性磷酸钙粒子(A2)和磺酸盐(B)以粉体的状态混合。
18.权利要求17所述的磷酸钙组合物粉体的制备方法，其中，将酸性磷酸钙粒子(A2)与除(A1)、(A2)之外的无机粒子(D)以力化学的方式复合化之后，将磷酸四钙粒子(A1)和磺酸盐(B)以粉体的状态混合。
19.权利要求18所述的磷酸钙组合物粉体的制备方法，其中，所述复合化时使用选自气流粉碎机、混砂机、球磨机、砂磨机、行星轧机、混合机、机械融合机或混炼挤出机中的至少1种。
20.权利要求19所述的磷酸钙组合物粉体的制备方法，其中，所述复合化时使用振动球磨机。
21.磷酸钙组合物糊剂的制备方法，其是含有磷酸钙粒子(A)和磺酸盐(B)的磷酸钙组合物糊剂的制备方法，其特征在于，
向相对于磷酸钙粒子(A)100重量份、含有磺酸盐(B)0.5～20重量份的磷酸钙组合物的粉体中，加入以水为主要成分液体，进行混炼。
22.磷酸钙组合物糊剂的制备方法，其是含有磷酸钙粒子(A)和磺酸盐(B)的磷酸钙组合物糊剂的制备方法，其特征在于，
将相对于磷酸钙粒子(A)100重量份、含有磺酸盐(B)0.5～20重量份的水溶液，加入到含有磷酸钙粒子(A)的粉体中，进行混炼。
23.医疗用组合物，其含有权利要求1～12中任一项所述的磷酸钙组合物。
24.骨水泥，其含有权利要求1～12中任一项所述的磷酸钙组合物。
25.牙科用填充材料，其含有权利要求1～12中任一项所述的磷酸钙组合物。
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