CN101977576B - 用于听觉刺激的装置 - Google Patents

Abstract

本发明涉及带有一种具有用于生成听觉刺激信号(15)的刺激单元(11)的装置(100)，在通过患者的耳部接收所述刺激信号时，通过该听觉刺激信号来刺激在病变中同步且振荡的神经元活动的神经元集群，其中，所述听觉刺激信号(15)至少具有第一频率和第二频率，并且，所述第一和第二频率使受刺激的神经元集群的第一亚细胞群和第二亚细胞群的神经元活动相位得到重置。

Description

用于听觉刺激的装置

技术领域

本发明涉及用于听觉刺激的装置和方法。 

背景技术

在众多的神经和精神疾病中，在大脑中会发生过度强烈的神经元活动同步化过程，其极大地妨害大脑功能。一种这类疾病是耳鸣。耳鸣是指耳内噪音，通常以高音调的形式，有时也以叩击的、脉动的或锤击的声音为特征。本发明涉及到干扰性错觉形式的常见病，这种病困扰了众多患者。目前对这类疾病可提供的治疗方法例如是药物治疗和深度脑刺激。 

发明内容

以此为技术背景，本发明提供了一种装置和方法，以及另一种装置和方法。 

根据本发明的一种装置，其包括： 

-用于生成听觉刺激信号的刺激单元，在通过患者的耳部接收该刺激信号时，该刺激信号使在病变中同步且振荡的神经元活动的神经元集群受到刺激；其中 

-所述听觉刺激信号至少具有第一频率和第二频率； 

-第一频率使受刺激的神经元集群的第一亚细胞群的神经元活动相位得到重置；而且 

-第二频率使受刺激的神经元集群的第二亚细胞群的神经元活动相位得到重置。 

根据本发明的一种方法，其包括： 

-生成听觉刺激信号，其至少具有第一频率和第二频率； 

-通过患者的耳部接收所述听觉刺激信号，而且刺激在病变中 同步且振荡的神经元活动的神经元集群； 

-第一频率使受刺激的神经元集群的第一亚细胞群的神经元活动相位得到重置；而且 

-第二频率使受刺激的神经元集群的第二亚细胞群的神经元活动相位得到重置。 

根据本发明的另一种装置，其包括： 

-用于生成听觉刺激信号的刺激单元； 

-用于从患者那里接收测量信号的测量单元，该测量信号反映了患者听觉皮层或与之相连区域的神经元活动；以及 

-控制单元，其通过测量信号如此控制所述刺激单元，即，该刺激单元将测量信号转化为听觉刺激信号。 

根据本发明的另一种方法，其包括： 

-从患者那里测得一个测量信号，该测量信号反映了听觉皮层或与之相连的区域中的神经元活动； 

-将该测量信号转化为听觉刺激信号；并且 

-由患者接收该听觉刺激信号。 

根据本发明的一个优选扩展方案，听觉刺激信号使受刺激的神经元集群去同步化。 

根据本发明的一个优选扩展方案，受刺激的神经元集群位于听觉皮层。 

根据本发明的一个优选扩展方案，第一亚细胞群和第二亚细胞群的神经元活动相位在不同的时间点进行重置。 

根据本发明的一个优选扩展方案，在听觉刺激信号中，第一频率相对于第二频率时间延迟地出现。 

根据本发明的一个优选扩展方案，听觉刺激信号至少具有来自第一频率范围的第一混合频率和来自第二频率范围的第二混合频率，其中，第一频率位于第一混合频率中，第二频率位于第二混合频率中。 

根据本发明的一个优选扩展方案，听觉刺激信号是数个不同频率的波的组合。 

根据本发明的一个优选扩展方案，波线性地或者非线性地组合。 

根据本发明的一个优选扩展方案，所述波时间延迟地组合。 

根据本发明的一个优选扩展方案，听觉刺激信号由N个频率或者混合频率组成，所述N个频率或者混合频率时间延迟地组合，而且两个时间上相继的频率或混合频率之间的时间延迟平均为1/(f_stim×N)，其中，f_stim是1至30Hz范围内的频率。 

根据本发明的一个优选扩展方案，频率f_stim基本上对应于所述受刺激的神经元集群的在病变中同步且振荡的神经元活动的平均频率。 

根据本发明的一个优选扩展方案，本发明的装置包括控制单元，用以控制刺激单元。 

根据本发明的一个优选扩展方案，本发明的装置包括测量单元，用以接收从患者那里测量的测量信号。 

根据本发明的一个优选扩展方案，测量信号反映了听觉皮层或与之相连的区域中的神经元活动。 

根据本发明的一个优选扩展方案，控制单元通过测量信号如此控制所述刺激单元，即，该刺激单元将测量信号转化为听觉刺激信号。 

根据本发明的一个优选扩展方案，控制单元线性地或者非线性地处理所述测量信号，并且将经处理的测量信号输送到刺激单元的入口中。 

根据本发明的一个优选扩展方案，控制单元为生成听觉刺激信号而调制测量信号或者经处理的测量信号的波的振幅。 

根据本发明的一个优选扩展方案，仅对测量信号或者经处理的测量信号的一部分调制振幅。 

根据本发明的一个优选扩展方案，控制单元根据测量信号决定，刺激单元是否生成听觉刺激信号。 

在本发明的另一种装置中，根据优选的扩展方案，控制单元线性地或非线性地处理测量信号，并且将经处理的测量信号输送到刺激单元的入口中。 

由此，根据本发明的一个优选扩展方案，控制单元为生成听觉刺激信号而调制测量信号或者经处理的测量信号的波的振幅。 

此外，又根据本发明的一个优选扩展方案，仅对测量信号或者经处理的测量信号的一部分调制振幅，这部分测量信号位于预设的标准值之上或之下。 

附图说明

下面以示例的方式结合附图对本发明进行详细说明。附图中： 

图1示出了一个实施例中的装置100的示意图； 

图2示出了频率f₁、f₂、f₃和f₄的正弦波示意图； 

图3示出了用矩形函数调制的正弦波振幅的示意图； 

图4示出了另一实施例中的装置400的示意图； 

图5示出了另一实施例中的装置500的示意图； 

图6示出了另一实施例中的装置600的示意图； 

图7示出了另一实施例中的装置700的示意图； 

图8示出了另一实施例中的装置800的示意图； 

图9示出了另一实施例中的装置900的示意图； 

图10示出了一个听觉刺激方法的示意图； 

图11示出了另一听觉刺激方法的示意图； 

图12示出了另一听觉刺激方法的示意图； 

图13示出了另一听觉刺激方法的示意图； 

图14示出了另一听觉刺激方法的示意图； 

图15A和15B示出了生成调制信号的示意图。 

具体实施方式

图1示意性示出了装置100，其由控制单元10和与控制单元10相连的刺激单元11构成。在图1中还示意性示出了患者的耳部12和患者大脑中的听觉皮层13。 

在装置100运行期间，刺激单元11通过一个或数个控制信号14受到控制单元10控制，而刺激单元11根据控制信号14生成一个或数个听觉刺激信号15。听觉刺激信号15的频率谱可以全部或部分地位于人类可听区域中。患者通过一侧或两侧耳部12接受听觉刺激信 号15并通过听神经16传入大脑中的神经元集群。如此设置听觉刺激信号15，即，使它刺激听觉皮层13的神经元集群。在听觉刺激信号15的频率谱中至少具有第一频率f₁和第二频率f₂。听觉刺激信号15可以进一步含有其它的频率或混合频率，其在用图1所表示的实施例中为第三频率f₃和第四频率f₄。 

装置100可以特别用于治疗神经或者精神疾病，例如耳鸣、偏头痛、不同形式和病因的头痛(例如丛集性头痛)、三叉神经痛、失眠、神经痛和神经疏螺旋体病的头痛、注意力缺陷综合症(ADS，Attention Deficit Syndrome)、注意力缺陷-亢进综合症(ADHS，Attention Deficit Hyperactivity Syndrome)、神经症、强迫症、抑郁、躁狂、精神分裂、肿瘤、心率失调、依赖性疾病、磨牙症(夜间磨牙)或饮食障碍，还有其它疾病。 

前述疾病可以通过神经元的生物电通讯干扰导致，该神经元连接在一个特定回路中。在此，神经元集群持续不断地生成病变的神经元活动以及可能与此相关的病变的连通性(网状结构)。在此大量神经元同步建立了行动潜力，这就是说，参与的神经元过量同步兴奋。另外，病变的神经元集群具有神经元的振荡活动，这就是说，该神经元节律性地兴奋。在上述疾病中，相关神经元连接的病变的节律活动的平均频率大约位于1至30Hz的范围，但是也可以在此范围之外。在健康人群中神经元兴奋的性质不同，例如以非受控方式。 

由刺激单元11所生成的刺激信号15在内耳转化为神经冲动并通过听神经16继续传递至听觉皮层13。在以一个特定的频率对内耳进行听觉刺激时，通过听觉皮层13的音质分布设置而激活了听觉皮层13的一个特定部分。听觉皮层的音质分布设置如下文所述：“Tonotopic organization of the human auditory cortex as detected by BOLD-FMRI”，D.Bilecen，K.Scheffler，N.Schmid，K.Tschopp和J.Seelig(Hearing Research 126，1998，第19至27页发表)，“Representation of lateralization and tonotopy in primary versus secondary human auditory cortex”，D.R.M.Langers，W.H.Backes和P.van Dijk(NeuroImage 34，2007， 第264至273页发表)和“Reorganization of auditory cortex in tinnitus”，W.Muehlnickel，T.Elbert，E.Taub和H.Flor(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95，1998，第10340至10343页发表)。 

在这个实施例中，根据图1，如此设置听觉刺激信号15，即，用它刺激听觉皮层13的神经元集群，这里的听觉皮层在病变中同步且振荡活动。在刺激开始之前，这个神经元集群可以至少被认为细分成不同的亚细胞群，以及其它的在图1中示出的亚细胞群17、18、19和20。在刺激开始前，所有亚细胞群17至20的神经元尽可能同步地、并且平均以相同的病理学的频率兴奋。由于听觉皮层13的音质分布组织，通过第一频率f₁对第一亚细胞群17、通过第二频率f₂对第二亚细胞群18、通过第三频率f₃对第三亚细胞群19以及通过第四频率f₄对第四亚细胞群20进行刺激。采用听觉刺激信号15的刺激在各个细胞亚细胞群17至20中都产生一个受刺激的神经元的神经元活动的相位的重新设定，即，所谓的复位。通过该重新设定，使受刺激神经元的相位不依赖于实际相位值而确定在一个特定的相位值上，例如0°。因而，使病变的亚细胞群17至20的神经元活动的相位通过有目的的刺激得到控制。 

由于听觉皮层13的音调分布设置以及多个包含在听觉刺激信号15中的频率f₁至f₄，实现了，有目的地刺激不同位置17至20的病变的神经元集群。这实现了，通过在不同时间点运用频率f₁至f₄，使病变的神经元集群的神经元活动相位在不同的时间点、在不同的刺激位置17至20进行重置。结果，病变的细胞群由此分为亚细胞群17至20，病变的细胞群的神经元此前同步地且以同样的频率和相位活动。在每个亚细胞群17至20当中，神经元继续同步地且继续平均以同样的病变频率而产生兴奋，但是每个亚细胞群17至20就其神经元活动都具有相位，通过采用所对应的频率f₁至f₄的刺激而将相位强加给各个亚细胞群。 

由于神经元之间的病变的相互作用，使通过刺激生成的、具有至少两亚细胞群的状态是不稳定的，而且总神经元集群快速趋近于完全去同步化的状态，其中神经元不相关地兴奋。因此，所期望的状态， 即完全去同步化的状态，在运用经过刺激单元11的听觉刺激信号15之后并不马上存在，而是多数情况调节到在较短的时间内、或甚至在少于一个病理活动时期内。 

以前述刺激方式，通过病变中上升的神经元之间的相互作用才可能实现最终预期的去同步化。在此利用了自组织过程，其负责任于病变中的同步化。同样导致了，在将总细胞群分为具有不同的相位的亚细胞群的基础上而实现去同步化。 

此外通过采用装置100的刺激，实现了受干扰的神经网络的连通性的重新组织，只要持久，就能够实现听觉刺激的显出更经久的治疗效果。 

为了集中在不同位置、例如图1所示出的位置或亚细胞群17至20而刺激听觉皮层，必须对所属的频率f₁、f₂、f₃和f₄的纯音质进行分配。由于听觉皮层13的音质分布设置，通过同时分配所对应的不同的纯音质f₁至f₄、即通过不同正弦波的叠加来刺激大脑的不同位置。如果四个不同位置17至20例如在不同时间受到刺激，则在各个时间运用四个不同的频率f₁至f₄。这一点在图2中示例性示出。在此，频率为f₁＝1000Hz，f₂＝800Hz，f₃＝600Hz以及f₄＝400Hz的正弦波连续地和脉冲式地得到运用，由此导致听觉皮层13的四个不同位置17至20上的连续集中刺激。对听觉皮层13中各个区域的、通过各个正弦波生成的刺激的强度对应于各个正弦波的振幅。 

图2所示出的脉冲式正弦波的生成在图3中示例性示出。在此将正弦波21与矩形函数22相乘，该函数取例如可以取0或1的值。在矩形函数22值为0的时候，所对应的刺激关闭，而在矩形函数22值为1的时候，该刺激打开。代替矩形函数22，正弦波21可以与任意其它函数相乘。结果，这个乘法对应于正弦波的振幅调制。 

代替前述正弦波，也可以使用具有其它信号形式的振荡信号，例如直角信号，这种信号以基本频率振荡，该振荡信号用于生成听觉刺激信号15。 

如果代替集中刺激，应该进行少量集中刺激，激活听觉皮层13的更大部分，则运用混合频率来代替单独频率，例如采用脉冲式混合 频率。通过在低频f^unten和高频f^oben之间的上下限内的混合频率来刺激听觉皮层13的所有部分，该听觉皮层由于音质分布设置通过在f^unten和f^oben之间的频率受到刺激。如果例如听觉皮层13的四个不同较大区域在不同时间受到刺激，则在预期的时间上采用四个以f_j ^unten和f_j ^oben(j＝1、2、3、4)为边界的所对应的混合频率。 

装置100例如可以在一个所谓的“开放环路(open loop)”模式中运行，其中，控制单元10如此控制刺激单元11，即，这些预设的听觉刺激信号15在一特定的刺激时间过程(例如在数小时期间)中生成。另外，装置100可以扩展为图4所示出的装置400，其示出了所谓的“闭合环路(closed loop)”系统。装置400相对于图1中已知的组件还额外含有测量单元23，其提供了从一个或数个患者接收的测量信号24并将其引至控制单元10。可以理解为，控制单元10通过由测量单元23接收的测量信号24来控制刺激单元11。测量单元23可以采用非侵袭传感器，例如脑X射线造影术(EEG)电极、磁造影术电极(MEG)传感器、加速计、肌动电流图(EMG)电极和用于确定血压、呼吸或皮肤电阻的传感器。进一步，测量单元23可以以一个或多个传感器的形式植入患者体内。作为侵入传感器可以使用例如表皮的、皮层内的或者皮下电极。特别可以通过测量单元23测量刺激目的区域或与之相连区域的生理活动。 

鉴于控制单元10与测量单元23的共同作用可以考虑不同的实施方式。例如可以从控制单元10进行需要控制的刺激。在此，控制单元10凭借测量单元23接收的信号24探测一个或数个病变特征的存在和/或表现。例如可以测量振幅或者神经元活动的数量，并与一个预设的标准相比较。控制单元10可以如此设置，即，只要超出了预设的标准值，就开始刺激皮层中的一个或数个目标区域。进一步可以由控制单元10根据病变特征的表现来设置听觉刺激信号15的参数，这些参数例如为各个正弦波振幅或刺激顺序之间的时间间隔。例如，可以给定一个或数个标准值，在振幅或者测量信号24的量值向上或者向下地超出或低于特定的标准值时，控制单元10改变听觉刺激信号15的特定的参数，例如组成听觉刺激信号15的一个或多个正 弦波的振幅。 

另外可以理解为，由测量单元23接收的测量信号24直接或者必要时经由一个或数个处理步骤转化成听觉刺激信号15并由刺激单元11所运用。例如测量信号24可以得到强化，并且在必要时经由数学换算(例如在与测量信号24混合后)、伴随着时间延迟以及线性和/或非线性换算步骤，使该测量信号作为控制信号传递到刺激单元11的控制入口。换算模式在此如此选择，即，对抗病变的神经元的活动，而且使听觉刺激信号15同样随着减少的病变的神经元活动而消失，或者至少显著地在强度上(振幅)降低。 

图5示示意性出了装置500，其示出了图1所示装置100的一扩展方案。不必植入装置500的组件，即整个装置500都位于患者身体的外部。此外，装置500不使用由传感器测量的信号来需要控制地改变刺激。作为刺激单元11，在装置500中使用声波发生器(扬声器)，其构建在耳塞30中。将耳塞30插入到患者耳部12的外耳道中，并且可借助也可不借助腿或其它适宜的机械辅助件而将耳塞固定在耳部12上。控制声波发生器的控制单元10以及用于对装置500的电子组件供电的电池或蓄电池可以容置在一个或多个分离的单元31中。单元31可以通过机械支撑、例如腿而与耳塞30相连。连接电线32使耳塞30和控制元件10或电池连接。 

替代地，代替耳塞30也可以使用耳机，该耳机含有控制单元10和电池。装置500可以由患者通过操作单元(例如开关钮和/或调整旋钮)打开，该操作单元设置于单元31上或者直接设置在耳塞30上。用调整旋钮例如可以调整最大刺激强度。对于前述组件，装置500额外地可以还具有控制工具33，该控制工具例如无线地(例如通过无线电)或者通过连接电线连接于控制单元10。在通过电线连接的情况下可以使用插座连接，用以连通或去连通。 

进一步，装置500还可以具有另外的，例如由医生操作的控制工具(未示出)，其无线地或者通过连接电线连接于控制单元10。在通过电线连接的情况可以使用插座连接，用以连通或去连通。 

另外可以设置一个或数个传感器，例如EEG-电极或加速计，用 于登记和/或记录刺激结果和用于通过医生检查。 

作为装置400的扩展方案，图6至9示意性示出了装置600、700、800和900。装置600至900各自都具有测量单元23，用其可以在刺激单元11中根据需要控制和/或反馈(Feedback)测量信号24。在此装置600至700显示为非侵袭性变化类型，而装置800和900部分地植入在患者身体中。如同装置500那样，装置600至900包括耳塞30或者带有声波发生器的耳机。 

图6所示出的装置600除了上面所述装置500的组件之外还具有表皮的，即固定在患者皮肤上的EEG电极34，其通过连接电线35、36与单元31中的控制单元10相连。控制单元10强化了通过EEG电极34测量的电位差，并使用该电位差在可选的线性和非线性换算之后用于控制耳塞30中声波发生器。作为连接电线35、36的替代，EEG电极34也可以无线地、即遥控式地与控制单元10相连。这一点的优势在于，患者不被连接电线所干扰以及例如受到阻碍。 

图7所示出的装置700具有取代EEG电极的加速计(加速测量计)37作为测量单元。加速计37例如以表的形式固定于患者的患病颤动的肢体上。加速计37所接受的加速信号在控制单元10中加强，并在可选的线性和非线性换算之后用于控制耳塞30中的声波发生器。加速计37可以无线地或者通过连接电线连接于控制单元10。 

图8示出了一种侵入性的变化类型。在示出的实施例中，装置800包括一个或数个植入皮下的电极38作为测量单元、一条连接电线39以及发射和接收单元40，这些元件在患者体内植入于头皮41以下且头骨42以外。在患者的身体之外有一个发送和接收装置43，其通过连接电线44与单元31和位于其中的控制单元10相连。经过发送和接收单元40和43，使由电极38接收的信号24引至控制单元10上，这些发送和接收单元例如为线圈，并在它们中间无线地且双方地传递作为电功率的信号。在控制单元10中，由电极38测量到的电位差得到强化并在可选的线性和非线性换算之后用于控制集成在耳塞30中的声波发生器。 

图9示意性示出了另一侵入性的变化类型。在此示出的装置900 中，一个或数个皮层植入电极45用作测量单元。“皮层”意味着“位于大脑皮层”，为了说明，在图9中示意性示出了两个半球形的大脑皮层46、47。控制单元10强化了通过表皮植入电极45测量到的电势差，并且该电势差在可选的线性和非线性换算之后用于控制耳塞30中的声波发生器。 

图9示出的表皮电极45例如可以通过皮内电极代替(未示出)。 

由诸如EEG电极34、加速计37或电极38或45的不同类型设计的测量单元23所接收的信号可以，如下面详细所述，用于反馈控制并作为控制信号输送到声波发生器中。替代地可以凭借测量信号24实施需求控制。在刺激时，其目的是为了重置神经元亚细胞群的神经元相位，可以凭借测量信号24调整刺激方法的特定的参数，例如刺激强度和刺激时长。这种类型的需求控制在下面联系图10至12进一步阐明。 

凭借四个频率f₁至f₄应该在下面示例性说明，如何能够通过在病变中同步或振荡的神经元集群的亚细胞群的神经元活动相位的时间延迟的重置而达到所有神经元集群的去同步化。四个频率f₁至f₄可以理解为仅是示例性的，即，可以为了实现刺激目的而采用任意数量的频率或混合频率。频率f₁至f₄如此选择，即用这些频率分别刺激听觉皮层13的特定区域17至20。这实现了上问所述将病变的神经元集群划分为亚细胞群17至20。由此使亚细胞群17至20在刺激后具有不同的相位，从而使频率f₁至f₄例如可以时间延迟地运用。 

图10示意性示出了适宜于前述目的的刺激方法，该方法例如可以以装置100至900来实现。图10中，在上面四排放大示出了对应于时间t的四个彼此相连正弦波，其频率为f₁、f₂、f₃和f₄。由示出的正弦波构成了听觉刺激信号15。为生成脉冲式的正弦波，四个正弦波与矩形函数相乘。每个正弦脉冲周期性地重复，频率为f_stim。频率f_stim＝1/T_stim可以位于1至30Hz的范围内，特别是位于5至20Hz的范围，但是也可以取更小或更大的值。如果脉冲式的正弦波用作听觉刺激信号15，则这样的脉冲式的正弦序列特别适用于重置分别受刺激的病变的神经元亚细胞群17、18、19或20的神经元相位。在此， 相位重置不用必须在一个或少数几个脉冲之后，而是可以需要一定数量的图10所示出的正弦脉冲，用以重置各个亚细胞群17、18、19或20的神经元相位。 

频率f_stim例如可以位于目标网络的病变的节律活动的平均频率范围内。在神经疾病和精神疾病中，平均频率例如典型地位于1至30Hz的范围，但是也可以位于这个范围以外。耳鸣时，过度同步神经元活动例如位于1.5至4Hz的范围。在此应当注意，病变的神经元同步兴奋的频率通常不是恒定的，而一定可以存在变化，并且此外对每个患者显示个体差异。 

为计算频率f_stim例如可以确定患者的病变的节律活动的平均最大频率。最大频率可以作为模拟频率f_stim使用或者也可以变化，例如在f_stim-3Hz至f_stim+3Hz范围内变化。替代地，没有前述测量，也可以选择1至30Hz范围内的频率f_stim，而且该频率例如在刺激期间可以变化，直至找到可以达到最好的刺激结果的频率f_stim。作为另外的替代可以为刺激频率f_stim提供一个对于每种疾病已知的文献值。该值可能会变化，直至例如达到理想的刺激结果。 

正弦波脉冲的时长，即时间间隔可以例如为T_stim/2，其中在此设计方案中矩形函数取1的值。在这种情况下，时间间隔和后继的刺激停顿同样长，在该时间间隔期间贡献各自的频率给刺激。也有可能，选择其它的刺激时长，例如T_stim/2-T_stim/10至T_stim/2+T_stim/10的范围。还可以实现其它的刺激时长，例如在图11和12所示的刺激条件下的刺激时长为T_stim/4。刺激时长可以例如由实验确定。 

根据图10所示出的实施例，单个频率f₁至f₄的控制实现了单个频率f₁至f₄之间的时间延迟。例如时间上相继的具有不同频率的脉冲的开始可以以时间τ延迟。 

对于用于刺激的N个频率的情况，在两个相继的脉冲之间的时间延迟τ例如可以位于第N个周期T_stim＝1/f_stim的范围。在图10所示的实施例(N＝4)中，时间延迟τ相应地为T_stim/4。由该指导思想，即两个相继的正弦波脉冲之间的时间延迟τ为T_stim/N，可以一定程度上偏离。例如时间延迟τ可以从T_stim/N的值偏离±10％、±20％或±30％。这 类偏差仍可以达到刺激结果，即仍可以观察到去同步化效应。 

由具有频率f₁至f₄的周期性的正弦脉冲通过叠加构成了听觉刺激信号15。在此，单个正弦信号例如可以线性或者非线性地彼此结合。这意味着，单个频率f₁至f₄的正弦波不必要以同样振幅结合成听觉刺激信号15。在图10的最下排例如示出了听觉刺激信号15在四个时间点t₁、t₂、t₃和t₄的频率谱。在此示出的频率谱、特别是频率最大值的高度和形状可以理解为是示例性的，并且可以具有完全不同的形式。具体来说，可以从示出的频率谱得出下列结论：在时间点t₁只有频率1出现在听觉刺激信号15中。在时间点t₂出现f₃和f₄，在时间点t₃出现f₂至f₄，在时间点t₄出现f₂和f₃。 

根据替代的设计方案，代替频率f₁至f₄而使用四个混合频率，上下限为f_j ^unten和f_j ^oben(j＝1、2、3、4)。在混合频率中，j可以是任意数量的在f_j ^unten和f_j ^oben范围内的频率。 

根据另一替代的设计方案，取代矩形函数采用其他函数用于正弦波的振幅调制，例如正弦半波，其频率小于f₁至f₄。进一步例如可以考虑，使用三角形的脉冲作为调制函数。一个这样的脉冲可以具有跳跃状的起始(从0到1)，并且之后降落到0，其中例如可以通过线性或者指数函数给出该降落。通过调制函数最终确定了单个脉冲的包络形状。 

在图11中展开示出了图10所示出的经过更长时间段的刺激。频率为f₁＝1000Hz、f₂＝800Hz、f₃＝600Hz和f₄＝400Hz的单个正弦波在图11中没有示出，而是只有各自的矩形的包络形状。进一步在图11中示出了例如由测量单元23接收的测量信号24，该测量信号反映了在刺激之前和在刺激期间听觉皮层内的神经元活动。周期T_stim在此为1/(3.5Hz)＝0.29s。 

在时间点t_start开始刺激。应当接收测量信号24，该测量信号在前述实例中受到带通过滤，因此听觉皮层内的神经元在刺激开始前具有同步的或振荡的活动。在刺激开始不久后，在病变中同步的神经元活动立刻被抑制在目标区域中。 

图10和11所示出的严格周期性的刺激图形可以以不同的方式 和方法偏离。例如，在两个相继的正弦波脉冲之间的时间延迟τ不必总是同样大。可以理解，选择不同的单个正弦波脉冲之间的时间间距。进一步，延迟时间也可以在治疗患者期间变化。而且，延迟时间可以根据生理信号运行时间得到调整。 

此外可以在听觉刺激信号15运用期间提供暂停，在该暂停过程中不进行刺激。暂停可以任意选择持续时间，而且时间为周期T_stim的整数倍。暂停可以在任意数量的刺激之后得以保持。例如，可以在N个前后相继的周期长度T_stim的期间进行一个刺激，并且接着在M个周期长度T_stim的期间维持一个刺激暂停，其中N和M是较小的整数，例如，在1至15的范围。这个模式可以周期地、或者随机地和/或确定性地，例如混乱地继续。 

图12示出了这样的刺激。在此N＝2和M＝1成立。否则，该刺激对应于图11示出的刺激。 

另一技术方案，即，从图10示出的严格周期刺激图像偏离，频率f_j或上下限为f_j ^unten和f_j ^oben(j＝1、2、3、4)的混合频率的彼此相继的脉冲之间的时间间距可以随机地、或确定地、或者随机-确定混合地变化。 

另外每个周期T_stim(或者在另外的时间步骤)都可以变化顺序，其中运用参与的频率f_j或者上下限为f_j ^unten和f_j ^oben的混合频率。这个变化可以随机地、或者确定地、或者随机/确定混合地进行。 

进一步可以在每个周期T_stim(或者以其它的时间间隔)只运用一定数量的频率f_j或者上下限为f_j ^unten和f_j ^oben的混合频率，而且参与刺激的频率f_j或上下限为f_j ^unten和f_j ^oben的混合频率可以在每个时间间隔内变化。这个变化可以随机地、或者确定地、或者随机-决定混合地进行。 

前述刺激信号导致，病变的神经元集群的神经元活动的相位在不同的时间点在不同刺激位置进行重置。由此，神经元此前同步并以同样频率和相位活化的病变的神经元集群分为数个亚种群，因而最终导致去同步化。 

所有前述刺激方式可以以“闭合环路(closed loop)”模式进 行。单个亚种群的相位的重置可以例如与需求控制相联系。例如可以设定标准值，在测量信号24的振幅高于或低于标准值的上限或下限时开始或者中断刺激。进一步，可以根据例如在刺激暂停过程中得到的测量信号24的振幅来设定特定的刺激参数，例如刺激信号的振幅/强度或者刺激时长。此外还实现了，根据(可能经过带通过滤的)测量信号24的平均频率来设定或调整频率f_stim。 

此外可以考虑，由患者启动刺激，例如通过遥控激活。在该情况下，患者可以在预设的例如5分钟时间内激活刺激，或者患者可以自己启动或者停止刺激。 

下面描述了“闭合环路”刺激的另一个设计方案，该方案例如可以通过图4所示出的装置400或者装置600至900实施。如已经在上面所述，可以在此使用由测量单元23所接收的测量信号24，以产生控制信号14，用其控制刺激单元11。在此测量信号24或者直接、或者必要时在一个或数个处理步骤之后转化为听觉刺激信号15，并为刺激单元11所运用。运算模式可以在此如此选择，即，对病变的神经活动起作用，而且听觉刺激信号15随着降低的病变的神经元活动同样消失、或者至少明显降低强度。 

在测量信号24被输送到刺激单元11的控制入口之前，测量信号24线性或者非线性地得到处理。例如可以过滤和/或加强和/或用时间延迟加载该测量信号和/或与另一个测量信号24进行混合。进一步，采用测量信号24或者处理过的测量信号24，可以用更高范围的频率调制正弦波的振幅，而且调制振幅的正弦波可以此后通过声波发生器而用作听觉刺激信号15或者听觉刺激信号的一部分。 

为了调制正弦波或者另一振荡波的振幅，不用必须提供完整测量信号24。例如可以理解为，对此只使用测量信号24、或经处理的测量信号24的一部分，例如位于确定的标准值以上或以下的一部分。图13示例性示出了这样的振幅调制。在图13最上方的示图中，带通过滤的测量信号24相对于时间t的分布，进一步给出了刺激的开始时间点t_start。在中间的示图中示出了由测量信号24而得到的调制信号50。为生成调制信号50，对测量信号24进行非线性地处理，而且 测量信号24或者经处理的测量信号24的所有负值都置于零。进一步，调制信号50相对于测量信号24具有时间延迟。接着，使如此得到的半波信号50与频率f₁＝1000Hz的正弦波相乘。调制信号50示出了正弦波的包络形状，如图13最下方的示图中一小段的时间截段所示。如此得到的振幅调制的正弦波接着反馈到刺激单元11中，用以通过声波发生器转化为听觉刺激信号15。 

代替具有唯一频率的正弦波，可以使调制信号50还与任意混合的正弦波(或者其它波)在可听频率区域内相乘，这取决于，去同步化在听觉皮层的哪个位置进行。 

在图13示出的测量信号24曲线图中可以解读出，听觉非线性时间延迟的半波刺激导致在病变中同步的神经元活动的强力抑制。然而，该刺激的作用机制区别于例如图10所示的刺激方法的作用方式。在图13所示出的刺激中，没有重置各个受刺激的亚细胞群的神经元活动相位，而是通过影响同步化的饱和过程，使病变的神经元集群中的同步化受到抑制。 

在下面通过实施例阐明了，在作为刺激单元11的控制信号使用之前，非线性过程的由测量单元20得到的测量信号24是如何进行的。 

出发点是控制信号S(t)的方程： 

$S\left(t\right)=K\·{\stackrel{\‾}{Z}}^2\left(t\right)\·{\stackrel{\‾}{Z}}^{*}(t-\mathrm{\τ})---\left(1\right)$

在方程(1)中K是增强因子，其可以适宜地选择；而 是测量信号24的平均状态变量。 是一个复数变量并且能够如下示出： 

$\stackrel{\‾}{Z}\left(t\right)=X\left(t\right)+\mathrm{iY}\left(t\right),---\left(2\right)$

其中X(t)例如可以对应神经元测量信号24。由于观察的频率位于10Hz＝1/100ms＝1/T_α区域中，所以虚数部分Y(t)可以通过X(t-τ_α)取近似值，其中例如τ_α＝T_α/4。 

由此得出： 

S(t)＝K·[X(t)+iX(t-τ_α)]²·[X(t-τ)-iX(t-τ-τ_α)]         (3) 

方程(3)可做如下变形： 

$S\left(t\right)=K\·\left[\begin{array}{c}X{\left(t\right)}^2\·X(t-\mathrm{\τ})+i2X\left(t\right)\·X(t-{\mathrm{\τ}}_{\mathrm{\α}})\·X(t-\mathrm{\τ})-X(t-{\mathrm{\τ}}_{\mathrm{\α}})\\ \·X(t-\mathrm{\τ})-\mathrm{iX}(t-\mathrm{\τ}-{\mathrm{\τ}}_{\mathrm{\α}})\·X{\left(t\right)}^2+2X\left(t\right)\·X(t-{\mathrm{\τ}}_{\mathrm{\α}})\\ \·X(t-\mathrm{\τ}-{\mathrm{\τ}}_{\mathrm{\α}})+\mathrm{iX}(t-\mathrm{\τ}-{\mathrm{\τ}}_{\mathrm{\α}})\·X(t-{\mathrm{\τ}}_{\mathrm{\α}})\end{array}\right]$

(4) 

作为刺激单元11的控制信号使用方程(4)的实数部分： 

用反馈的且可能继续处理的测量信号24，可以使听觉皮层进一步在不同位置受到刺激。在上面所述四个不同的频率f₁至f₄的情况下，可能进一步处理的测量信号24受到相应的时间延迟的冲击，并乘以频率f₁至f₄。如果刺激更少地集中，而是更广泛地进行，代替频率f₁至f₄的纯正弦波而使用上下限为f_j ^unten和f_j ^oben(j＝1、2、3、4)的不同混合频率。 

在图14中示例性示出了这类刺激。由带通过滤测量信号24在此通过线性处理步骤获得了调制信号51、52、53和54，用这些信号实现了频率f₁至f₄的振幅调制。通过经调制的正弦波的重叠生成了控制信号14，其由声波生成器11转化为听觉刺激信号15。 

在下面通过图15A和15B示例性阐明了，如何由测量信号24得到调制信号51至54。为此首先确定了延迟时间τ，其在所示实施例中置于τ＝T_stim/2(其它的值可以为t＝T_stim或t＝2T_stim/3)。频率f_stim＝1/T_stim例如可以位于测量信号24的平均频率的区域内，例如在1至30Hz的区域，特别是在5至20Hz的区域内。凭借延迟时间τ可以为每个调制信号51至54计算一个确定的延迟时间τ₁、τ₃、τ₃和τ₄，例如以下列方程： 

${\mathrm{\τ}}_j=\mathrm{\τ}\·\frac{11-2\·(j-1)}{8}$ 而j＝1、2、3、4                    (6) 

调制信号51至54可以例如由测量信号24获得，其中测量信号24分别以延迟时间τ₁、τ₂、τ₃或τ₄延迟。 

S_j(t)＝K·Z(t-τ_j)             (7) 

在方程(7)中S₁(t)、S₂(t)、S₃(t)和S₄(t)分别对应于调制信号51至54而Z(t)对应于测量信号24。K是增强因子，其可以适宜选取。进一步将调制信号S₁(t)至S₄(t)的所有负值(或者高于或低于所确定的标准值的所有值)置于零。 

根据在图15A和15B中示出的设计方案，由延迟时间τ₁至τ₄计算出调制信号S₁(t)至S₄(t)，其中调制信号S₁(t)和S₂(t)以及S₃(t)和S₄(t)各自具有不同的极性： 

S₁(t)＝K·Z(t-τ₁)                         (8) 

S₂(t)＝-K·Z(t-τ₂)                        (9) 

S₃(t)＝K·Z(t-τ₃)                         (10) 

S₄(t)＝-K·Z(t-τ₄)                        (11) 

为了清楚表示，在图15A和15B中调制信号S₁(t)和S₃(t)向上移动了0.5的值，S₂(t)和S₄(t)向下移动了0.5的值。 

如在图15B中所示，调制信号S₁(t)至S₄(t)的所有负值(或者高于或低于所确定的标准值的所有值)置于零。图14示出的调制信号51至54的生成对应于图15A和15B示出的调制信号S₁(t)至S₄(t)的生成。 

Claims (16)

1.一种用于听觉刺激的装置(100；400)，其包括：

-用于生成听觉刺激信号(15)的刺激单元(11)，在通过患者的耳部接收所述刺激信号时，该刺激信号使在病变中同步且振荡的神经元活动的神经元集群受到刺激；其中

-所述听觉刺激信号(15)至少具有第一频率和第二频率；

-所述第一频率使受刺激的神经元集群的第一亚细胞群的神经元活动相位得到重置；而且

-所述第二频率使受刺激的神经元集群的第二亚细胞群的神经元活动相位得到重置，

其中，所述听觉刺激信号(15)使受刺激的神经元集群去同步化，

其中，所述第一亚细胞群和第二亚细胞群的神经元活动相位在不同的时间点进行重置，

在所述听觉刺激信号(15)中，第一频率相对于第二频率时间延迟地出现。

2.根据权利要求1所述的用于听觉刺激的装置(100；400)，其中，所述受刺激的神经元集群位于听觉皮层。

3.根据权利要求1所述的用于听觉刺激的装置(100；400)，其中，所述听觉刺激信号(15)至少具有来自第一频率范围的第一混合频率和来自第二频率范围的第二混合频率，其中，所述第一频率位于所述第一混合频率中，所述第二频率位于所述第二混合频率中。

4.根据权利要求1所述的用于听觉刺激的装置(100；400)，其中，所述听觉刺激信号(15)是数个不同频率的波的组合。

5.根据权利要求4所述的用于听觉刺激的装置(100；400)，其中，所述波线性地或者非线性地组合。

6.根据权利要求4或5所述的用于听觉刺激的装置(100；400)，其中，所述波时间延迟地组合。

7.根据权利要求1所述的用于听觉刺激的装置(100；400)，其中，所述听觉刺激信号(15)由N个频率或者混合频率组成，所述N个频率或者混合频率时间延迟地组合，而且两个时间上相继的频率或混合频率之间的时间延迟平均为1／(f_stim×N)，其中，f_stim是1至30Hz范围内的频率。

8.根据权利要求7所述的用于听觉刺激的装置(100；400)，其中，所述频率f_stim基本上对应于所述受刺激的神经元集群的在病变中同步且振荡的神经元活动的平均频率。

9.根据权利要求1所述的用于听觉刺激的装置(100；400)，其中，所述装置包括控制单元(10)，用以控制所述刺激单元(11)。

10.根据权利要求9所述的用于听觉刺激的装置(400)，其中，所述装置包括测量单元(23)，用以接收从患者那里测量的测量信号(24)。

11.根据权利要求10所述的用于听觉刺激的装置(400)，其中，所述测量信号(24)反映了听觉皮层或与之相连的区域中的神经元活动。

12.根据权利要求10或11所述的用于听觉刺激的装置(400)，其中，所述控制单元(10)通过测量信号(24)如此控制所述刺激单元(11)，即，所述刺激单元(11)将所述测量信号(24)转化为听觉刺激信号(15)。

13.根据权利要求12所述的用于听觉刺激的装置(400)，其中，所述控制单元(10)线性地或者非线性地处理所述测量信号(24)，并且将经处理的测量信号(24)输送到所述刺激单元(11)的入口中。

14.根据权利要求12所述的用于听觉刺激的装置(400)，其中，所述控制单元(10)为生成听觉刺激信号(15)而调制所述测量信号(24)的波的振幅或者经处理的测量信号(24)的波的振幅。

15.根据权利要求14所述的用于听觉刺激的装置(400)，其中，对所述测量信号(24)的一部分或者经处理的测量信号(24)的一部分调制振幅。

16.根据权利要求10所述的用于听觉刺激的装置(400)，其中，所述控制单元(10)根据测量信号(24)决定，刺激单元(11)是否生成听觉刺激信号(15)。