JP2008535538A - 神経変調を用いて、鬱病、気分障害および不安障害を処置するための方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、情動障害（例えば、鬱病）を処置するために電気刺激および／または化学刺激を使用するための方法およびシステムを包含する。より具体的には、この方法は、所定の部位の刺激を生じる電気信号および／または医薬のいずれかを放出するために信号発生器および／または注入ポンプに結合される、所定の部位と連絡状態にある電気刺激リード線および／またはカテーテルを外科手術により移植し、それにより、気分および／または不安を処置する工程を包含する。

Description

本発明は、米国仮特許出願第６０／６５７，５１８号（２００５年３月１日出願、これは、本明細書にその全体が参考として援用される）の優先権を主張する。

（技術分野）
本発明は、鬱病、不安障害および気分障害を処置するための神経組織刺激、より具体的には、脳組織中の所定の刺激部位において神経組織を変調することに関する。

（発明の背景）
細菌の概算によれば、毎年１９００万人を超える１８歳より年上のアメリカ人が抑鬱性の病気（ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｉｌｌｎｅｓｓ）を経験していることが示されている。米国精神医学会は、臨床的鬱病（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ 軽度鬱病（気分変調）、大鬱病、および双極性障害（躁病−鬱病）のうちのいくつかの型を認識している。大鬱病は、睡眠の問題、食欲の問題、快感消失症または気力の欠如、価値がないまたは不甲斐ない（ｈｏｐｅｌｅｓｓｎｅｓｓ）という感覚、集中することの困難性、および自殺願望を含む慢性的症状の布置によって規定される。約９２０万人のアメリカ人は、大鬱病に罹患しており、そして大鬱病に罹患している全ての人のうちの約１５％は、自殺してしまう。双極性障害は、大鬱病性エピソードと交互に、軽率な行動、不十分な判断能力、および誇大妄想の高い気力の期間を伴う。概算してアメリカの人口の１％が、毎年双極性障害を経験している。

過去１０年間で、鬱病の処置が顕著に進歩した。選択的セロトニン再取り込みインヒビター（ＳＳＲＩ）、すなわち、Ｐｒｏｚａｃ（登録商標）の導入以来、多くの患者は、抗鬱剤薬物療法で有効に処置された。鬱病を処置するための新たな薬物療法は、ほぼ毎年導入されており、この分野の研究は継続している。しかし、概算して、抗うつ剤を服用している鬱病患者のうちの１０〜３０％は、部分的にまたは完全に処置に対して耐性である。処置に耐性のある鬱病に理科にしている人は、ほぼ他に取り得る選択肢がない。従って、これらの患者のための代替となる処置を開発することが必要である。

パーキンソン病を含む運動障害、本態性振せん、失調症、および慢性頭痛のような障害を含む、神経変性疾患を処置するための電気刺激の使用は、学術文献において広く議論されてきた。外傷形成（ｌｅｓｉｏｎｉｎｇ）は、神経系組織を破壊するので、電気刺激は、外傷形成を超える有意な利点を有すると認識されてきた。多くの場合において、好ましい効果は、ニューロン活性を変調することである。電気刺激は、標的神経構造のこのような変調を可能にし、等しく重要なことには、神経組織の破壊を要しない。このような電気刺激手順は、電気痙攣療法（ＥＣＴ）、反復性経頭蓋（ｒＴＭＳ）磁気刺激および迷走神経刺激（ＶＮＳ）を包含する。

末梢神経刺激／脳神経刺激を用いて精神医学障害を処置する試みがなされてきた。近年、鬱病を有する患者における迷走神経刺激による部分的な利益が、特許文献１において記載された。鬱病を処置するための電気刺激の別の例は、特許文献２（これは、鬱病を処置するために経頭蓋パルス磁場の使用を開示する）において記載される。なおさらには、特許文献３は、迷走神経刺激が鬱病および強迫的な摂食障害をコントロールし得ることを記載し、特許文献４は、精神医学病（例えば、鬱病）のための三叉神経もしくは舌咽神経の刺激を教示する。

深部脳刺激（Ｄｅｅｐ ｂｒａｉｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）（ＤＢＳ）は、中枢性疼痛症候群（ｃｅｎｔｒａｌ ｐａｉｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）および運動障害の処置に適用されてきた。そして深部脳刺激は、現在では、癲癇のための治療として調査中である。例えば、特許文献５および特許文献６は、特定の神経学的疾患（例えば、癲癇、片頭痛およびパーキンソン病）を処置するための脳の領域の電気刺激のためのシステムを開示する。

種々の電気刺激および／または薬物注入デバイスが、神経学的障害に関して提唱されている。いくつかのデバイスは、皮膚を通して刺激する（例えば、頭皮上に配置された電極）。他のデバイスは、電極、カテーテル、リード線、および／または処理ユニットを配置するために重大な外科手術手順を要する。これらのデバイスはまた、外部装置を必要とし得、この外部装置は、ひもで結びつけるかまたは別の方法で皮膚に取り付けられる必要がある。

しかし、上記の利用可能な処置にも拘わらず、処置によっても難治性でかつ慢性的に無能力のままである大鬱病を有する患者は存在する。これらの非常に病気で無能になってしまった患者のために、新規な治療法が必要とされている。
米国特許第５，２９９，５６９号明細書 米国特許第５，４７０，８４６号明細書 米国特許第５，２６３，４８０号明細書 米国特許第５，５４０，７３４号明細書 米国特許第６，０１６，４４９号明細書 米国特許第６，１７６，２４２号明細書

（発明の要旨）
本発明は、先行技術においては鬱病においてある役割を果たすとは考えられていなかった脳の領域に適用される電気刺激および／または化学刺激に関する。特定の実施形態において、本発明は、電気刺激および／または化学刺激（すなわち、１種以上の医薬）を鬱病を処置するために使用する。電気刺激および／または化学刺激に加えて、磁気刺激もまた、使用されうる（例えば、経頭蓋磁気刺激（「ＴＭＳ」））。本発明の一実施形態に従って、刺激は、精神医学的に正常なコントロール被験体と比較して、患者において変化した活性を示す脳の領域を変調し、それによって、情動障害（例えば、鬱病および／または不安障害）を処置または予防する。このような刺激は、電気刺激、興奮性神経伝達物質アゴニスト（すなわち、ノルエピネフリン）、阻害性神経伝達物質アンタゴニスト、および／または興奮性神経伝達物質のレベルを増大させる薬物療法（すなわち、フルオキセチン（ｆｌｏｕｘｅｔｉｎｅ）（Ｐｒｏｚａｃ（登録商標））、トラゾドン）によってもたらされるようである。

電気刺激および／または化学刺激に加えて、磁気刺激、超音波刺激および／または温熱刺激もまた、使用されうる。磁気刺激は、内部移植されたプローブによって提供されうるか、または外部から印加された指向性の磁場によって提供されうる。温熱刺激は、熱感温度（ｈｅａｔ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）および／または冷感温度（ｃｏｌｄ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）を発生させるまたは発するように制御された、移植されたプローブを用いることによって提供されうる。

あるいは、情動障害は、上記の所定の部位のニューロン活性を変化させることが公知の他の方法を利用することによって処置されうる。例えば、外傷形成および機械的破壊は、米国特許第６，６２９，９７３号、同第３，６５３，３８５号（これらはその全体が本明細書に参考として援用される）によって記載されるように使用されうる。

本発明の一実施形態は、鬱病または他の情動障害に罹患している患者においてニューロン活性を変調するために、神経外科的な介入を利用する。このような介入としては、パーキンソン病のような多くの障害を処置するために現在実施されているように、電気刺激（本明細書中では、「深部脳刺激」またはＤＢＳといわれる）を適用することが挙げられる。他の刺激は、この領域から生じるかまたはこの領域を通る病的活動を破壊またはブロックするための化学刺激（例えば、医薬または薬物ポンプの使用を介して、例えば、神経刺激性物質の局所送達）が挙げられ得る。このような刺激（すなわち、電気的、磁気的、化学的、温熱および／または超音波）が、所定の領域における灰白質路または白質路を変調することが想定される。

その所定の部位または標的領域としては、膝下帯状領域（ｓｕｂｇｅｎｕａｌ ｃｉｎｇｕｌａｔｅ ａｒｅａ）（ブロードマン野２５）、視床下部、眼窩前頭皮質（ブロードマン野３２／ブロードマン野１０）、前島、内側前頭皮質（ｍＦｒ；ブロードマン野１０）、背外側前前頭野（ｄｏｒｓｏｌａｔｅｒａｌ ｐｒｅｆｒｏｎｔａｌ）（ブロードマン野９／４６）、背側前頭皮質（ｄｏｒｓａｌ ａｎｔｅｒｉｏｒ ｃｏｒｔｅｘ）（ブロードマン野２４）、後帯状野（ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｃｉｎｇｕｌａｔｅ ａｒｅａ）（ブロードマン野３１）、運動前野（ｐｒｅｍｏｔｏｒ）（ブロードマン野６）、眼窩前頭野（ｏｒｂｉｔａｌ ｆｒｏｎｔａｌ）（ブロードマン野１１／ブロードマン野１０）、頭頂部（ブロードマン野４０）、外腹側前前頭野（ｖｅｎｔｒｏｌａｔｅｒａｌ ｐｒｅｆｒｏｎｔａｌ）（ブロードマン野４７）、背側帯状回（ｄｏｒｓａｌ ｃｉｎｇｕｌａｔｅ）（ブロードマン野２４ｂ）、背側前方帯状回（ｄｏｒｓａｌ ａｎｔｅｒｉｏｒ ｃｉｎｇｕｌａｔｅ）（ブロードマン野２４）、尾状核、視床腹部（ａｎｔｅｒｉｏｒ ｔｈａｌａｍｕｓ）（ａＴｈａｌ）、側坐核；前頭極、中脳水道周囲灰白質（ｐｅｒｉａｑｕｅｄｕｃｔａｌ ｇｒａｙ ａｒｅａ）、脳幹および／またはこれら列挙された領域の全てにつながるかまたはその全てから至る周囲のまたは隣接する白質路（ｗｈｉｔｅ ｍａｔｔｅｒ ｔｒａｃｔｓ）、または連続している白質路が挙げられ得るが、これらに限定されない。従って、上記脳組織領域、ならびに上記の脳組織に求心性であるかまたは上記脳組織から遠心性である任意の白質路のいずれかの刺激が、上記被験体の情動障害を緩和するかまたは改善する変化（ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｏｒ ｃｈａｎｇｅｓ）を生じ得る。なおさらには、他の刺激は、磁気刺激および／または細胞の移植を包含し得る。

本発明の特定の実施形態は、所定の部位と連絡した状態でデバイスまたは刺激システムを外科手術により移植する工程を包含する方法を包含する。上記デバイスまたは刺激システムは、上記所定の部位を刺激するように作動され、それによって、気分障害および／または不安障害を処置する。上記デバイスまたは刺激システムは、プローブ、例えば、電極アセンブリ（すなわち、電気刺激リード線）、医薬送達アセンブリ（すなわち、カテーテル）またはこれらの組み合わせ（すなわち、少なくとも１本の電気刺激リード線を有するカテーテル）ならびに／あるいは信号発生器もしくは信号ソース（すなわち、電気信号ソース、化学信号ソース（すなわち、医薬送達ポンプ）または磁気信号ソース）が挙げられ得る。上記プローブは、電気信号ソース、医薬送達ポンプ、またはその両方に結合されうる。続いて、これらは、所定の処置部位を刺激するために作動される。なおさらに、上記プローブおよび信号発生器または信号ソースは、一緒に組み込まれ得、ここでその信号発生器およびプローブは、単一式ユニット（ｕｎｉｔａｒｙ ｕｎｉｔ）もしくは単一ユニット（ｓｉｎｇｌｅ ｕｎｉｔ）に形成され、このようなユニットは、１つ、２つまたはそれ以上の電極を含みうる。これらデバイスは、超小型刺激器（ｍｉｃｒｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ）、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｂｉｏｎｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって製造されているＢｉｏｎ^ＴＭとして当該分野で公知である。

上記の所定の領域の刺激は、その領域と関連する灰白質路および白質路の刺激を包含し、このことは、気分障害および／または不安障害の緩和または変調を生じる。関連する白質路は、その領域と連続する白質路につながるかまたはその白質路から至る周囲のまたは隣接する白質路が挙げられる。電気刺激および／または化学刺激（すなわち、医薬）および／または磁気刺激に対する所定の脳組織の変調は、気分障害および／または不安障害の処置を生じるニューロン活動の増加、減少、遮断（ｍａｓｋｉｎｇ）、変化、停止（ｏｖｅｒｒｉｄｉｎｇ）または回復を生じうる。なおさらには、梁下野の刺激は、脳の他の領域（例えば、ブロードマン野２４、ブロードマン野２５、ブロードマン野１０、ブロードマン野９、視床下部、脳幹、眼窩前頭皮質（ブロードマン野３２／ブロードマン野１０）、前島、内側前頭皮質、背外側前前頭野（ブロードマン野９／４６）、後帯状野（ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｃｉｎｇｕｌａｔｅ ａｒｅａ）（ブロードマン野３１）、運動前野（ブロードマン野６）、頭頂部（ブロードマン野４０）、腹外側前前頭皮質（ブロードマン野４７）、尾状核、腹側視床、側坐核；中脳水道周囲灰白質；ならびに／またはこれら列挙された領域または連続する白質路の全てにつながるかまたはその全てから至る、周囲のまたは隣接する白質のニューロン活動の変調を生じうる。

本発明の別の実施形態は、気分障害および／または不安障害を処置する方法を包含し、この方法は、近位端および刺激部分を有する電気刺激リード線を外科手術により移植する工程であって、ここで移植後に、上記刺激部分は、所定の部位と連絡した状態にあり；上記刺激リード線は、信号発生器と結合されるかまたはその信号発生器と連絡した状態にあり；そして電気信号は、上記所定の部位を変調するために上記信号発生器を使用して発せられ、それによって、上記気分障害および／または不安障害を処置する工程を包含する。上記気分障害は、大鬱病性障害、双極性障害、および気分変調性障害からなる群より選択される。上記不安障害は、恐慌性障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害および恐怖障害からなる群より選択される。

さらなる実施形態において、上記方法は、近位端を有するカテーテルを外科手術により移植する工程であって、上記菌位端は、ポンプおよび一定投薬量の医薬を注入するための放出部分に結合されており、ここで移植後に、上記カテーテルの放出部分は、上記所定の部位と連絡した状態にある、工程；ならびに上記ポンプを作動させて、上記カテーテルの放出部分を通って、上記刺激部位へと上記医薬を放出し、それによって、上記気分障害および／または不安障害を処置する工程を包含し得る。上記医薬は、阻害性神経伝達物質アゴニスト、興奮性神経伝達物質アゴニスト、阻害性神経伝達物質のレベルを増大させる薬剤、興奮性神経伝達物質のレベルを減少させる薬剤、および局所麻酔剤からなる群より選択される。化学刺激または医薬注入は、電気刺激とは独立して事前に行われうるか、そして／または電気刺激と組み合わせて行われうることが想定される。

本発明の別の実施形態は、気分障害および／または不安障害を処置する方法であって、近位端および刺激部分を有する電気刺激リード線を外科手術により移植する工程であって、移植後に、上記刺激部分は、所定の部位と連絡状態にある、工程；近位端を有するカテーテルを外科手術により移植する工程であって、上記近位端は、ポンプおよび一定投薬量の医薬を注入するための放出部分と結合され、ここで移植後に、上記カテーテルの放出部分は、所定の注入部位と連絡状態にある、工程；ならびに上記リード線の近位端を信号発生器と結合する工程；上記信号発生器を使用して電気信号を発生させて、上記所定の部位を変調する工程；および上記ポンプを作動させて、上記カテーテルの放出部分を通って上記注入部位へと上記医薬を放出し、それによって上記気分障害および／または不安障害を処置する工程を包含する方法である。

本発明の他の実施形態は、気分障害および／または不安障害を有する患者を処置するためのシステムを包含する。上記治療システムは、電気刺激リード線を備え、このリード線は、上記被験体の脳に移植される。上記電気刺激リード線は、所定の部位と連絡状態にありかつ受容した信号に応じて電気信号を上記所定の部位に送る、少なくとも１つの電極；および上記リード線の電極に伝達するための信号を発し、所定の部位への電気信号の送達を生じ、それによって上記気分障害および／または不安障害を処置する、信号発生器を備える。上記電気刺激リード線は、上記標的領域の中またはその周りに１つの電極または複数の電極を備え得る。なおさらに、上記信号発生器は、被験体の身体の中に移植される。

治療的システムの別の例は、近位端を有するカテーテルであって、この近位端は、ポンプおよび一定投薬量の医薬を注入するための放出部分に結合され、ここで移植後に、上記カテーテルの放出部分は、所定の刺激部位と連絡状態にあり；ポンプは、上記カテーテルの放出部分を通って所定の刺激部位へと上記医薬を放出して、それによって、上記気分障害および／または不安障害が処置される、カテーテルである。

なおさらに、別の治療システムは、被験体に外科手術により移植されるデバイスを備え、その結果、上記デバイスは、所定の部位と連絡した状態にある。例示的デバイスとしては、超小型刺激器（すなわち、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｂｉｏｎｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより製造されているＢｉｏｎ^ＴＭ）が挙げられる。ここでこのデバイスは、単一ユニットにおいて発生部分および少なくとも１つの電極を備える。さらなる実施形態において、リード線アセンブリは、上記超小型刺激器の少なくとも１つの電極と関連し、その結果、そのリード線は、上記超小型刺激器と直接接触していない所定の部位を刺激し得る。

他の治療システムは、上記所定の部位と連絡した状態にあるプローブおよび上記プローブを刺激し、それによって上記気分障害および／または不安障害を処置するデバイスを備える。上記プローブは、例えば、電極アセンブリ（すなわち、電気刺激リード線）、医薬送達アセンブリ（すなわち、カテーテル）またはこれらの組み合わせ（すなわち、少なくとも１本の電気刺激リード線を有するカテーテル）であり得る。上記プローブは、上記デバイス、例えば、電気信号ソース、医薬送達ポンプ、またはその両方に結合され、これらは、続いて、所定の処置部位を刺激するために作動される。

上記は、以下に続く発明の詳細な説明が、よりよく理解されうるように、本発明の特徴および技術的利点をかなり広く概説した。本発明のさらなる特徴および利点は、本明細書中以降詳述され、本発明の特許請求の範囲の事項を形成する。開示される概念および特定の実施形態は、本発明の同じ目的を実施するために改変するかまたは他の構造物を設計するための基礎として容易に利用されうることが認識されるはずである。このような等価な構築物は、添付の特許請求の範囲において記載される本発明から逸脱しないことが理解されるはずである。本発明の特徴であると考えられる新規な特徴は、その組織および作動方法に関して、さらなる目的および利点とともに、添付の図面とともに考慮される場合、以下の詳細な説明からよりよく理解される。しかし、図面の各々が、例示および説明の目的のために提供されるに過ぎず、かつ本発明の限定の規定として解釈されないことが明瞭に理解されるべきである。

（発明の詳細な説明）
種々の実施形態および改変が本発明の範囲および趣旨から逸脱することなく、本願において開示される本発明に対してなされ得ることは、当業者にとって容易に明らかである。

（Ｉ．定義）
本明細書において使用される場合、特許請求の範囲および／または明細書において用語「包含する」とともに使用される場合に語句「ａ」または「ａｎ」の使用は、「１つの」を意味し得るが、それはまた、「１つ以上」、「少なくとも１つ」、および「１つまたは１つより多い」の意味と矛盾がない。さらに、用語「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「備える（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、および「包含する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、交換可能であり、当業者は、これら用語が、開放系の用語であることを認識する。本発明のいくつかの実施形態は、本発明の１つ以上の要素、１つ以上の方法工程、および／または方法からなり得るかまたはこれらから本質的になり得る。本明細書中に記載される任意の方法または組成物が、本明細書中に記載される他の方法または組成物に関しいて実行されうることが企図される。

本明細書において使用される場合、用語「情動障害」とは、鬱病および不安症状の共存症と通常関連する障害の群をいう。

本明細書において使用される場合、用語「不安（ａｎｘｉｅｔｙ）」とは、広汎（ｄｉｆｆｕｓｅ）でありかつ１つに集中しないことがあり（ｕｎｆｏｃｕｓｅｄ）、そしてしばしば生理学的症状を伴う憂慮（ａｐｐｒｅｈｅｎｓｉｏｎ）の心地よくない（ｕｎｃｏｍｆｏｒｔａｂｌｅ）かつ根拠のない（ｕｎｊｕｓｔｉｆｉｅｄ）感覚をいう。

本明細書において使用される場合、用語「不安障害」とは、憂慮（ａｐｐｒｅｈｅｎｓｉｏｎ）、罪悪感（ｇｕｉｌｔ）、恐れ（ｆｅａｒ）などの気持ちに起因して顕著な苦痛（ｄｉｓｔｒｅｓｓ）および機能障害（ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）をいうかまたは意味する。不安障害としては、恐慌性障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害および恐怖障害が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書において使用される場合、用語「ブロードマン野２５」とは、当業者に公知のとおりのブロードマン野２５の規定された領域、ならびにブロードマン野２５につながるかまたはそこから至るその周囲のもしくは隣接する白質路および／またはブロードマン野２５と連続する白質路をいう。その周囲のまたは隣接する白質路は、ブロードマン野２５の約半径１ｃｍまでを含みうる。

本明細書において使用される場合、用語「ブロードマン野２４」とは、当業者に公知のとおりのブロードマン野２４の規定された領域、ならびにブロードマン野２４につながるかまたはそこから至るその周囲もしくは隣接する白質路および／またはブロードマン野２４と連続する白質路をいう。その周囲のまたは隣接する白質路は、ブロードマン野２４の約半径１ｃｍまでを含みうる。

本明細書において使用される場合、用語「ブロードマン野９」とは、当業者に公知のとおりのブロードマン野９の規定された領域、ならびにブロードマン野９につながるかまたはそこから至るその周囲のもしくは隣接する白質および／またはブロードマン野９と連続する白質をいう。その周囲のまたは隣接する白質は、ブロードマン野９の約半径１ｃｍまでを含みうる。

本明細書において使用される場合、用語「ブロードマン野１０」とは、当業者に公知のとおりのブロードマン野１０の規定された領域、ならびにブロードマン野１０につながるかまたはそこから至るその周囲のもしくは隣接する白質および／または 白質ブロードマン野１０と連続する白質をいう。その周囲のまたは隣接する白質は、ブロードマン野１０の約半径１ｃｍまでを含みうる。

本明細書において使用される場合、用語「鬱病」とは、疾患性の悲しみ、抑鬱症、またはメランコリーをいう。

本明細書において使用される場合、用語「〜と連絡した状態（にある）」とは、１本以上の電気刺激リード線および／またはカテーテルが、所定の刺激部位に隣接しているか、その部位の概して近くにあるか（ｉｎ ｇｅｎｅｒａｌ ｖｉｃｉｎｉｔｙ）、その部位に極めて接近しているか（ｉｎ ｃｌｏｓｅ ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ）、またはその部位に直接隣り合っているか（ｄｉｒｅｃｔｌｙ ｎｅｘｔ ｔｏ）、またはその部位と直接接触している（ｉｎ ｄｉｒｅｃｔ ｃｏｎｔａｃｔ）かまたは直接その部位の中にあることをいう。従って、当業者は、ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｓ ｔｈａｔ その１本以上の電気刺激リード線および／またはカテーテルは、その刺激がある部位と関連したニューロン活動の変調を生じる場合、脳の所定の部位と「連絡した状態にある」。なおさらに、脳組織と「連絡した状態（にある）」とは、脳組織につながるかまたはそこから至る白質または繊維および／あるいは脳組織と連続する白質または繊維を囲んでいることまたは隣接していることを包含する。

本明細書において使用される場合、用語「辺縁系」とは、扁桃体、海馬、中隔、帯状回、帯状皮質（ｃｉｎｇｕｌａｔｅ ｃｏｒｔｅｘ）、視床下部、視床上部、腹側視床、乳頭体、および脳弓を包含する。上記辺縁系は、脳全体の結びつき、より具体的には、嗅覚系、視床下部を介する自室神経系についての嗅脳、および記憶領域を含む、一次性感覚皮質との結びつきを有する。なおさらに、辺縁系は、気分、情動および思考に関与する。

本明細書において使用される場合、用語「躁病」または「躁病の」とは、極めて興奮した、乱れた精神状態をいう。

本明細書において使用される場合、用語「気分」とは、ひとの内面的な感情状態をいう。

本明細書において使用される場合、用語「気分障害」とは、代表的には、全面的に拡がった、長期化した、かつ気分の無力感の誇張的表現、ならびに行動的な機能障害、生理的な機能障害、認知機能障害、神経化学的機能障害および精神運動機能障害と関連する情動によって特徴付けられる。主要な気分障害としては、大鬱病性障害（単極性鬱病としても公知）、双極性障害（躁鬱病または双極性鬱病としても公知）、気分変調性障害が挙げられるが、これらに限定されない。他の気分障害としては、大鬱病性障害、精神病性；大鬱病性障害、メランコリック；大鬱病性障害、季節性パターン；産後鬱病；短期再発性鬱病；黄体期後期精神症状、月経前症候群；および循環病が挙げられ得るが、これらに限定されない。

本明細書において使用される場合、用語「変調する」とは、陽性に（ｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙ）または陰性に（ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙ）ニューロン活動を調節する能力をいう。従って、用語、変調するは、ニューロン活動を増大させるか、減少させるか、遮断するか、変化させるか、停止させるかまたは回復させることをいうために使用されうる。ニューロン活動の変調は、被験体の心理的活動および／または精神医学的活動に影響を及ぼす。

本明細書において使用される場合、用語「ニューロンの」とは、脳、脊柱、および末梢神経の形態学滴単位または機能的単位であるニューロンに言及する。

本明細書において使用される場合、用語「医薬」とは、薬物として使用される化学物質または薬剤をいう。従って、医薬および薬物は交換可能である。

本明細書において使用される場合、用語「刺激する」または「刺激」とは、脳における所定の部位を変調する、電気刺激、化学刺激、および／または磁気刺激をいう。

本明細書において使用される場合、用語「梁下野」とは、脳梁の下にある内側の灰白質および白質、ならびに梁下野と関連する白質を含む。関連した白質は、梁下野につながるかまたはそこから至るその周囲のまたは隣接する白質、あるいは梁下野と連続する白質を含む。本発明の目的に関して、梁下野は、以下の灰白質および白質、ならびに以下の領域と関連するかまたはそこにつながるかまたはそこから至る白質を含む：膝下帯状領域、梁下回領域、腹側／内側前前頭皮質領域、腹側／内側白質、ブロードマン野２４、ブロードマン野２５、および／またはブロードマン野１０。その周囲または隣接する白質は、梁下野の約半径１ｃｍまでを含みうる。

本明細書において使用される場合、用語「膝下帯状領域」とは、膝下帯状領域と関連する灰白質および白質、膝下帯状領域を囲むかまたはそこに隣接する白質、あるいは膝下帯状領域につながるかまたはそこから至る白質を含む。膝下帯状領域は、ブロードマン野１０、ブロードマン野２４およびブロードマン野２５を含む。その周囲のまたは隣接する白質は、膝下帯状領域の約直径１ｃｍまでを含み得る。

本明細書において使用される場合、用語「処置する」および「処置」とは、被験体が疾患における改善、例えば、有益なまたは望ましい臨床結果を有するように、脳の特定の領域を変調することをいう。本発明の目的に関して、有益なまたは望ましい臨床結果としては、検出可能であろうと検出不能であろうと、症状の緩和、疾患の程度の軽減、疾患の安定した（すなわち、悪化しない）状態、疾患進行の遅延もしくは緩慢化（ｓｌｏｗｉｎｇ）、疾患状態の改善もしくは一次的緩和、ならびに寛解（部分的であろうと全体であろうと）が挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、処置が疾患状態を改善し得るが、疾患の完全な治癒ではないかもしれないことを認識する。

（ＩＩ．電気刺激デバイス）
図１Ａおよび図１Ｂは、深部脳刺激を提供するために使用される例示的な電気刺激システムまたはデバイス１０を図示する。刺激システム１０は、脳の標的領域に刺激を発しかつ印加する。一般的用語において、刺激システム１０は、移植可能なパルス発生ソース（例えば、電気刺激ソース１２）、および移植可能な電極（例えば、電気刺激リード線１４）を包含する。操作において、これら一次要素はともに、ヒトの身体に移植される。刺激ソース１２は、電気刺激リード線１４の接続部分１６に結合される。刺激ソース１２は、適した信号パラメーター（すなわち、持続時間、強度、周波数など）に従って、その標的脳組織に隣接して位置した電気刺激リード線１４の刺激している部分２０に位置した電極１８に伝えられる電気信号を制御する。医師、患者、または刺激ソースの別のユーザーは、提供される電気刺激の性質を制御するために、信号パラメーターを直接的にまたは間接的に入力し得る。

別の例示的刺激システムまたはデバイスとしては、超小型刺激器（すなわち、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｂｉｏｎｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって製造されているＢｉｏｎ^ＴＭ）が挙げられる。ここでこのデバイスは、米国特許第６，０５１，０１７号；同第６，７３５，４７５号；同第６，７３５，４７４号および同第６，７８２，２９２号（これらの各々は、その全体が本明細書に参考として援用される）において規定されるように、同じユニットまたは単一ユニット中に信号発生部分および少なくとも１つの電極を備える。さらなる実施形態において、リード線アセンブリは、リード線が、超小型刺激器と接触していない所定の部位を刺激し得るように、超小型刺激器の少なくとも１つの電極と結合している。

一実施形態において、図１Ａにおいて示されるように、刺激ソース１２は、移植可能なパルス発生器（ＩＰＧ）を含む。当業者は、任意の市販の移植可能なパルス発生器が、本発明において使用され得、任意の市販のパルス発生器の改変バージョンも同様に使用されうることを認識している。従って、当業者は、所望の結果を達成するために、ＩＰＧを改変することができる。例示的なＩＰＧは、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．によって製造されているもの（例えば、Ｇｅｎｅｓｉｓ（登録商標） Ｓｙｓｔｅｍ、部品番号（ｐａｒｔ ｎｕｍｂｅｒ）３６０４、３６０８、３６０９、および３６４４）である。ＩＰＧの別の例は、図１Ｂにおいて示されており、図１Ｂは、移植可能なワイヤレス受信器を備える刺激ソース１２を示す。ワイヤレス受信器の例は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．によって製造されているもの（例えば、Ｒｅｎｅｗ（登録商標） Ｓｙｓｔｅｍ、部品番号３４０８および３４１６）であり得る。上記ワイヤレス受信器は、ヒトの身体の外部に位置したワイヤレス送信器２２からの無線信号を受信することができる。上記無線信号は、ワイヤレスリンク記号２４によって図１Ｂに示される。医師、患者、または刺激ソース１２の別のユーザーは、刺激ソース１２の操作のための制御信号を提供するために、ヒトの身体の外側に位置したコントローラ２６を使用し得る。コントローラ２６は、ワイヤレス送信器２２に制御信号を提供し、ワイヤレス送信器２２は、制御信号を送信し、そして刺激ソース１２のワイヤレス受信器を作動させ、そして刺激ソース１２は、その制御信号を利用して、電気刺激リード線１４を通して刺激部位に送信される電気信号の信号パラメーターを変化させる。例示的なワイヤレス送信器は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．によって製造されているもの（例えば、Ｒｅｎｅｗ（登録商標） Ｓｙｓｔｅｍ、部品番号３５０８および３５１６）であり得る。

図２Ａ〜図２Ｄは、脳の領域に電気刺激を提供するために使用されうる例示的な電気刺激リード線１４を図示する。しかし、当業者は、任意の電気リード線が本発明において使用されうることを認識している。上記に記載されるように、刺激システム１０に組み込まれた１本以上のリード線１４の各々は、１つ以上の電極１８を備え、これら電極は、標的脳組織付近に位置づけられかつ刺激ソース１２から受信した電気信号に応じて、その標的脳組織に電気刺激エネルギーを送達するために使用されるように適合されている。経皮リード線１４（例えば、図２Ａ−２Ｄにおいて示される例示的リード線）は、リード線１４の長さに沿って互いに間隔を空けて配置された１つ以上の周囲電極１８を備える。周囲電極１８は、全ての方向に概して四方に（ｇｅｎｅｒａｌｌｙ ｒａｄｉａｌｌｙ）電気刺激エネルギーを発する。

（ＩＩＩ．電気刺激デバイスの移植）
特定の手順の説明に束縛されないが、脳に移植された電気刺激リード線または電極を有するべきである患者は、一般に、まず、固定ねじによって患者の頭蓋に取り付けられる定位ヘッドフレーム（例えば、Ｌｅｋｓｅｌｌ、ＣＲＷ、またはＣｏｍｐａｓｓ）を有する。しかし、フレームを要しない技術（ｆｒａｍｅｌｅｓｓ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）もまた、使用されうる。フレームを取り付けた後、患者は、代表的には、一連の磁気共鳴画像法のセッションを経験し、その間に、患者の脳の一連の二次元スライス画像が、仮想空間において準三次元マップ（ｑｕａｓｉ−ｔｈｒｅｅ ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｍａｐ）に構築される。次いで、このマップは、現実の手術野における基準の三次元定位フレームに相関づけられる。これら２つの座標フレームを調整するために、器具および患者の両方が、下層マップに対応して位置を定められなければならない。これを行うための現在の方法は、上記ヘッドフレームを手術台に固定して取り付けることである。その後、一連の基準点が、フレームおよび患者の頭蓋の相対的アスペクトへと安定させられる。その結果、ヒトまたはコンピューターソフトウェアシステムのいずれかが、患者頭部の現実世界と患者のＭＲＩスキャンの仮想空間モデルとの間の相関を調整しかつ計算し得る。外科医は、脳の定位空間内の任意の領域を正確に（すなわち、１ｍｍ以内で）目標にすることができる。最初の解剖学的標的位置確認は、ＭＲＩ画像を直接使用するか、または脳の定位画像上に地図イメージを写像する対話式解剖学的地図プログラム（ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ ａｎａｔｏｍｉｃａｌ ａｔｌａｓ ｐｒｏｇｒａｍｓ）を間接的に使用するかのいずれかにおいて、達成される。以下に詳細に記載されるように、その解剖学的標的は、直接的に刺激されてもよいし、脳の別の領域における刺激を通じて影響を及ぼされてもよい。

膝下帯状領域の刺激は、脳の他の領域（例えば、辺縁系（ｌｉｍｂｉｃ−ｃｏｒｔｉｃａｌ ｓｙｓｔｅｍ）と関連した他の領域）において血流変化を生じる。例えば、表１において例示される領域、Ｍａｙｂｅｒｇら（Ｎｅｕｒｏｎ，４５：１−１０，２００５）；米国特許出願第２００５００３３３７９Ａ１号、および米国仮特許出願第６０／５６７３３２号（これらの各々は、その全体が本明細書に参考として援用される）に記載される領域を参照のこと。従って、これらの同定された領域、ならびに膝下帯状領域、あるいはその同定された領域と関連する任意の灰白質および／または白質、より具体的には、上記の脳組織から求心性もしくは遠心性の白質を刺激することは、当業者の技術範囲内である。

特定の実施形態において、上記所定の部位または標的領域としては、膝下帯状領域（ｓｇＣｇ；ブロードマン野２５）、視床下部（Ｈｔｈ）、眼窩前頭皮質（ＯｒｂＦ；ブロードマン野３２／ブロードマン野１０）、前島（ａｌｎｓ）、内側前頭皮質（ｍＦｒ；ブロードマン野１０）、背外側前前頭野（ＤＬＦＰ；ブロードマン野９／４６）、背側前頭皮質（ブロードマン野２４）、後帯状野（ブロードマン野３１）、運動前野（ブロードマン野６）、眼窩前頭野（ブロードマン野１１／ブロードマン野１０）、頭頂部（ブロードマン野４０）、腹外側前前頭皮質（ＶＬＰＦ；ブロードマン野４７）、背側帯状回（ｄＣｇ；ブロードマン野２４ｂ）、背側前方帯状回（ｄｏｒｓａｌ ａｎｔｅｒｉｏｒ ｃｉｎｇｕｌａｔｅ）（ブロードマン野２４）、尾状核、腹側視床（ａＴｈａｌ）、側坐核（ＮＡｃｃ）、前頭極（Ｆｒｐｏｌｅ）；中脳水道周囲灰白質（ＰＡＧ）；脳幹；ならびに／あるいはこれら列挙された領域の全てにつながるかもしくはその全てから至るその周囲のもしくは隣接する白質、または連続する白質が挙げられ得るが、これらに限定されない。従って、上記の脳組織領域、ならびに上記脳組織に対して求心性もしくはその脳組織から遠心性の任意の白質のうちのいずれかの刺激は、上記被験体の情動障害を緩和もしくは改善する変化（ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ ｏｒ ｃｈａｎｇｅ）を生じうる。

上記から導かれるかまたは上記に記載される座標に基づいて、上記電気刺激リード線１４は、脳に位置づけられ得る。代表的には、電気刺激リード線１４のための挿入カニューレは、脳のバーホール（ｂｕｒｒ ｈｏｌｅ）を通して挿入されるが、カニューレは必須ではない。例えば、中空ニードルがカニューレを提供し得る。上記カニューレおよび電気刺激リード線１４は、一緒に挿入されてもよいし、リード線１４が、カニューレを挿入した後にそのカニューレを通って挿入されてもよい。

一旦電気刺激リード線（例えば、リード線１４）が、脳の中に位置づけられると、そのリード線は、存在するあらゆる定位装置から分離され、そしてそのカニューレおよび定位装置は、取り外される。定位装置が使用される場合、そのカニューレは、定位装置の除去前、除去中もしくは除去後に、外されうる。電気刺激リード線１４の接続部分１６は、頭蓋に沿って実質的に平らに置かれる。適切な場合、上記バーホールの中に設置された任意のバーホールカバーが、電気刺激リード線１４を正しい位置に固定するために、そしておそらくバーホールからの漏出およびバーホールへの汚染物質の侵入を防止するのを補助するために使用されうる。特定の実施形態において適切であり得る例示的なバーホールカバーは、同時係属中の米国特許第６０／５２８，６０４号および同第６０／５２８，６８９号（これらはともに２００３年１２月１１日出願であり、発明の名称「Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ｆｏｒ Ｓｅｃｕｒｉｎｇ ａｎ Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ Ｌｅａｄ ｉｎ Ｐｏｓｉｔｉｏｎ ｉｎ ａ Ｐｅｒｓｏｎ’ｓ Ｂｒａｉｎ」であり、これらは各々、その全体が本明細書に参考として援用される）に図示され、記載されている。

一旦電気刺激リード線１４が挿入および固定されると、リード線１４の接続部分１６は、上記リード線の挿入部位から、刺激ソース１２が移植される移植部位へと延ばされる。その移植部位は、代表的には、刺激ソース１２を受容しかつ収容するように形成された皮下ポケットである。その移植部位は、通常、挿入部位から一定距離離して位置づけられる（例えば、胸部付近、鎖骨下あるいは臀部付近または胴領域における別の場所）。刺激システムの全ての適切な要素が一旦移植されると、これら要素は、ヒトの身体の動きに応じて、機械的な力および運動に供されうる。医師、患者、および刺激ソースの別のユーザーは、提供される電気刺激の性質を制御するために、信号パラメーターを直接的にまたは間接的に入力し得る。

例示的な工程が例示または記載されてきたが、本発明は、２つ以上の工程が実質的に同時にまたは異なる順番で行われうることを企図する。さらに、本発明は、その工程が、ヒトの脳を電気刺激するために、ヒトに例示的な刺激システムを移植するために適切である限りにおいて、さらなる工程、より少ない工程、または異なる工程を有する方法を用いることを企図する。

（ＩＶ．注入ポンプ）
さらなる実施形態において、脳の電気刺激とは関係なくまたは脳の電気刺激と組み合わせて、薬物送達システムを使用することは望ましいことであり得る。薬物送達は、電気刺激および化学刺激を提供するために、リード線／電極とは関係なくまたはリード線／電極と組み合わせて使用されうる。使用される場合、その薬物送達カテーテルは移植され、その結果、そのカテーテの近位端が、一定投薬量の医薬または薬物を注入するためのポンプおよび放出部分に結合される。そのカテーテルの移植は、多くのソース（定位標的化モデルへのＣＴ、ＭＲＩまたは従来のおよび／もしくは磁気共鳴血管造影が挙げられる）からのデータを組み合わせることによって達成されうる。従って、特定の手順に束縛されずに、そのカテーテルの移植は、本明細書において組み込まれる、電気リード線の移植のために上記で議論されるように類似の技術を使用して達成されうる。そのカテーテルの遠位部分は、機械的閉塞を最小にしながら医薬の送達を最大にするために、複数のオリフィスを有し得る。そのカテーテルの近位部分は、ポンプに直接、または金属コネクタ、プラスチックコネクタもしくは他の中空コネクタを介して、延びているカテーテルに接続されうる。

任意の型の注入ポンプが、本発明において使用されうる。例えば、「能動ポンプ輸送（ａｃｔｉｖｅ ｐｕｍｐｉｎｇ）」デバイス、すなわちいわゆる蠕動ポンプが、米国特許第４，６９２，１４７号、同第５，８４０，０６９号、および同第６，０３６，４５９号（これらは、それら全体が本明細書に参考として援用される）において記載されている。蠕動ポンプは、デバイス内の関連した制御回路によって精製された電気パルスに応じて測定された量の薬物を提供するために使用される。市販の蠕動ポンプの例は、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ，Ｉｎｃ．（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，Ｍｉｎｎ．）製のＳｙｎｃｈｒｏＭｅｄ（登録商標）移植可能ポンプである。

本発明において使用されうる他のポンプとしては、アキュムレーター型ポンプ、例えば、Ｍｉｎｉｍｅｄ，Ｉｎｃ．（Ｎｏｒｔｈｒｉｄｇｅ，Ｃａｌｉｆ．）製の特定の外部注入ポンプ、およびＳｔｒａｔｏ／Ｉｎｆｕｓａｉｄ，Ｉｎｃ．（Ｎｏｒｗｏｏｄ，Ｍａｓｓ．）製のＩｎｆｕｓａｉｄ（登録商標）注入可能ポンプが挙げられる。受動ポンプ輸送（ｐａｓｓｉｖｅ ｐｕｍｐｉｎｇ）機構は、一定流量または断続的にまたはボーラス放出において薬剤を放出するために使用されうる。受動型ポンプとしては、例えば、以下が挙げられるが、それらに限定されない：米国特許第３，７３１，６８１号および同第３，９５１，１４７号に記載されているガス駆動ポンプ；ならびに米国特許第４，７７２，２６３号、同第６，６６６，８４５号、同第６，６２０，１５１号（これらはその全体が本明細書に参考として援用される）に記載されている駆動バネ膜ポンプ（ｄｒｉｖｅ−ｓｐｒｉｎｇ ｄｉａｐｈｒａｇｍ ｐｕｍｐ）。この型のポンプは、市販されている（例えば、Ａｒｒｏｗ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（Ｒｅａｄｉｎｇ，Ｐｅｎｎ．）製のＭｏｄｅｌ ３０００（登録商標）、およびＭｅｄｔｒｏｎｉｃ，Ｉｎｃ．（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，Ｍｉｎｎ．）製のＩｓｏＭｅｄ（登録商標）；Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．（Ｐｌａｎｏ，ＴＸ．）製のＡｃｃｕＲｘ（登録商標）ポンプ）。

化学刺激および電気刺激が被験体に施される場合、米国特許第６，１７６，２４２号；同第５，４２３，８７７号；同第５，４５８，６３１号および同第５，１１９，８３２号（これらの各々は、その全体が本明細書に参考として援用される）に記載されているものに類似する、電気リード線を有するカテーテルが使用され得る。

（Ｖ．情動障害を有する被験体の同定）
本発明を使用して処置される被験体は、各患者に関する物理的データ、化学的データ、および歴史的行動データの蓄積に基づいて選択、同定および／または診断され得る。当業者は、このようなデータを蓄積するために、適切な試験を実施することができる。試験の１つの型としては、神経学的試験（これは、精神状態評価を含み得、さらに、精神状態評価は精神医学的評価を含みうる）が挙げられる。他の型の試験としては、運動試験、脳神経試験、および神経心理学的試験（すなわち、ミネソタ他面人格目録試験、ベック鬱病目録試験（Ｂｅｃｋ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）、またはハミルトン鬱病評価尺度）が挙げられ得るが、これらに限定されない。

上記試験に加えて、画像化技術が、正常な脳機能および障害を生じ得る異常な脳機能を決定するために使用されうる。機能的脳画像化は、神経系の特定の正常な機能および異常な機能の位置測定を可能にする。このことは、電気的方法（例えば、脳波検査法（ＥＥＧ）、脳磁気図検査法（ＭＥＧ）、シングルフォトンエミッションＣＴ（ＳＰＥＣＴ））、ならびに脳機能および脳機能障害を位置決めするために利用されうる代謝研究および血流研究（たとえば、機能的磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ）、および陽電子断層撮影法（ＰＥＴ））が挙げられる。

（ＶＩ．情動障害の処置）
最初に、病的行動を引き起こす脳のその位置における活動の直接的変調によって、精神医学的障害を処置するための機動力（ｉｍｐｅｔｕｓ）が存在する。この点に関して、精神医学的活動／障害に影響を与える神経構造物およびそれらの正確なつながりを同定する一助となった、非常に多くの解剖学的研究が存在した。これらは、精神医学的障害／行動障害／嗜癖障害において異常に機能しかつ現れている構造物である。剖検、動物研究、および画像化（例えば、コンピューター連動断層撮影法（ＣＴ）スキャン、および核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）スキャン）による多くの解剖学的研究が、これらの構造物の役割、ならびに精神医学的活動／障害におけるそれらのつながりを実証した。これらの解剖学的研究に加えて、多くの生理学的技術および診断ツールが、これらの障害の根底にある生理学的異常を決定するために使用される。これらとしては、電気的方法（例えば、脳波検査法（ＥＥＧ）、脳磁気図検査法（ＭＥＧ））、ならびに代謝研究および血流研究（例えば、機能的核磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ）、および陽電子断層撮影法（ＰＥＴ））が挙げられる。解剖学的研究と生理学的研究との組み合わせから、脳の正常な機能または活動、ならびに精神医学的障害、行動障害、および嗜好障害において現れている異常な機能に関係している構造物の本発明者らの理解にさらなる洞察が提供された。

従って、本発明は、心理学的または精神医学的活動および／または精神活動に影響を及ぼすためのニューロン活動の変調に関する。本発明は、機能的結果をもたらすようにニューロン機能または過程の変調において特定の適用を見いだす。ニューロン機能の変調は、本発明に関して、精神医学的状態、生理学的状態、意識状態、行動的活動、気分、および思考活動（別段記載されない限り、これらは、まとめて本明細書で「心理学的活動」または「精神医学的活動」または「精神活動」といわれる）の処置、または緩和において特に有用である。その活動に関連する病的状態もしくは望ましくない状態に言及する場合、言及は、精神医学的活動または心理学的活動の代わりに、「精神医学的障害」または「心理学的障害」に対してなされ得る。その変調されるべき活動は、気分障害（すなわち、大鬱病性障害、双極性障害、および気分変調性障害）または不安障害（すなわち、恐慌性障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害および恐怖障害）のような障害の形態において通常その活動自体が現れるが、本発明はまた、異常性もしくは障害にとどまらず、任意の神経学的機能または精神医学的機能を増強または減少させことに関連した適用を見いだしうることが認識されるべきである。変調されうる精神医学的活動としては、正常な機能（例えば、警戒（ａｌｅｒｔｎｅｓｓ）、意識状態、動因（ｄｒｉｖｅ）、恐れ、怒り、不安、多幸、悲しみ、および逃走−闘争反応（ｆｉｇｈｔ ｏｒ ｆｌｉｇｈｔ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明は、その適用において、ヒトの心理学的活動／障害または精神医学的活動／障害に対して特定の有用性を見いだす。しかし、本発明は、脳によって変調される行動を示す動物にも適用可能であることもまた認識されるべきである。これらとしては、例えば、齧歯類、霊長類、イヌ、ネコ、ゾウ、イルカなどが挙げられ得る。本発明の種々の実施形態を利用して、当業者は、所望の結果を達成するために脳の機能的結果を変調することができる。

ニューロン機能に影響を及ぼす能力を提供する１つの技術は、神経変調のための電気刺激、化学刺激、および／または磁気刺激を、プローブを有する移植デバイスを介して直接標的組織へ送達することである。そのプローブは、刺激リード線または電極アセンブリまたは薬物送達カテーテル、あるいはこれらの任意の組み合わせであり得る。上記電極アセンブリは、その標的領域の中またはこの領域周辺の、１つの電極、複数の電極、または電極のアレイであり得る。上記プローブの近位端は、デバイス（例えば、電気信号ソース、医薬送達ポンプ、またはその両方）に結合され得る。続いて、これらは、所定の処置部位を刺激するために作動させられる。特定の実施形態において、上記プローブは、上記デバイスの中に組み込まれうる。その結果、このプローブおよび信号発生デバイスは、単一ユニットであるようにされる。

本発明の特定の実施形態は、以下の工程を包含する気分障害および／または不安障害を処置するための方法を包含する：近位端および刺激部分を有する電気刺激リード線を外科手術により移植する工程であって、ここで移植後に、上記刺激部分は、所定の部位と連絡した状態にある工程；上記リード線の近位端を信号発生器に結合する工程；および上記所定の部位を変調するために上記信号発生器を用いて電気信号を発生させ、それによって、上記気分障害および／または不安障害を処置する工程。

さらなる実施形態において、本発明の所定の部位の神経変調は、磁気刺激を使用して達成されうる。採用され得かつ当該分野で周知の１つのこのようなシステムは、米国特許第６，４２５，８５２号（これは、その全体が本明細書に参考として援用される）において記載されている。

本発明の治療システムまたは深部脳刺激システムは、上記セクションにおいて記載されるように、外科手術により移植される。当業者は、種々の電極または電気刺激リード線が、本発明において利用されうることを認識している。電気刺激の最適な送達のために、標的部位に接触するかまたは適合している電極またはリード線を使用することが望ましい。１つのこのような例は、２．５ｍｍ（２ １／２ ｍｍ）だけ離れた８つの接触点を有する１個の複数接触点電極であり、各接触点は、約２ｍｍの全長（ｓｐａｎ）を有する。別の例は、２ｍｍの介在ギャップを有する２つの１ｃｍ接触点を有する電極である。なおさらには、本発明において使用されうる電極の別の例は、所定の部位または標的部位を網羅するための２または３つに枝分かれした電極／カテーテルである。これら３本の枝を有するカテーテル／電極のうちの各１本は、４つの接触点を有し、１〜２ｍｍ接触点は、２つの中心間の分離が２．５ｍｍおよび全長（ｓｐａｎ）が１．５ｍｍである。これらの型のカテーテルの先端においてまたはそれらのシャフトに沿って１つの出口管孔を用いて薬物を注入するためのカテーテルに伴う類似の設計はまた、本発明において設計および使用されうる。

なおさらには、本発明は、気分障害および／または不安障害を処置するために所定の部位へ細胞を移植する方法に及ぶ。移植された細胞は、損傷を受けた、変性しているまたは死滅したニューロン細胞に置き換わり得、生物学的に活性な分子をその所定の部位に送達するか、あるいは既存のニューロン細胞の状態を改善するかまたはその既存のニューロン細胞を増強もしくは刺激することが想定される。このような移植法は、米国特許出願公開第ＵＳ２００４００９２０１０号（これはその全体が本明細書に参考として援用される）に記載される。

移植され得る細胞は、ｃａｎ ｂｅ ｏｂｔａｉｎｅｄ ｆｒｏｍ 幹細胞株（すなわち、胚性幹細胞、非胚性幹細胞など）および／または脳生検材料（腫瘍生検材料、剖検材料および動物由来のものを含む）から得られ得る（米国特許出願公開第ＵＳ２００４００９２０１０号；米国特許第５，７３５，５０５号および同第６，２５１，６６９号；Ｔｅｍｐｌｅ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２：５１３−５２０（２０００）；Ｂｊｏｒｋｌｕｎｄ ａｎｄ Ｌｉｎｄｖａｌｌ，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．３：５３７−５４４（２０００）を参照のこと（これらの各々は、その全体が本明細書に参考として援用される））。脳幹細胞は、次いで、それらの表面に存在する特異的「マーカー」タンパク質に基づいて、非幹細胞から単離されうる（濃縮され得る）。１つのこのような実施形態において、このようなマーカーに特異的な蛍光抗体が、蛍光セルソーティング（ＦＡＣＳ）を使用して幹細胞から単離するために使用されうる。別の実施形態において、抗体アフィニティーカラムが、使用されうる。あるいは、特有の形態学的特徴が、採用されうる。

あるいは、情動障害は、所定の部位のニューロン活性を変化させるために他の公知の方法を利用することによって処置されうる。例えば、外傷形成および機械的破壊は、米国特許第６，６２９，９７３号、同第３，６５３，３８５号（これらは、その全体が本明細書に参考として援用される）によって記載されているように使用されうる。

上記所定の部位または標的領域としては、膝下帯状領域、視床下部、眼窩前頭皮質、前島、内側前頭皮質、背外側前前頭野、背側前頭皮質、後帯状野、運動前野、眼窩前頭野、頭頂部、腹外側前前頭皮質（ブロードマン野４７）、背側帯状回（ブロードマン野２４ｂ）、背側前方帯状回、尾状核、腹側視床、側坐核；中脳水道周囲灰白質；脳幹、および／またはこれら列挙した領域の全てにつながるかまたはこれらから至るその周囲のもしくは隣接した白質または連続している白質が挙げられ得るが、これらに限定されない。なおさらに、刺激されうるＢｏｒｄｍａｎｎ野としては、ブロードマン野２５、ブロードマン野１０、ブロードマン野３１、ブロードマン野９、ブロードマン野２４ｂ、ブロードマン野４７、ブロードマン野３２／ブロードマン野１０、ブロードマン野２４、ブロードマン野４６、ブロードマン野６、ブロードマン野３２／ブロードマン野１１、ブロードマン野１１／ブロードマン野１０、ブロードマン野４６／ブロードマン野６、およびブロードマン野３９が挙げられる。従って、上記脳組織領域、ならびに上記脳組織に求心性であるかまたは上記脳組織から遠心性である任意の白質のうちのいずれかの刺激は、被験体の情動障害を緩和または改善する変化を生じ得る。

本発明の治療的刺激システムを使用すると、その所定の部位または標的領域は、気分障害および／または不安障害を減少させるか、軽減させるか、変調させるかまたは排除するために有効な量でまたは有効な処置レジメンにおいて刺激される。従って、被験体は、治療的に有効な刺激を施され、その結果、その被験体は、情動障害に関連するパラメーター（主観的尺度（例えば、神経学的試験および神経心理学的試験（すなわち、ミネソタ多面人格目録試験、ベック鬱病目録試験、縮小版精神状態試験（Ｍｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ Ｓｔａｔｕｓ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ）（ＭＭＳＥ）、ハミルトンうつ病評価尺度、ウィスコンシンカード分類試験（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｃａｒｄ Ｓｏｒｔｉｎｇ Ｔｅｓｔ）（ＷＣＳＴ）、Ｔｏｗｅｒ ｏｆ Ｌｏｎｄｏｎ、Ｓｔｒｏｏｐ ｔａｓｋ、ＭＡＤＲＡＳ、ＣＧＩ、Ｎ−ＢＡＣ、またはイエール−ブラウン強迫スコア（Ｙａｌｅ−Ｂｒｏｗｎ Ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ Ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ ｓｃｏｒｅ（Ｙ−ＢＯＣＳ）、運動試験、および脳神経試験が挙げられる）、ならびに客観的尺度（さらなる精神医学的薬物療法（例えば、抗鬱剤）、あるいは脳血流または代謝および／もしくは神経化学における他の変化の使用が挙げられる））における改善を有する。その改善は、任意の観察可能な改善または測定可能な改善である。従って、当業者は、処置が、患者の状態を改善し得るが、その疾患の完全な治癒ではないかもしれないことを認識する。

処理レジメンは、同様に変動し得、そしてしばしば、患者の健康状態および年齢に依存する。明らかに、特定の型の疾患が、より積極的な処置を要しする一方で、同時に、特定の患者は、より負担の重いレジメンに耐えられない。臨床医は、既知の患者の履歴に基づいてこのような決定をなすのに最も適している。

本発明の一実施形態に従って、標的部位は、刺激パラメーター（例えば、約１〜約５００マイクロ秒のパルス幅、より好ましくは、約１〜約９０マイクロ秒のパルス幅；約１〜約３００Ｈｚの周波数、より好ましくは、約１００〜約１８５Ｈｚの周波数；および約０．５〜約１０ボルトの電圧、より好ましくは、約１〜約１０ボルトの電圧）を使用して刺激される。刺激パラメーターについての範囲は、特定の患者のニーズに依存して大きくなってもよいし小さくなってもよく、そして医師によって決定されうることが当該分野で公知である。考慮されうる他のパラメーターとしては、例えば、刺激の型が挙げられ得るが、短期間の刺激、中程度期間の刺激、および／または長期間の刺激に限定されない。

上記の所定の部位のいずれかの刺激は、辺縁系皮質回路または経路における他の標的を変調し、それによって改善もしくは緩和を生じる任意の機能不全の辺縁系皮質回路を改善するか、処置された被験体における鬱病および／または不安の寛解を提供することが想定される。他のこのような改善は、沈着、静穏、平穏、増大した気力および警戒の感覚、改善された気分、注意力および思考における改善、運動速度における改善、知的速度（ｍｅｎｔａｌ ｓｐｅｅｄ）および会話の自発性における改善、改善された睡眠、改善された食欲、改善された辺縁系の行動、改善された熱意、不安の減少、反復行動、欲求、強迫観念の減少などであり得る。

本発明の目的に関して、有益な臨床結果または望ましい臨床結果としては、客観的であろうと主観的であろうと、症状の緩和、疾患の程度の縮小、安定した（すなわち、悪化していない）疾患状態、疾患進行の遅延もしくは緩慢化、疾患状態の改善もしくは一次的緩和、および回復（部分的であろうと完全であろうと）が挙げられるが、これらに限定されない。

図３は、本発明の一般的手順をまとめる。上記の方法のいずれかは、情動障害に罹患している被験体を同定するかまたはこのような被験体を診断するために使用されうる（１００）。一旦その被験体が同定されると、刺激デバイスが被験体に移植され（２００）、その結果、被験体の脳の所定の領域が刺激される（３００）。標的領域を刺激した後（すなわち、電気刺激、化学刺激、温熱刺激、磁気刺激および／または超音波刺激）、その被験体を評価して、情動障害における変化を決定する。当業者は、本発明が、記載される方法またはデバイスによって縛られず、そして所定の領域の神経変調を生じる任意の方法またはデバイスが本発明において使用されうることを認識する。

（ＶＩＩ．併用処置）
本発明の電気刺激方法の有効性を増すために、電気刺激と化学刺激とを併用して、気分疾患および／または不安疾患を処置することが望まれ得る。

１つの好ましい代替手段において、移植可能な信号発生器および電気刺激リード線および移植可能なポンプおよびカテーテルは、電気刺激および／または1つ以上の刺激薬物を、気分障害および／または不安障害についての処置として上記の領域に送達するために使用される。

本明細書において、刺激薬物は、薬剤（ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）、麻酔剤、合成もしくは天然のペプチドもしくはホルモン、神経伝達物質、サイトカイン、ならびに他の細胞内化学信号および細胞間化学信号およびメッセンジャーなどを含む。さらに、特定の神経伝達物質、ホルモン、および他の薬物は、いくつかの組織に関しては興奮性であるが、多の組織に対しては阻害性である。従って、本明細書中において薬物が「興奮性」薬物として言及される場合、これは、その薬物が興奮性の様式において作用しているが、他の環境および／または位置において阻害様式で作用し得ることを意味する。同様に、「阻害性」薬物が言及される場合、この薬物は、阻害性様式で作用しているが、他の環境および／または位置では、この薬物は、「興奮性」薬物であり得る。さらに、本明細書中における領域の刺激としては、その領域中の細胞本体および軸索の刺激が挙げられる。

同様に、興奮性神経伝達物質アゴニスト（すなわち、ノルエピネフリン、エピネフリン、グルタメート、アセチルコリン、セロトニン、ドーパミン）、そのアゴニスト、および興奮性神経伝達物質のレベルを増大させるように作用する薬剤（すなわち、エドロホニウム；メスチノン（Ｍｅｓｔｉｎｏｎ）；トラゾドン；ＳＳＲＩ（すなわち、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラムおよびフルボキサミン）；三環系抗鬱剤（すなわち、イミプラミン、アミトリプチリン、ドキセピン、デシプラミン、トリミプラミンおよびノルトリプチリン）、モノアミンオキシダーゼインヒビター（すなわち、フェネルジン、トラニルシプロミン、イソカルボックスアシッド（ｉｓｏｃａｒｂｏｘａｓｉｄ）））は、概して、神経組織に対する興奮性効果を有するが、阻害性神経伝達物質（すなわち、ドーパミン、グリシン、およびγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ））、そのアゴニスト、および阻害性神経伝達物質のレベルを増大させるように作用する薬剤は、概して、阻害性効果を有する（ドーパミンは、いくつかの位置および環境においては興奮性神経伝達物質として作用し、他の位置および環境に置いては、阻害性神経伝達物質として作用する）。しかし、阻害性神経伝達物質のアンタゴニスト（すなわち、ビキュキュリン）および阻害性神経伝達物質のレベルを増大させるように作用する薬剤は、神経組織を興奮させることが実証され、増大した神経活性をもたらした。同様に、興奮性神経伝達物質アゴニスト（すなわち、プラゾシン、およびメトプロロール）および興奮性神経伝達物質のレベルを減少させる薬剤は、神経活性を阻害し得る。なおさらには、リチウム塩および麻酔剤（すなわち、リドカイン（ｌｉｄｏｃａｎｅ））はまた、電気刺激と組あわて使用されうる。

電気刺激および／または化学刺激に加えて、他の形態の刺激は、例えば、磁気、もしくは温熱、超音波またはこれらの組み合わせにおいて使用されうる。磁気刺激は、内部に移植されるプローブによって、または外部から印加される指向性の磁場によって（例えば、米国特許第６，５９２，５０９号；同第６，１３２，３６１号；同第５，７５２，９１１号；および同第６，４２５，８５２号（これらの各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される）によって提供されうる。温熱刺激は、ニューロン活性を刺激または阻害し得る熱感温度および／または冷感温度のために制御される移植したプローブ（例えば、米国特許第６，５６７，６９６号（これは、その全体が本明細書中に参考として援用される））を使用することによって提供されうる。

（ＶＩＩＩ．実施例）
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態、より具体的には、方法および手順を示すために含められる。以下に続く実施例において開示されている技術が、本発明の実施において十分機能するように本発明者らによって発見された技術を示しており、従って、その実施のための好ましい方法を構成すると見なされ得ることが、当業者によって認識されるはずである。しかし、当業者は、本開示に鑑みて、多くの変化が開示されている特定の実施形態においてなされ得、そしてなお、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく同様のまたは類似の結果を得ることができることを認識するはずである。

（実施例１ 外科手術手順）
局所麻酔下で、まず、定位フレームを患者の頭部に配置し、続いて、ＭＲＩ（核磁気共鳴画像法）スキャンを取得して、標的領域を決定する。次いで、患者を手術室に連れて行き、局所麻酔下で、２つのバーホールを髪の生え際（ｈａｉｒｌｉｎｅ）の陰に配置する。定位座標は、手術前のＭＲＩから得られる。この標的の座標は、Ｓｃｈａｌｔｅｎｂｒａｎｄ ａｎｄ Ｗａｈｒｅｎ Ａｔｌａｓから得られる。

一旦標的部位が同定されると、２つの複数接触点電極が各大脳半球に１つ設置される。これら電極は、刺激パルス発生器に接続される。

患者を参加させて、各電極接触点を刺激子、短時間の行動における変化を、自己申告および気分評価スケール（例えば、ＰＯＭＳ、ＰＡＮＡＳ、悲しみ、不安および全般的な安寧、自己申告）、ならびに気分、運動および認知スケール（例えば、指穿刺術（ｆｉｎｇｅｒ ｔａｐｐｉｎｇ）、語彙流暢性）を使用して評価する。気分における陽性の変化または陰性の変化のいずれが生じ得るので、特定の刺激部位と得られる行動との間の関係は、現在実証されている。最適な標的選択および電極接触点の位置の調節の一助とするために試験セッションの後に、切開部が閉じられ、患者は、外科手術からの回復のために集中治療室に連れて行かれる。

（実施例２：外来患者のプログラミングおよび臨床的追跡）
患者は、発生器デバイスプログラミングのために戻る。試験される、すなわち、電極接触点が刺激されるべきいくつかのパラメーター（刺激の極性、刺激の周波数およびパルス幅など）があった。

電極プログラミングは、外来ベースで行われ、１週間の経過にわたって一連の試験を要する。短期間の行動変化または標的領域におけるｆＭＲＩ信号変化を生じた電極接触点が最初に試される。一旦基本的パラメーターが設定されると、安定なプログラムが確率されるまで、調節が周期的になされる。

一旦最終刺激パラメーターが確立されると、精神医学的症状が１ヶ月に１回ベースでモニターされる。臨床的評価が、Ｂｅｃｋ尺度、Ｈａｍｉｌｔｏｎ尺度、ＣＧＩ尺度、およびＱｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ尺度および連続神経心理学的試験を使用して定量される。連続神経心理学的試験およびＰＥＴ研究が、上記手順の後に一定期間をおいて行われる。全般的な認知能力および精密な前頭葉機能が評価される。試験バッテリーが、電気刺激を用いて標的領域の活性化または破壊によって異なって影響を及ぼされる背外側前頭野、上面内側（ｓｕｐｅｒｉｏｒ ｍｅｄｉａｌ）、および腹外側／眼窩前頭野行動を区別するために設計される。連続糸県は、早期外科手術効果、長期刺激効果、と気分変化との相関との間の区別を可能にした。

参考文献
本明細書において言及される全ての特許および刊行物は、本発明が属する分野の当業者のレベルの指標である。全ての特許および刊行物は、各個々の刊行物が具体的にかつ個々に参考として援用されるのと同程度にまで参考として援用される。

本発明およびその利点が詳細に記載されてきたが、種々の変化、置換および改変が、添付の特許請求の範囲によって規定される本発明から逸脱することなくなされ得ることが理解されるべきである。さらに、本出願の範囲は、本明細書中に記載されるプロセス、機械、製造、組成物、手段、方法および工程の特定の実施形態に限定されないことが意図される。本開示から容易に認識されるように、現在存在するかまたは後に開発される、本明細書中に記載される対応する実施形態と実質的に同じ機能を果たすかまたは実質的に同じ結果を達成するプロセス、機械、製造、組成物、手段、方法または工程が、利用されうる。従って、添付の特許請求の範囲は、それらの範囲内に、このようなプロセス、機械、製造、組成物、手段、方法または工程を含むことが意図される。

本発明のより完全な理解のために、添付の図面とともに詳細な説明に対して言及がなされる。
図１Ａおよび図１Ｂは、例示的な電気刺激システムを図示する。 図２Ａ〜Ｄは、本発明において使用されうる例示的な電気刺激リード線を図示する。 図３は、一般的手順を記載するフローチャートである。

Claims (8)

1. 気分障害および／または不安障害を処置するための方法であって、
   所定の領域と連絡した状態で電極を外科手術により移植する工程；
   該電極をパルス発生ソースに結合する工程；および
   該パルス発生ソースを用いて電気信号を発生させる工程であって、該信号は、該領域を電気的に刺激し、それによって該気分障害および／または不安障害を処置する、工程、
   を包含する、方法。
2. 請求項１に記載の方法であって、
   近位端を有するカテーテルを外科手術により移植する工程であって、該近位端は、一定投薬量の医薬を注入するためのポンプおよび放出部分に結合されており、移植後に、該カテーテルの放出部分は、前記領域と連絡状態になる、工程；および
   該ポンプを作動させて、該カテーテルの該放出部分を通って、該領域へと該医薬を放出し、それによって該気分障害および／または不安障害を処置する工程、
   をさらに包含する、方法。
3. 前記所定の領域は、眼窩前頭皮質、前島、内側前頭皮質、背外側前前頭野、後帯状野（ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｃｉｎｇｕｌａｔｅ ａｒｅａ）、前運動皮質、頭頂部、腹外側前前頭皮質、尾状核、腹側視床（ａｎｔｅｒｉｏｒ ｔｈａｌａｍｕｓ）、側坐核（ＮＡｃｃ）；中脳水道周囲灰白質（ｐｅｒｉａｑｕｅｄｕｃｔａｌ ｇｒａｙ ａｒｅａ）（ＰＡＧ）、および脳幹からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
4. 前記気分障害は、大鬱病性障害、双極性障害、および気分変調性障害からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
5. 前記気分障害は大鬱病性障害である、請求項１に記載の方法。
6. 前記不安障害は、恐慌性障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害および恐怖障害（ｐｈｏｂｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
7. 前記医薬は、阻害性神経伝達物質アゴニスト、興奮性神経伝達物質アゴニスト、阻害性神経伝達物質のレベルを増大させる薬剤、興奮性神経伝達物質のレベルを減少させる薬剤、および局所麻酔剤からなる群より選択される、請求項２に記載の方法。
8. 気分障害および／または不安障害を処置するための方法であって、
   所定の領域と連絡した状態で電極を外科手術により移植する工程；
   近位端を有するカテーテルを外科手術により移植する工程であって、該近位端は、一定投薬量の医薬を注入するためのポンプおよび放出部分に結合されており、移植後に、該カテーテルの放出部分は、前記領域と連絡状態になる、工程；および
   リード線の近位端をパルス発生ソースに結合する工程；
   該パルス発生ソースを用いて電気信号を発生させる工程であって、該信号は、該領域を電気的に刺激する工程；および
   該ポンプを作動させて、該カテーテルの該放出部分を通って、該領域へと該医薬を放出し、それによって該気分障害および／または不安障害を処置する工程、
   を包含する、方法。

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