DK176782B1

DK176782B1 - Fremgangsmåde til at kompensere for effekten af recirkulation af blodoplöselig gas på bestemmelse af pulmonal blodgennemströmning i gentagne tests med genånding af inert gas

Info

Publication number: DK176782B1
Application number: DK200601035A
Authority: DK
Inventors: Joergen Groenlund Nielsen; Peter Christian Clemensen
Original assignee: Innovision As
Priority date: 2006-08-04
Filing date: 2006-08-04
Publication date: 2009-08-17
Also published as: EP2046194B1; WO2008014788A2; EP2046194A2; US8201557B2; US20090320844A1; DK200601035A; WO2008014788A3

Description

DK 176782 B1

Fremgangsmåde til at kompensere for effekten af recirkulation af blod· opløselig gas på bestemmelse af pulmonal blodgennemstrømning i gentagne tests med genånding af inert gas 5 Opfindelsens område

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til at kompensere for effekten af recirkulation af blodopløselig gas på bestemmelse af pulmonal blodgennemstrømning eller cardiac output i gentagne tests med genånding af inert gas.

10

Baggrund

En måde at undersøge en patients hjertefunktion og -ydelse på er ved at bestemme cardiac output, dvs. den mængde blod, der pumpes af den venstre ventrikel pr. tidsenhed. En veletableret måde at måle cardiac output på 15 er ved genånding af inert gas, som er en ikke-invasiv målemetode til bestemmelse af pulmonal blodgennemstrømning. Den pulmonale blodgennemstrømning er lig med cardiac output i fravær af en betydende intrapulmonal shunt.

20 En anden måde at bestemme cardiac output på er ved genåndingstests, hvor der benyttes den fysiologiske gas C02 (Se f.eks. WO 00/13579) som indikator. I modsætning til genåndingstests baseret på inert gas kræver disse tests ikke et ubetydeligt partialtryk af indikatorgassen i venøst blod. Disse tests har imidlertid en lang række ulemper i forhold til genåndingstests baseret på inert 25 gas. Blandt andet afhænger beregningen af cardiac output af C02 bindingskurven for personens blod, som er under indflydelse af en række forhold i blodet, og som ikke i praksis kan bestemmes eksperimentelt, hvorfor der typisk anvendes en standardkurve.

30 Til fremgangsmåden anvendes en blanding, der indeholder to inerte gasser, en blodopløselig og en bioduopløselig forbindelse. Princippet bag metoden er 2 DK 176782 B1 at få patienten til at inhalere gasblandingen fra en genåndingspose og indånde gasblandingen i en lukket genåndingsenhed i en kort periode (f.eks. 10-15 sekunder) (her og i det følgende betegnet en genåndingstest eller genåndingsperiode). Når den blodopløselige forbindelse kommer i kontakt med 5 blodet, der gennemstrømmer lungerne, absorberes den og forsvinder derfor gradvist fra genåndingsenheden. Jo hurtigere blodet strømmer, jo hurtigere forsvinder den blodopløselige gas.

Den bloduopløselige forbindelse anvendes til at bestemme lungevolumen, 10 som er en vigtig variabel i forholdet mellem forsvindingshastigheden af den blodopløselige gas og den pulmonale blodgennemstrømning. Den bruges også som indikatorgas til at tage højde for forskellige grundlæggende antagelser for den underliggende lungemodel. Således er måling af cardiac output eller pulmonal blodgennemstrømning et spørgsmål om at måle forsvin-15 dingshastigheden af den blodopløselige gas fra genåndingssystemet og fortyndingen af uopløselig gas.

Ikke-invasiv måling af cardiac output eller pulmonal blodgennemstrømning ved genånding af inert gas er vigtig under en lang række kliniske forhold, 20 hvor invasive metoder bør undgås eller hvor andre ikke-invasive metoder er f.eks. enten upålidelige eller upraktiske.

En af de primære antagelser for metoden med genånding af inert gas til at måle den pulmonale blodgennemstrømning er, at partialtrykket af den blod-25 opløselige forbindelse i det blandede venøse blod er lig nul undervejs i testen.

Denne antagelse er korrekt, når en patient foretager den første test i en række af tests. Hvis der imidlertid efterfølgende foretages tests med kun et kort 30 tidsrum mellem testene, mister antagelsen sin validitet. Dette skyldes, at der absorberes en lille mængde af den blodopløselige gas af det blod, der gen- 3 DK 176782 B1 nemstrømmer lungerne i løbet af en test, og den aflejres efterfølgende i forskellige væv i kroppen. Mellem testene (kaldet udvaskningsperiode) diffunde-rer den aflejrede gas imidlertid tilbage i blodet og overføres til lungerne i det blandede venøse blod. Således kan man ikke længere antage, at partialtryk-5 ket af den opløselige gas i det blandede venøse blod er lig nul i modellen.

Denne situation kaldes recirkulation.

For at undgå dette problem, skal patienten have tilstrækkeligt med tid mellem to tests til, at den blodopløselige gas udvaskes. Dette kan opnås med en 10 pause på ca. 5-10 minutter, hvis patienten er i hvile, eller ca. 2-5 minutter under fysisk anstrengelse. Dette medfører en drastisk forlængelse af den tid, det tager at udføre testen for hver patient og bidrager også til, at de overordnede omkostninger til at udføre testen øges. Desuden er det heller ikke optimalt ganske enkelt at forlænge testene for at sikre, at al den blodopløselige 15 gas er vasket ud, hvis testene udføres, medens patienten anstrenger sig fysisk. Her vil en betydelig forlængelse af testen i sidste ende føre til, at patienten bliver udmattet for tidligt, hvilket er uønskeligt. Til mange forskellige kliniske anvendelser er det desuden essentielt at foretage hyppige målinger af den pulmonale blodgennemstrømning for at se og måle den omgående effekt 20 af forskellige indgreb, såsom justeringer af en biventrikulær pacemaker, osv.

I de tilfælde bliver den målte pulmonale blodgennemstrømning således unøjagtig, idet ovenstående antagelse om nul-partialtryk af den blodopløselige forbindelse i blandet venøst blod måske ikke længere er valid.

25 Hvorvidt partialtrykket i blandet venøst blod af den blodopløselig gas ikke er lig nul vil kunne ses af udåndingsluften (gassens "end-tidal” partialtryk) inden opstart af genåndingstesten, forudsat at gasanalyseenheden er tilstrækkeligt følsom til at detektere spormængden af den blodopløselige gas. Hvis partialtrykket i blandet venøst blod af blodopløselig gas imidlertid ikke kan måles 30 direkte ved hjælp af ikke-invasive metoder og selv hvis det kunne, anvendes 4 DK 176782 B1 denne parameter ikke i fremgangsmåderne til at bestemme den pulmonale blodgennemstrømning ifølge teknikkens stade.

Simuleringer har vist, at fejlen i den målte blodgennemstrømning kan være 5 ganske betydelig, hvis indholdet i blandet venøst blod ikke er lig nul. Fejlen er næsten proportional med forholdet mellem end-tidal niveauet i steady-state tilstand af blodopløselig gas inden genånding og startindholdet i genåndingsposen, således at for hver procent af dette forhold bliver fejlen (underestimering) ca. 10% (simulering udført med en hvileblodgennemstrømning på 5 10 l/min, et lungevolumen lig med posens volumen på 2 I, og en alveolær ventilation på 7 l/min). Hvis en test gentages efter f.eks. 30 sekunder, kan fejlen nemt være i størrelsesordenen 30%. Dette fører igen til en uacceptabel usikkerhed i diagnosen eller behandlingen af patienten.

15 Problemet med recirkulation er sjældent genstand for overvejelse inden for den kendte teknik. I US 4.363.327 bestemmes den pulmonale blodgennemstrømning på basis af et antal gentagne indvasknings- og udvaskningsperioder. Ifølge dette skrift forårsager cyklisk injektion af den blodopløselige og den uopløselige inerte gas en cyklisk, steady-state tilstand, hvorved ændrin-20 gerne i koncentrationerne i venerne af den opløselige gas hen over en cyklus-periode bliver små. Metoden er upåvirkelig overfor ukendte, men langsomt varierende koncentrationer af opløselige gasser i venesystemet, og den pulmonale blodgennemstrømning bestemmes på basis af denne observation.

For at kunne realisere en sådan steady-state tilstand, forudsætter frem-25 gangsmåden imidlertid, at der udføres et temmelig stort antal næsten identiske cyklusser (op til 30), før der kan opnås pålidelige resultater, og problemet med at kompensere for ufuldstændig udvaskning af blodopløselig gas mellem målingerne adresseres ikke - der beskrives snarere en metode, som tilvejebringer en betydelig returmængde til venesystemet af den opløselige 30 gas.

5 DK 176782 B1 I afhandlingen af Balouch et al. (’The effect of incomplete acetylene washout on cardiac output measurement using open circuit acetylene uptake", Respir. Physiol. Neurobiol.,19 maj 2006) behandles virkningen af ufuldstændig acetylen-udvaskning på måling af cardiac output under acetylenoptagelse i åbent 5 kredsløb. Beregningen af cardiac output bestemmes der ved at anvende en korrektionsfaktor, der estimerer acetylenkoncentrationen i blandet venøst blod fra end-tidal værdier. Afhandlingen som sådan adresserer det samme grundlæggende problem med ufuldstændig udvaskning af blodopløselig gas mellem målinger af cardiac output. Imidlertid finder metoden anvendelse på 10 acetylenoptagelse i åbne kredsløb og kan ikke umiddelbart anvendes i metoden med genånding af inert gas, som den adskiller sig fra på flere områder.

For det første anvendes der til metoden med åbent kredsløb indvaskning af en gasblanding gennem en envejs-ventil, medens der til genåndingsmetoden bruges et lukket system. For det andet er fremgangsmåden mere følsom 15 overfor inhomogenitet i lungerne, fordi genånding er en mere effektiv manøvre til at tilvejebringe god blanding af gasserne. For det tredje er indvask-ningsperioden for den blodopiøselige gas meget længere end genåndingsperioden og desuden forudsætter indvaskningen langt mere inert gas end genåndingen, hvilket gør udstyret mere omfangsrigt og proceduren dyrere.

20

Formål og kort beskrivelse af opfindelsen

Det er følgelig formålet med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe en fremgangsmåde til at undgå nogle af eller samtlige ovenstående problemer i 25 forbindelse med bestemmelse af den pulmonale blodgennemstrømning ved anvendelse af metoden med genånding af inert gas.

Ifølge et aspekt angår den foreliggende opfindelse en fremgangsmåde til at kompensere for et partialtryk, som ikke er lig nul, i blandet venøst blod af 30 inert blodopløselig gas, når en eller flere fysiske parameter(e) af en patient skal bestemmes ved successive tests med genånding af inert gas. Frem- 6 DK 176782 B1 gangsmåden omfatter følgende trin: at tilvejebringe partialtrykket af den inerte blodopløselige gas inhaleret og/eller ekshaleret af patienten i perioden inden den successive genåndingstest; at tilvejebringe partialtrykket af den inerte blodopløselige gas inhaleret og/eller ekshaleret af patienten undervejs i 5 den successive test med genånding; at bestemme den eller de fysiske para-meter(e) under anvendelse af partialtrykket af den inerte blodopløselige gas inhaleret og/eller ekshaleret af patienten og opnået i perioden inden den successive genåndingstest og partialtrykket af den inerte blodopløselige gas inhaleret og/eller ekshaleret af patienten og opnået undervejs i den successive 10 genåndingstest. Konsekvensen er, at partialtrykket i blandet venøst blod af inert blodopløselig gas kan bestemmes med de opnåede partialtryk af den inerte blodopiøselige gas inden og under genåndingstesten og med de i denne ansøgning beskrevne matematiske metoder. Fordelen er, at udvaskningsperioden mellem to successive genåndingstests kan afkortes sammen-15 lignet med de kendte teknikker. Resultatet er, at den eller de fysiske parameter^) af patienten kan bestemmes langt hurtigere. Desuden kan den eller de fysisk(e) parameter(e) bestemmes langt mere nøjagtigt som følge af, at der tages højde for partialtrykket i blandet venøst blod af inert blodopløselig gas, når den eller de fysiske parameter(e) bestemmes. Det er således langt nem-20 mere for en kliniker at udføre genåndingstestene. Partialtrykket kunne f.eks. opnås under anvendelse af gasanalyseenheder, som kan måle partialtrykket af gassen eller kan måle koncentrationen af gassen. Fagmanden vil erkende, at partialtrykket kunne afledes af koncentrationen og omvendt.

25 Ifølge en udførelsesform for fremgangsmåden omfatter trinnet at bestemme den eller de fysiske parameter(e) følgende trin: at udlede en første parameter under anvendelse af det opnåede partialtryk af den inerte blodopløselige gas inhaleret og/eller ekshaleret af patienten undervejs i den successive genåndingstest; at udlede en anden parameter under anvendelse af den første pa-30 rameter og det opnåede partialtryk af den inerte blodopløselige gas inhaleret og/eller ekshaleret af patienten i perioden inden den successive genåndings- 7 DK 176782 B1 test; at genudlede den første parameter under anvendelse af den anden parameter og det opnåede partialtryk af den inerte blodopløselige gas inhaleret og/eller ekshaleret af patienten undervejs i den successive genåndingstest og at bestemme den eller de fysisk(e) parameter(e) under anvendelse af den 5 første parameter, den anden parameter og/eller den genudledte første parameter. Herved kan den eller de fysiske parameter(e) bestemmes under anvendelse af en iterativ proces, hvor en første parameter genudledes under anvendelse af en anden parameter for at kompensere for den anden parameter. Fordelen herved er, at den eller de fysiske parameter(e) kunne be-10 stemmes mere nøjagtigt. Den første og den anden parameter kan være enhver slags parameter udledt af det opnåede partialtryk af den blodopløselige gas, såsom værdier, som beskriver de fysiske parametre af patienten og/eller værdier afledt af de fysiske parametre.

15 Ifølge en anden udførelsesform omfatter fremgangsmåden desuden følgende trin: at gentage trinnene med at udlede den anden parameter og genudlede den første parameter et antal gange, således at den genudledte første parameter anvendes i trinnet med at udlede den anden parameter. Herved opnås det, at den ovenfor beskrevne iterative proces kan gentages et antal gange 20 og/eller indtil parametrene konvergerer. Fordelen herved er, at den eller de fysiske parameter(e) kan bestemmes mere nøjagtigt.

Ifølge en anden udførelsesform for opfindelsen omfatter trinnene med at tilvejebringe partialtrykket af den inerte blodopløselige gas trinnet at tilvejebrin-25 ge koncentrationerne af den blodopløselige gas. Herved opnås det, at partialtrykket kan opnås ved at måle koncentrationen af den inerte blodopløselige gas inhaleret og/eller ekshaleret af patienten og partialtrykket af den inerte blodopløselige gas kan så beregnes.

30 Ifølge en anden udførelsesform for fremgangsmåden omfatter den første parameter en hjerteparameter omfattede patientens cardiac output. Herved op- 8 DK 176782 B1 nås det, at patientens fysiske parameter(e) kan udledes fra den første parameter og anvendes i den iterative proces. Hjerteparameteren kunne f.eks. være patientens pulmonale blodgennemstrømning; patientens cardiac output; cardiac index, som definerer cardiac output pr. kropsfladeareal af patiem 5 ten; slagvolumen, som definerer cardiac output pr. hjerteslag eller andre parametre afledt fra cardiac output eller pulmonal blodgennemstrømning.

Ifølge en anden udførelsesform for opfindelsen omfatter den anden parameter partialtrykket i blandet venøst blod af den blodopløselige gas. Fordelen er, 10 at partialtrykket i blandet venøst blod af inert blodopløselig gas ville indgå i den iterative proces, når patientens fysiske parameter^) skal bestemmes.

Det er derfor muligt at kompensere for partialtrykket i blandet venøst blod af den blodopløselige gas, når den eller de fysiske parameter(e) af patienten bestemmes.

15

Ifølge en anden udførelsesform omfatter fremgangsmåden desuden følgende trin: at tilvejebringe partialtrykket af en bloduopløselig gas inhaleret og/eller ekshaleret af patienten; og trinnet at anvende partialtrykket af den bloduoplø-selige gas, når den eller de fysiske parameter(e), den første parameter 20 og/eller den anden parameter bestemmes. Herved opnås det, at partialtrykket af en bloduopløselig gas kan anvendes til bestemmelse af den eller de fysiske parameter{e) af patienten. Fordelene herved er, at lungevolumenet kan bestemmes i løbet af samme test og at det er muligt at tage højde for forskellige grundlæggende antagelser for den underliggende lungemodel 25 (f.eks. ufuldstændig opblanding). Partialtrykket af den bloduopløselige gas kunne opnås ved at anvende en gasanalyseenhed, som kan måle partialtrykket af gassen eller kan måle koncentrationen af gassen. Fagmanden vil erkende, at partialtrykket kunne afledes af koncentrationen og omvendt.

30 Ifølge et andet aspekt ved fremgangsmåden omfatter trinnet at tilvejebringe partialtrykket af den bloduopløselige gas trinnet at tilvejebringe koncentratio- 9 DK 176782 B1 nen af den bloduopløselige gas. Herved opnås det, at partialtrykket kan opnås ved at måle koncentrationen af den bloduopløselige gas inhaleret og/eller ekshaleret af patienten, og partialtrykket af den bloduopløselige gas kan derefter beregnes.

5

Ifølge en anden udførelsesform omfatter fremgangsmåden desuden trinnet at tilvejebringe den gasstrøm, som inhaleres og/eller ekshaleres af patienten.

Herved kan den inhalerede og/eller ekshalerede gasstrøm bruges, når den eller de fysiske parameter(e) af patienten skal bestemmes, og resultatet er, 10 at den eller de fysiske parameterfe) kan bestemmes mere nøjagtigt. Gasstrømmen kunne f.eks. være volumenstrømning målt i volumen pr. tidsenhed, massestrømning målt i masse pr. tidsenhed eller molstrømning målt i mol pr. tidsenhed.

15 Ifølge en anden udførelsesform for fremgangsmåden er trinnet at bestemme den eller de fysiske parameter(e) baseret på massekonservering af inerte den blodopløselige gas og/eller den bloduopløselige gas. Herved opnås det, at den eller de fysiske parameterfe) kan bestemmes under anvendelse af massekonvertering af den inerte blodopløselige gas og/eller den bloduoplø-20 selige gas. Fordelen er, at der kan opnås meget nøjagtige ligninger/modeller baseret på massekonservering, når den eller de fysiske parameter(e) af patienten skal bestemmes.

Ifølge et andet aspekt angår den foreliggende opfindelse desuden et system 25 indrettet til at kompensere for et partialtryk, som ikke er lig nul, i blandet venøst blod af inert blodopløselig gas, når en eller flere fysiske parameter(e) af en patient bestemmes i successive tests med genånding af inert gas, hvilket system omfatter: mindst en gasanalyseenhed til tilvejebringelse af partialtrykket af den inerte blodopløselige gas, der inhaleres og/eller ekshaleres af pa-30 tienten i en periode inden den successive genåndingstest finder sted; mindst en gasanalyseenhed til tilvejebringelse af partialtrykket af den inerte blodop- 10 DK 176782 B1 løselige gas inhaleret og/eller ekshaleret af patienten undervejs i den successive genåndingstest; procesmidler til at bestemme den eller de fysiske parameter(e) under anvendelse af partialtrykket af den inerte blodopløselige gas inhaleret og/eller ekshaleret af patienten og opnået i løbet af perioden 5 inden den successive genåndingstest og partialtrykket af den inerte blodopløselige gas inhaleret og/eller ekshaleret af patienten og opnået undervejs i den successive genåndingstest. Herved opnås det, at der kan opbygges et system, som er indrettet til at kompensere for partialtrykket, som ikke er lig nul, i blandet venøst blod af inert blodopløselig gas i en genåndingstest og 10 dermed opnås samme fordele som beskrevet ovenfor. Gasanalyseenheder-ne kunne være ethvert apparat, som er hensigtsmæssigt til at tilvejebringe partialtrykket af den inerte blodopløselige gas f.eks. ved at måle partialtrykket eller koncentrationen af den opløselige gas. Et sådant apparat kunne f.eks. være en infrarød, fotoakustisk multigas-analyseenhed, et massespektrome-15 ter, osv.

Ifølge en udførelsesform for systemet omfatter midlet til at bestemme den eller de fysiske parametre: procesmidler til at udlede en første parameter under anvendelse af det opnåede partialtryk af den inerte blodopløselige gas 20 inhaleret og/eller ekshaleret af patienten undervejs i den successive genåndingstest; procesmidler til at udlede en anden parameter under anvendelse af den første parameter og det opnåede partialtryk af den inerte blodopløselige gas inhaleret og/eller ekshaleret af patienten i perioden inden den successive genåndingstest; procesmidler til at genudlede den første parameter 25 under anvendelse af den anden parameter og det opnåede partialtryk af den inerte blodopløselige gas inhaleret og/eller ekshaleret af patienten undervejs i den successive genåndingstest samt procesmidler til at bestemme den eller de fysiske parameter(e) under anvendelse af den første parameter, den anden parameter og/eller den genudledte første parameter. Herved opnås 30 samme fordele som beskrevet ovenfor.

11 DK 176782 B1

Ifølge en yderligere udførelsesform omfatter systemet desuden: procesmidler til at gentage trinnene at udlede den anden parameter og genudlede den første parameter et antal gange, således at den genudledte første parameter anvendes i trinnet at udlede den anden parameter. Herved opnås samme 5 fordele som beskrevet ovenfor.

Ifølge en anden udførelsesform for systemet omfatter gasanalyseenheden til at tilvejebringe partialtrykket af den inerte blodopløselige gas midler til at tilvejebringe koncentrationerne af den blodopløselige gas. Herved opnås 10 samme fordele som beskrevet ovenfor.

Ifølge en anden udførelsesform for systemet omfatter den første parameter en hjerteparameter omfattende patientens cardiac output. Herved opnås samme fordele som beskrevet ovenfor.

15

Ifølge en anden udførelsesform for systemet omfatter den anden parameter partialtrykket i blandet venøst blod af den blodopløselige gas. Herved opnås samme fordele som beskrevet ovenfor.

20 Ifølge en anden udførelsesform omfatter systemet desuden: mindst en gasa-nalyseenhed til at tilvejebringe partialtrykket i blandet venøst blod af en blod-uopløselig gas inhaleret og/eller ekshaleret af patienten samt procesmidler til at anvende partialtrykket af den bloduopløselige gas. Herved opnås samme fordele som beskrevet ovenfor.

25

Ifølge en anden udførelsesform for systemet omfatter den i det mindste ene gasanalyseenhed til at tilvejebringe partialtrykket af en bloduopløselig gas midler til at tilvejebringe koncentrationerne af den bloduopløselige gas. Herved opnås samme fordele som beskrevet ovenfor.

30 12 DK 176782 B1

Ifølge en anden udførelsesform omfatter systemet desuden et flowmeter til at tilvejebringe den gasstrøm, der inhaleres og/eller ekshaleres af patienten.

Herved tilvejebringes samme fordele som beskrevet ovenfor.

5 Ifølge en anden udførelsesform for systemet omfatter procesmidlet til at bestemme den eller de fysiske parameter(e) massekonservering af den inerte blodopløselige gas og/eller den bloduopløselige gas. Herved opnås samme fordele som beskrevet ovenfor.

10 Ifølge et yderligere aspekt angår den foreliggende opfindelse et computerlæsbart medium, hvorpå er lagret instruktioner til at bringe en procesenhed til at udføre den ovenfor beskrevne metode. Herved opnås samme fordele som beskrevet ovenfor.

15 Kort beskrivelse af tegningerne I det følgende vil foretrukne udførelsesformer for opfindelsen blive beskrevet under henvisning til figurerne, hvor / 20 Fig. 1 er et skematisk diagram, som viser et genåndingsapparat og et system anvendt i sammenhæng med den beskrevne opfindelse;

Fig. 2 er et skematisk diagram, som viser en forenklet enkelt-kammer lungemodel anvendt i sammenhæng med den beskrevne opfindelse; 25

Fig. 3 er et eksempel på kurver over genånding af blodopløselig og -uopløselig gas som kendt inden for fagområdet;

Fig. 4 er et eksempel på en kurve over genånding af en blodopløselig gas fra 30 en test som kendt inden for fagområdet (se fig. 3), normaliseret og logaritmisk transformeret; 13 DK 176782 B1

Fig. 5 er et eksempel på en testsekvens som anvendt i sammenhæng med den beskrevne opfindelse, som viser kurver over blodopløselig og uopløselig gas i løbet afen første genåndingstest, en efterfølgende udvaskningsperiode 5 henholdsvis en anden genåndingstest; og

Fig. 6 er et procesdiagram, som viser en iterativ beregningssekvens, som kan anvendes i henhold til en udførelsesform for opfindelsen.

10 Beskrivelse af foretrukne udførelsesformer

Fig. 1 illustrerer en opstilling med en person eller patient forbundet til et måleapparat, som udfører en genåndingstest. En patient 101, som har næsen blokeret med en næseklemme 102, ånder gennem et mundstykke 103, et 15 bakteriefilter 104, et respiratorisk flowmeter 105 og en port 106 af en genån-dingsventilenhed 107. En genåndingspose 108 er forbundet til ventilenheden og tømmes og forfyldes med en gasblanding fra en gasbeholder 109 via en gasslange 110. Flowmeter-forbindelse(r) 111 og en eller flere gasprøveslanger 112 indgår også i opstillingen.

20

Med henblik på at udføre en genåndingstest tilkobles ventilenheden 107 (f.eks. automatisk ved styring af ledningen 113) for at tillade patienten 101 at indånde og genånde til og fra posen 108 i et givet tidsrum, indtil ventilenheden 107 kobles fra igen. Patienten 101 kan bruge en ansigtsmaske i stedet 25 for en næseklemme 102 og mundstykke 103. Styresystemet 114 på måleapparatet består af elektronisk flowmeterudstyr 115, mindst en eller to gasana-lyseenheder 116, en ventilstyreenhed 117 (medmindre ventilenheden betjenes manuelt) samt en gasstyreenhed 118 (med mindre posen klargøres manuelt). En styreenhed 119 er også omfattet, herunder en compu-30 ter/procesenhed (CPU) 120 med styregrænseflader 121, en eller flere program- og datalagerindretninger 122 samt brugergrænseflader, der f.eks. om- 14 DK 176782 B1 fatter et display 123 og et tastatur, touch-skærm eller lignende inputindretning 124. Et dataindgangs/udgangs-modul 125 kan også indgå.

Inden genåndingstestene fyldes genåndingsposen med et kendt volumen af 5 en inert gasblanding. Undervejs i testen ånder patienten gennem respirationsventilen, som tillader omskiften fra indåndingsluft til genånding af den inerte gasblanding fra posen og skiften tilbage igen.

En typisk test kunne bestå i et antal perioder, hvor patienten ånder til og fra 10 posen (genåndingsperioder) skiftevis med perioder, hvor patienten indånder frisk luft (udvaskningsperioder). Under testningen (såvel under genåndings-som udvaskningsperioderne) måles koncentrationerne i den inhalerede og/eller ekshalerede luft af de forskellige inerte gasser i blanding med en eller flere hurtigt responderende gasanalyseenheder 116. Herved kan der tilve-15 jebringes kurver over koncentrationerne som vist senere på fig. 3 og 5.1 stedet for gaskoncentrationerne kunne gasanalyseenhederne lige så godt måle gassernes partialtryk. Partialtryk kan opnås ud fra fraktionelle koncentrationer af tør gas eller enhver anden måling af gaskoncentration eller -tryk under anvendelse af hensigtsmæssige konverteringsfaktorer, som det vil være fag-20 manden bekendt. Strømmen af inhaleret og/eller ekshaieret luft måles også ved hjælp af flowmeteret 115. Alternativt kan der anvendes et spirometer eller tilsvarende volumenmåleinstrument. Målingerne kan foretages kontinuert eller f.eks. for hvert åndedræt.

25 Efter en konventionel genåndingstest, hvor målingerne foretages af gasstrømmene og -koncentrationerne som beskrevet ovenfor, efterfølges genåndingsperioden af en udvaskningsperiode, hvorunder der ikke nødvendigvis foretages nogen målinger, idet disse data traditionelt ikke reelt bruges til at bestemme de fysiologiske parametre. I forbindelse med den foreliggende 30 opfindelse er dette imidlertid ikke tilfældet. I stedet og ifølge en udførelsesform for den foreliggende opfindelse anvendes test data fra en udvasknings- 15 DK 176782 B1 periode sammen med data fra en efterfølgende genåndingstest med henblik på at tilvejebringe de ønskede fysiologiske parametre såsom pulmonal blodgennemstrømning. På denne måde bliver data fra genåndingsperioden på en måde korrigeret for de forskellige start- eller grænsebetingelser, som opstår 5 som følge af, at patienten allerede har indåndet gasblandingen i en forudgående genåndingsperiode. Med denne metode ifølge opfindelsen er det muligt at tage højde for et partialtryk, som ikke er lig nul, af den blodopløselige gas i det blandede venøse blod og endog også at bestemme størrelsen deraf. Dette vil blive vist i det følgende.

10

Fig. 2 illustrerer en forenklet enkelt-kammer lungemodel, som udgør basis for bestemmelse af de forskellige fysiologiske parametre fra en genåndingstest.

Den forenklede lungemodel består af et enkelt-lungekammer 21, som omfatter et serielt dødvolumen bestående af de øvre luftveje 202. Gasudveksling 15 finder sted mellem lungekammeret 201 og lungevaevsvolumenet 203 henholdsvis lungekapillærerne 204. Lungekapillæreme er en del af kredsløbssystemet, der består af hjertet 205, arterierne 206, venerne 207 og væv 208. Cardiac output er den mængde blod, der udpumpes fra hjertet og ind i aorta 206a pr. tidsenhed. I fravær af en intrapulmonal shunt, er det lig den pulmo-20 nåle blodgennemstrømning, der udpumpes i pulmonalarterien 206b, som medbringer blandet venøst blod.

Det kvantitative forhold mellem forsvindingshastigheden af den blodopløselige gas og den pulmonale blodgennemstrømning afledes af en analyse af en 25 forenklet model af lungen som vist på fig. 2, under antagelse af blot ét godt blandet gaskammer. Denne forenklede model afspejler imidlertid ikke fuldstændigt, hvorledes den menneskelige lunge opfører sig, idet denne typisk virker mere som en model med flere kamre. For at tage højde for afvigelsen fra modellen bruges der til metoden med genånding af inert gas også en 30 bloduopløselig forbindelse. Genåndingskurven for denne bloduopløselige gas bruges til at korrigere eller justere genåndingskurven af den blodopløselige 16 DK 176782 B1 gas for at tilvejebringe bedre overensstemmelse med modelantagelserne.

Den uopløselige gas bruges også til at bestemme lungevolumenet, som er en vigtig variabel i forholdet mellem forsvindingshastigheden af den blodopløselige gas og den pulmonale blodgennemstrømning.

5

Blodopløselige gasser, som kan anvendes i tests med genånding af inert gas, er f.eks. nitrogendioxid, acetylen og chlordifluormethan (freon 22). Eksempler på uopløselige gasserer svovlhexafluorid, helium, methan, neon og argon. Alle undtagen argon er fremmede gasser i den forstand, at de ikke 10 findes i det naturlige miljø.

På fig. 3 vises repræsentative kurver over en opløselig 301 og en blodopløselig 302 gas fra en genåndingstest som kendt inden for fagområdet. Kurverne er her skaleret til et maksimum på 1 under den første indånding.

15

Ifølge enkelt-kammer modellen af lungerne (fig. 2) vil partialtrykket af den bloduopløselige gas under genåndingen ækvilibrere hurtigt på et niveau, som bestemmes af forholdet mellem volumen af genåndingsposen og det kombinerede volumen af pose og lunge, som det vil fremgå af fig. 3. På samme tid 20 forsvinder der en mængde af den blodopløselige gas fra lungerne som følge af opløsning i lungevævet og blodet (fig. 3). En indledende nærmest øjeblikkelig forsvinden af blodopløselig gas 303 tilskrives opløsning af gassen i lungevæv, medens den senere, gradvise aftagen 304 skyldes udvaskning i det blod, der strømmer gennem lungerne. Forsvindingskurven af den blodoplø-25 selige gas beskriver en mono-eksponentielt aftagende kurve som en funktion af tid, idet absorptionshastigheden også er proportional med partialtrykket af den blodopløselige gas. Som nævnt ovenfor viser fig. 3 typiske genåndingskurver af bloduopløselige og blodopløselige gasser under en genåndingstest.

30 Det eksponentielt henfaldende partialtryk af den blodopløselige gas kan gengives ved en retlinet forsvinden i et semi-logaritmisk plot. Fig. 4 viser en så- 17 DK 176782 B1 dan normaliseret og logaritmisk transformeret kurve 401 af blodopløselig gas under en genåndingstest. Der vises en regressionslinie 402, hvis hældning bruges i beregningen af den pulmonale blodgennemstrømning, idet forsvindingshastigheden (dvs. hældningen) er proportional med den pulmonale 5 blodgennemstrømning, som det ligeledes vises nedenfor.

Fig. 5 er et typisk eksempel på en testsekvens som anvendt i forbindelse med en udførelsesform for den beskrevne opfindelse, der viser kurver for uopløselig 301 og blodopløselig 302 gas underen første genåndingstest 501, 10 en efterfølgende udvaskningsperiode 502 henholdsvis en anden genåndingstest 503. Kurverne viser trykket over tid som målt i vejrtrækningsenheden ved spidsen af gasprøveslangen 112. I den anden genåndingstest 503 mister antagelsen om et negligerbart partialtryk af den blodopløselige gas i det blandede venøse blod som anvendt i en konventionel test med genånding af 15 inert gas (kendt teknik) sin validitet, som det ses ved et end-tidal partialtryk 504, som ikke er lig nul, af den blodopløselige gas umiddelbart inden den anden test 503. Også end-tidal partialtrykket af den opløselige gas 505 inden den anden test 503 er ikke lig nul.

20 Den foreliggende opfindelse angår da en fremgangsmåde til at kompensere for virkningen af recirkulationen på bestemmelsen af den pulmonale blodgennemstrømning i gentagne tests ved at tage højde for det kendte partialtryk, som ikke er lig nul, af blodopløselig gas i blandet venøst blod. Desuden angår den foreliggende opfindelse en fremgangsmåde til at bestemme 25 partialtrykket i blandet vene blod på ikke-invasiv måde ud fra data om ventilation og koncentration af inert gas i et antal åndedræt mellem de successive genåndingstests. Opfindelsen omfatter et antal vigtige dele: - en fremgangsmåde til at bestemme partialtrykket af den blodopløselige forbindelse i det blandede venøse blod under udvaskning af de 30 blodopløselige og de bloduopløselige forbindelser mellem successive tests med indånding af inert gas; 18 DK 176782 B1 - en fremgangsmåde til at bestemme den pulmonale blodgennemstrømning ved fremgangsmåden med genånding af inert gas, som tager højde for partialtrykket, som ikke er lig nul, af den blodopløselige forbindelse i det blandede venøse blod.

5

En udførelsesform for opfindelsen anvender da de to fremgangsmåder ifølge ovenstående på data, der opnås ved hjælp af en måleindretning. Det kan ifølge en udførelsesform involvere en iterativ tilgangsvinkel med henblik på at bestemme såvel partialtrykket, som ikke er lig nul, i blandet venøst blod af 10 den blodopløselige gas og den pulmonale blodgennemstrømning, som afhænger af hinanden.

Fremgangsmåderne ifølge en af udførelsesformerne for den foreliggende opfindelse til at tage højde for partialtrykket, som ikke er lig nul, i det blande-15 de venøse blod af den blodopløselige gas i teorien bag åndedrætstestene vil blive beskrevet kort nedenfor. En mere detaljeret og grunding afledning af de fysiske relationer angives i anneks 1-4.

Bestemmelse af den pulmonale blodgennemstrømning - som tager højde for 20 partialtrykket, som ikke er lig nul, i blandet venøst blod af den blodopløselige gas

Bestemmelse af den pulmonale blodgennemstrømning ved hjælp af fremgangsmåden til genånding af inert gas vil blive forklaret kort i det følgende, 25 først som den traditionelt bestemmes og derefter, hvor der tages højde for, at partialtrykket i blandet venøst blod af den blodopløselige gas, ikke er lig nul.

Den matematiske model, som ligger til grund forfølgende udtryk, afledes ved at analysere en forenklet model af lungerne (se anneks 1, og sæt Pv,s = 0).

30 19 DK 176782 B1

Den traditionelle fremgangsmåde til at bestemme den pulmonale blodgennemstrømning (PBF) ved metoden til genånding af inert gas består i at måle hældningen af udvaskningskurven af en blodopløselig forbindelse i et semi-logaritmisk plot. Den ligning, som relaterer PBF til denne hældning er: 5 p 0

Vs--i—+V'-a, A p _ p 1 1 PBF = -β--2-**- (1) «b hvor

Vs = Kombineret lunge-pose volumen (STPD) PB° = Standard barometrisk tryk (760 mmHg) 10 PB = Barometrisk tryk (mmHg)

Psat = Tryk af mættet vanddamp ved 37 °C (47 mmHg)

Vt = Lungevævsvolumen at = Bunsen opløselighedskoefficient for opløselig gas i lungevæv [ml STPD/ml/atm ved 37°C] 15 ab = Bunsen opløselighedskoefficient for opløselig gas i blod [ml STPD/ml/atm ved 37°C] STPD er standardnomenklatur for Standard Temperature and Pressure, Dry.

Den sidste variabel β er hældningen af partialtrykskurven for blodopiøselig 20 gas i et semilogaritmisk plot efter normalisering: ( p (t\. p λ β = slope of In —-— (2) hvor

Ps(t) = Partialtryk af blodopløselig gas som en funktion af tid 25 Pi(t) = Partialtryk af bloduopløselig gas som en funktion af tid

Prb.i = Indledende partialtryk af bloduopløselig gas i genåndingsposen

Pfb,s = Indledende partialtryk af blodopløselig gas i genåndingsposen 20 DK 176782 B1

Det totale kombinerede lungeposevolumen Vs bestemmes som: K =?* + ?!. (3) hvor 5 Vrb = Indledende genåndingsposevolumen VL = Lunge- (alveolært) volumen (omfattende serielt dødvolumen)

Lungevolumen Vl og lungevævsvolumen Vt bestemmes under anvendelse af ligningerne i anneks 2 og 3, idet det sættes, at Pv,s = 0, PA,i - 0, og PA,S = 10 0.

Som allerede nævnt er en af de grundlæggende forudsætninger for denne model, at partialtrykket af den blodopløselige gas i det blandede venøse blod, PViSl er lig nul. En analyse af en model, som tillader værdier, som ikke 15 er lig nul, af Pv,s (Anneks 1 med alle detaljer) giver en modificeret ligning for relationen mellem PBF og hældningen af udvaskningskurven i et semi-logaritmisk plot:

Pa

Vs--*— + PBF = -βΒ--?B ?jal- (4) ab 20 hvor „ , „[(W-PrJ-P*,) βε = slope of In -——- (5) V "(Ο’Λ-δ,ί ) Således kan PBF ifølge én udførelsesform for opfindelsen faktisk bestemmes ved at modregne den målte kurve med -Pv,s fulgt af den traditionelle beregningsmetode. Det ses nemt, at i tilfælde af, at Pv,s er lig nul, kan de nye lig-25 ninger (4) og (5) reduceres til de traditionelle ligninger (1) og (2), hvilket også skulle være tilfældet.

21 DK 176782 B1

Lungevolumen yL og lungevævsvolumen V, bestemmes igen under anvendelse af ligningerne som angivet i anneks 2 og 3, med samtlige detaljer..

Baseret på disse afledninger kan PBF bestemmes som en funktion af de 5 målte fysiske parametre fra genåndingstesten. Som det vil fremgå af ligning (5), afhænger PBF imidlertid stadig af Pv,s (partialtrykket af den blodopløselig gas i det blandede venøse blod), som stadig skal bestemmes. Bestemmelsen af denne parameter skitseres nedenfor.

10 Bestemmelse af partialtrykket, som ikke er lig nul, i blandet venøst blod af den blodopløselige gas under udvaskning af de blodopløselige og uopløselige gasser Når en genåndingstest er blevet gennemført og patienten ånder i en åben 15 vejrtrækningsenhed, udvaskes både de bloduopløselige og de blodopløselige gasser fra kroppen. Den uopløselige gas udvaskes ved indånding af luft uden gassen og udånding af luft med det partialtryk, der eksisterer i lungerne.

Forholdet mellem end-tidal partialtrykkene af den uopløselige gas i to efter-20 følgende åndedræt kan afledes ud fra forskellige massebalanceovervejelser.

Disse angives detaljeret i anneks 4. End-tidal partialtrykkene af den uopløselige gas i åndedræt nr. n+1 som en funktion af det tidligere åndedræt nr. n giver: 25 + = --+ - (6) ^ VL(n + l) + VE(n + l) hvor

Paj = End-tidal partialtryk af uopløselig gas VL = Alveolært volumen VD = Serielt dødvolumen 30 Ve = Udåndet volumen 22 DK 176782 B1

Idet gassen udvaskes med en hastighed, som er proportional med dens partialtryk i lungerne, falder partialtrykket langsomt på eksponentiel måde, Hvis lungerne og genåndingsposen virkede som et fuldstændigt blandet kammer, ville udvaskningen følge en mono-eksponentiel kurve. Imidlertid forudsætter 5 eksperimentelle udvaskningskurver typisk summation af 2 til 3 eksponentialfunktioner med forskellige hastighedskonstanter for at tilvejebringe en nøjagtig gengivelse af den eksperimentelle kurve.

Anvendelse af ligning (6) gør det muligt at lave en teoretisk udvaskningskur-10 ve for den bloduopløselige gas fra en enkeltkammermodel, forudsat at det indledende lungevolumen, VL(n) bestemmes og de indåndede og udåndede volumener (Vi og Ve) måles i hvert åndedræt. Som nævnt ovenfor forventes den teoretiske kurve at afvige fra den eksperimentelle kurve, fordi lungerne ikke opfører sig som en enkeltkammerenhed. For hver teoretisk end-tidal par-15 tialtryk kan en korrektionsfaktor således vælges som: CF(n) = "' hhe". (7)

PM

Udvaskningskurven for den blodopløselige forbindelse tilsvarer kurven for 20 den uopløselige forbindelse. Imidlertid indebærer ikke-nul opløseligheden af denne forbindelse en vigtig forskel. Indledningsvist ser det ud til, at udvaskningshastigheden er højere end udvaskningen af den uopløselige forbindelse. Grunden er, at en del af den opløselige gas transporteres bort fra lungerne af det blod, der strømmer gennem lungerne. Senere i udvaskningspro-25 cessen bliver udvaskningshastigheden af den opløselige forbindelse langsommere end udvaskningen af den uopløselige forbindelse. Grunden til dette er, at den opløselige gas, som tidligere aflejredes i vævene undervejs i genåndingstesten og den indledende del af udvaskningsprocessen kommer tilbage til lungerne via det blandede venøse blod. Således er virkningen af den 30 transiente aflejring af den opløselige gas i vævene at forsinke udvaskningen 23 DK 176782 B1 af den opløselige gas sammenlignet med den uopløselige gas. En sammenligning af to sådanne typiske udvaskningskurver for de blodopløselige og bloduopløselige gasser fremgår af fig. 5.

5 Analyse af udvaskningen af en blodopløselig forbindelse fra en enkeltkammer lungemodel (anneks 4) fra åndedræt nr. n til åndedræt nr. n+1 giver et udtryk for forholdet mellem end-tidal partialtrykket af gassen i åndedræt n og åndedræt n+1: PAs{n + \) = 10 PAAnHVD + ^)-PB-PBF-At(n + l)-a^V2)^PB-PBF-mn + l)’a^Pv, VL(n + l) + VE(n + l) + PB-PBF-&t(n + \)-ab-'Å (8) hvor PAiS = End-tidal partialtryk af den blodopløselige gas At = Varighed af åndedræt 15

Det er ikke muligt at beregne den teoretiske udvaskningskurve for den blodopløselige gas på en tilsvarende måde som for den uopløselige gas (ligning (6)), fordi denne ligning afhænger af både PBF og Pv,s. Det er imidlertid muligt at måle udvaskningskurven eksperimentelt og så tilvejebringe den teore-20 tiske kurve ved at anvende korrektionsfaktorerne (CF(n)), der opnås fra den bloduopløselige gas (ligning 7). Dette skyldes, at indvirkningen af multi-kammeradfærden af lungerne på den bloduopløselige gas forventes at være den samme som indvirkningen på den blodopløselige forbindelse.

25 Fra den eksperimentelt registrerede udvaskningskurve af den blodopløselige forbindelse kan der således konstrueres en udvaskningskurve, som i teorien beskrives ved ligning (9): (9) 24 DK 176782 B1

Baseret på ovenstående etablerede forhold kan den pulmonale blodgennemstrømning bestemmes. En udførelsesform af et system/indretning, som er i stand til at gøre dette, er skitseret på fig. 1 ifølge et aspekt af opfindelsen. En udførelsesform for et system/indretning til bestemmelse af PBF hos en pati-5 ent ifølge opfindelsen omfatter: - en vejrtrækningsenhed, som kan skifte (manuelt eller automatisk) mellem en mode med åbent kredsløb og en mode med lukket genånding som vist på fig. 1; 10 - en gasdoseringsfacilitet, som muliggør fyldning af genåndingsposen til et kendt volumen med en gasblanding, som indeholder både den blodopløselige og den bloduopløselige forbindelse. Alternativt kan genåndingsposen klargøres manuelt; - måleorganer til kontinuerlig måling af partialtrykkene eller koncentrati- 15 onerne af både den blodopløselige og den bloduopløselige gas under genåndingen; - måleorganer til at måle end-tidal partialtrykkene eller en kontinuerlig trykkurve af både den blodopløselige og den bloduopløselige gas under vejrtrækning i åbent kredsløb; 20 - eventuelt måleorgan til at måle strømning eller indåndede og udånde de volumener i åbent-kredsløbsmoden.

Man kan forestille sig en testsekvens, hvor patienten udfører først en genåndingstest efterfulgt af en udvaskningsperiode og derpå en anden genån-25 dingstest som den på fig. 5 skitserede testsekvens. Testperioderne behøver ikke være af samme udstrækning eller bestå af samme antal åndedræt, hvilket er en stor fordel i forhold til andre teknikker, som kendes inden for fagområdet. Som tidligere nævnt er partialtrykket af den blodopløselige gas ikke lig nul i den anden genåndingstest som følge af, at en del af gassen fra den tid-30 ligere test stadig er ti! stede. Kurverne over partialtrykkene for de to gasser eller i det mindste end-tidal partialtrykkene og trykkene under de første ind- 25 DK 176782 B1 åndinger fra genåndingsposen og de indåndede og udåndede volumener måles under hele testsekvensen.

Det på fig. 6 viste procesdiagram illustrerer nu en iterativ beregningssekvens, 5 som kan anvendes i henhold til en udførelsesform for den foreliggende opfindelse til at bestemme PBF i den anden genåndingstest (hvor PViS ikke kan antages at være lig nul). Først sættes Pv,s til nul i trin 601. Det første trin er at beregne lungevolumen Vl, det totale kombinerede lunge-pose-volumen Vs og lungevævsvolumen Vt (f.eks. ved at bruge de i anneks 2 og 3 givne lig-10 ninger) i trin 602 henholdsvis 603. Idet PVlS er ukendt, er næste trin at beregne en indledende værdi for PBF i den anden genåndingstest under anvendelse af ligning (4) og sætte Pv,s til nul. Ved at bruge den indledende værdi af PBF, beregnes Pv,s i ligning (8) ved at lave en kurvetilpasning (f.eks. en mindste kvadraters kurvepasning) af den korrigerede udvaskningskurve for 15 den blodopløselige gas (ligning (9)) til den eksperimentelt målte udvaskningskurve. Dette giver en Pv,s-værdi, som så bruges i ligning (4) til at tilvejebringe et nyt estimat for PBF. Dette estimat bruges så til at beregne en ny Pv,s-værdi med ligning (8). I trin 604 bestemmes de normaliserede partialtryk af blodopløseiig gas Ps(t). Trin 605 er en beregning af lungevævsvolumen Vt.

20 Trin 606 er en bestemmelse af pulmonal blodgennemstrømning PBF. Trin 607 er en bestemmelse af Pv,s· Denne iterative procedure gentages et antal gange, indtil der opnås en tilstrækkelig konvergens, dvs. at der er ingen eller kun en lille ændring i enten Pv,s eller PBF mellem to successive iterationer. Således udgør trin 608 en kontrol af konvergens med henblik på at bestem-25 me, om den iterative proces skulle fortsætte til trin 606 eller slutte i trin 609.

Ligningerne (6)-(9) er nyttige, når hverken den blodopløselige eller den blod-uopløselige gas udvaskes fuldstændigt inden en gentagen genåndingstest. I tilfælde af at den uopløselige gas udvaskes fuldstændigt inden den gentagne 30 genåndingstest, er det muligt at etablere et enklere forhold mellem det alveo- 26 DK 176782 B1 lære partialtryk i steady-state tilstand af blodopløselig gas, PASl og partialtrykket af blandet venøst blod, Pv,s- 5 P-f-VÅ = ab-PBF.{PV'S-PÅ'S) (10) “s hvor

Va er den alveolære ventilation bestemt ud fra ventilationen ved munden med korrektion for dødvolumen-ventilation som kendt inden for fagområdet.

10 Omorganisering af denne ligning fører til dette udtryk for PViS:

PvJ ” PA-*\ab PB-PBF+\ (11)'

Procesdiagrammet i fig. 6 finder stadig anvendelse, når man f.eks. bruger 15 ligning (11) i stedet for ligning (6)-{9) idet ligning (11) anvendes i trin 607.

Det skal bemærkes, at ovenstående midler til implementering illustrerer snarere end begrænser opfindelsen, og at fagmanden vil kunne foreslå mange alternative midler til implementering uden at afvige fra omfanget af de tilhø-20 rende krav. Det gælder snarere, at de termer, der anvendes i beskrivelsen, er beskrivende termer snarere end begrænsende termer, og det vil forstås, at der kan foretages forskellige ændringer uden at afvige fra opfindelsens omfang. Ordet "omfattende" udelukker ikke forekomst af andre elementer eller trin end de, der er angivet i et krav. Opfindelsen kan implementeres ved 25 hjælp af hardware og software, som omfatter flere adskilte elementer, og ved hjælp af en hensigtsmæssigt programmeret computer. I et apparatkrav, som opregner adskillige midler, kan adskillige sådanne midler implementeres med en og samme hardware- eller software-komponent. Det faktum alene at visse ί 27 DK 176782 B1 tiltag nævnes i indbyrdes forskellige underkrav angiver ikke, at en kombination af sådanne tiltag ikke kan anvendes med fordel.

28 DK 176782 B1

Anneks 1 - Analyse af en forenklet model af lungerne, hvor der antages et indhold af den blodopløselige gas, som ikke er lig nul, i det blandede venøse blod 5 Beregninger baseres på en enkelt-alveolær lungemodel, som omfatter følgende antagelser: - fuldstændig og omgående blanding af samtlige gasser i det volumen, som består af lunge- (alveolært) volumen, dødvolumener og posevolumen; 10 - omgående ækvilibrering af den blodopløselige gas mellem det alveo lære område og blod henholdsvis mellem alveolært område og væv; - konstant pulmonal blodgennemstrømning og konstant volumen af lungevæv; - Negligerbar eller konstant partialtryk i blandet venøst blod af blodoplø- 15 selig gas gennem hele genåndingsperioden. For at denne antagelse skal være sand, forudsættes det, at testen afsluttes, inden recirkulation finder sted inden for genåndingsperioden.

Alle matematiske udtryk og illustrationer gennem hele dokumentet foretages 20 under anvendelse af partialtryk af de inerte gasser. Partialtryk kan erstattes af fraktlonelle koncentrationer af tør gas eller enhver anden måling af gaskoncentration eller -tryk under anvendelse af hensigtsmæssige konverteringsfaktorer som det vil være kendt inden for fagområdet.

25 Volumener gives ved Standard Temperature and Pressure, Dry (STPD). Enhver anden betingelse for gas kan anvendes under anvendelse af hensigtmæssige konverteringsfaktorer som det vil være kendt inden for fagområdet.

Under antagelse af et konstant partialtryk af den opløselige gas i blandet ve-30 nøst blod, kan massebalanceligningen for den opløselige gas som en funktion af tid t under genånding skrives som: 29 DK 176782 B1 PBF-ab= A* r«-^LVi.arild " Pg dt ' ' di (A1.1) hvor 5 PBF = Pulmonal blodgennemstrømning [l/min] etb = Bunsen opløselighedskoefficient for den opløselige gas i blod [ml(STPD)/ml pr. 1atm partialtryk ved 37°C]

Ps{t) = Partialtryk af opløselig gas på tidspunkt t [mmHg]

Pv,s - Partialtryk i blandet venøst blod af opløselig gas [mmHg] 10 Pb° = Standardtryk, 1 atm [760 mmHg]

Vs(t) = Total gasvolumen [liter STPD]

Pb = Barometrisk tryk [mmHg]

Psat = Mættet vanddamptryk ved 37 °C [mmHg]

Vt = Lungevævsvolumen [liter] 15 at = Bunsen opløselighedskoefficient for den opløselige gas i lunge væv [ml(STPD)/ml pr. 1atm partialtryk ved 37°C]

Det totale gasvolumen er lig med: 20 Vs(t) = Vrh+VL(t) (A1.2) hvor

Vrb = Volumen af genåndingspose [I STPD] VL = Lunge- (alveolært) volumen (omfattende serielt dødvolumen) 25 [I STPD]

Partialtrykket af den opløselige gas kan udtrykkes som en funktion af den fraktionelle koncentration af tør gas Fs(t) (som målt med de fleste gasanaly-seenheder) som: 30 30 DK 176782 B1 (A1.3)

Idet det antages, at det totale volumen er konstant, kan d(Vs(t))/dt=0, ligning (A1.1) omskrives som: 5

{rB-psal V ) dt P; { PB« »J

(A1.4)

Ved at definere disse konstanter, , a.

K =--— + r,—T

pB-psa, pb° k2 = PBF · h—PPp-^-Ks

^B

(A1.5) 10 kan ligning (A1.4) omskrives som: K —~p~ + k2-Ps (r) + k3 =0 dt (A1.6) 15 Løsningen, Ps(t), på denne standardformel-differentialligning af første orden er en eksponentiel funktion med denne formel:

Ps(t) = c, ·β°21 + c3 (A1.7) 20 Således er den opløselige gasgenåndingskurve en eksponentielt aftagende kurve.

Brug af denne generelle løsning i differentialligningen (ligning (A1.6)) fører til følgende ligning: {k{ ·c, ·c2 + k2 ·c,)·e*11 +k2-c, + k3 =0 (A1.8) 25 31 DK 176782 B1

Vel vidende at c2 < O, kan c3 bestemmes ved at lade t->°°: C =-i = p

c3 . rv.J

(A1.9) 5

Hvis t=0 sættes til: c]-(k]-c2+k2) + k2-ci+ki=0 (A1.10) 10 vel vidende at c3 = -k^ og Ci Φ 0, kan c2 bestemmes som: c2= = - PBF---^- 2 k P° ' Vs--*-— + Vt-at ^ ^ (A1.11) 15

For at bestemme den sidste konstant ci er det nødvendigt at se på opløsningen af den blodopløselige gas på det tidspunkt, hvor hele mængden af den opløselige gas fra posen kommer ind i alveoleområdet, t = 0+: n,n+\ , 'Vrb +PA,s 'iVL + K M) P. (0 ) = C, + C3 - -

Krt+VL+^.a, (A1.12) hvor 25

Prb.s = Indledende partialtryk af blodopløselig gas i genåndingsposen Pa,s = Alveolært (end-tidal) partialtryk af blodopløselig gas inden opstart af genånding 30 Således giver kombination af ligningerne. (A1.9) og {A1.12): = + _ p

Kt+Vi+K-a, vs (A1.13) 32 DK 176782 B1

Kombination af ligning (A1.7) og (A1.9), omorganisering og anvendelse af en log-transformering giver: \n{Ps(r)-O = ln(c,·/2^ - ln(c,) + c2-i 5 (A1.14) Således er c2 hældningen af genåndingskurven efter at være blevet forskudt af -Pv,s og log-transformeret: 10 c2=/?c (A1.15) Når denne observation bruges i ligning (A1.11) udtrykkes PBF endelig som: P0 V,—— + F;·α, P -P 4 c PBF = ~βε--B--^ a» (A1.16)

Vs i denne ligning bestemmes i overensstemmelse med anneks 2, og Vt bestemmes i overensstemmelse med anneks 3.

20 33 DK 176782 B1

Anneks 2 - Beregning af lungevolumen under genånding under anvendelse af uopløselig gas

Under genånding falder partialtrykket af uopløselig gas målt ved munden fra 5 den indledende værdi i genåndingsposen (Prbi) til en endelig ligevægtsværd i (Peq.i), som praktisk taget opnås efter nogle få åndedræt (fig. 3). Eftersom volumenet af genåndingsposen er kendt, kan det kombinerede volumen af lunge og pose (Vs) og lungevolumenet ved begyndelsen af genåndingen (VL) bestemmes ud fra fortyndingen af den uopløselige gas. Den totale mængde 10 af uopløselig gas kan udtrykkes som: + (A2.1) hvor

Vrb = Indledende genåndingsposevolumen 15 V|_ = Lungevolumen ved begyndelsen af genånding

Prb i = Indledende partialtryk af uopløselig gas i genåndingsposen Pgq i = ligevægts-partialtryk af uopløselig gas opnået efter blanding (tilbageekstrapoleret til begyndelsen af genånding) PA,i = Indledende alveolært (end-tidal) partialtryk af uopløselig gas i 20 alveolært område (som følge af ufuldstændig udvaskning)

Ligningen kan omorganiseres til at udtrykke lungevolumenet som: r^V*'Fp~^p <A2'2> *eq.i ‘A.i

Det kombinerede lunge- og posevolumen kan afledes som: eq.i *A.i 25 (A2.3) hvor 34 DK 176782 B1

Vs = Total, kombineret lunge-og posevolumen

Ovenstående ligninger tager højde for uopløselig gas, som resterer i lungevolumenet fra den eller de tidligere test(s) ved begyndelsen af genånding 5 (Pa,i). Hvis PAii sættes til nul, reduceres ligningerne (A2.2) og (A2.3) til de in den for fagområdet kendte volumenligninger.

Samtlige ovenstående volumener skal udtrykkes under samme betingelser, f.eks. Standard Temperature and Pressure, Dry (STPD) i beregningerne, 10 men kan konverteres til f.eks. legemstemperatur og -tryk, mættet (BTPS), som det typisk anvendes til at gengive Vl som en separat fysiologisk parameter. Dødvolumener på hver side af ventilen tages der ikke højde for, men de kan nemt inkorporeres f.eks. ved at lægge en volumenbetingelse til enten Vrb eller Vl eller begge.

15 35 DK 176782 B1

Anneks 3 - Beregning af lungevævsvolumen under genånding under anvendelse af blodopløselig gas

Lungevævsvolumen Vt bestemmes ved omorganisering af ligning (A1.12): 5 P,(V) K + rL)+P,{V) V, -a,-PtJ-V, a, = (A3.1)

Reduktionen giver: M10 (A3.2)

Ved at sætte Pa,s til at være lig med nul, opnås den traditionelle ligning for Vt: y. = (A3.3) 36 DK 176782 B1

Anneks 4 - Analyse af udvaskningen af en blodopløselig forbindelse fra en enkelt-kammer lungemodel

Massebalanceligning for blodopløselig gas 5

Under udvaskning {dvs. i den periode, der følger efter en genåndingstest hvor der ikke er nogen blodopløselig gas i indåndet gas) kan massebalancen for den blodopløselige gas i alveolærområdet i åndedræt nr. n+1 udtrykkes som: 10 PA,s(n + l) jr , , n PaA^ j/ , \ ----VL(n +1)-----VL(n) = 1 β i β Ρη^ h - +1) + røF · «» A<(« +1) j/>,, -Pju (" + ^ (,° j (A4.1) hvor PA,S = Alveolært (end-tidal) partialtryk af blodopløselig gas 15 VL = Alveolært (lunge) volumen PB = Barometrisk tryk

Ve = Udåndet volumen PBF = Pulmonal blodgennemstrømning db - Opløselighedskoefficient af blodopløselig gas 20 At = Varighed af åndedræt PViS = Partialtryk i blandet venøst blod af blodopløselig gas Vd = Serielt dødvolumen

Omorganisering af ligning (A4.1) giver forholdet mellem PA,$ i to på hinanden 25 følgende åndedræt: PAs{n +1) {VL(n + \) + VF(n + \) + P8·PBF At(n +1)-ab Vi) = PÅJ («) {yD + VL («) - p„ ·PBF Δί(η +1) · ccb lÅ}+PR PBF åi(n +1 )-ab- Pv s (A4.2) 37 DK 176782 B1

Yderligere omorganisering fører til et udtryk for PViS:

Pvs=-+ --{VL(n + \) + VE(n + l)} 's PB-PBF-ab-kt{n +1) f __^__{vL(n) + V0} + PE-PBF-abåt{n + \) 2 (A4,3) 5 Total massebalanceligning

For at aflede det alveolære volumen i åndedræt nr. n+1 fra volumenet i åndedræt n til anvendelse i ligning (A4.3), etableres massebalancen for samtlige gasser i alveoleområdet i åndedræt n+1: 10 VL (« +1) = VL (η) + V, (n +1) - VE (n +1) (A4.4) hvor 15 V| = Indåndet volumen

Massebalanceligning for uopløselig gas 20 Under udvaskning (dvs. i den periode, der følger en genåndingstest, hvor der ikke er nogen uopløselig gas i indåndet gas) kan massebalancen for den uopløselige gas i alveoleområdet i åndedræt nr. n+1 udtrykkes som:

Pa,M + \) τ/ ι1Λ ^.,(») ραΛ*) ν Ρ„(» + \) τ, , ]Λ ----VL(n +1)-----VL(n) = —--VD-----VE(n +1)

B B B B

(A4.5) 25 hvor

Paj = Alveolært (end-tidal) partialtryk af uopløselig gas 38 DK 176782 B1

Omorganisering af ligning (A4.5) giver: P,A« +1) · K (« +1) + VE(n +1)} = PAi(n) {V„ + VL (»)} (A4.6)

Yderligere omorganisering fører til: 5 PAi(n + \) = PA .(«)--V° - VL(n + \) + VE(n + l) (A4.7)

Claims

1. Fremgangsmåde til at kompensere for et partialtryk, som ikke er lig nul, i blandet venøst blod af en inert blodopiøselig gas, når en eller flere fysiske 5 parameter(e) af en patient skal bestemmes i successive tests med genånding af inert gas, hvilken fremgangsmåde omfatter følgende trin: - at tilvejebringe partialtrykket af den inerte blodopløselige gas inhaleret og/eller ekshaleret af patienten i løbet af en periode inden den suc- 10 cessive genåndingstest; - at tilvejebringe partialtrykket af den inerte blodopløselige gas inhaleret og/eller ekshaleret af patienten undervejs i den successive genåndingstest; - en anvendelse af partialtrykket af den inerte blodopløselige gas inha- 15 leret og/eller ekshaleret af patienten og opnået i perioden inden den successive genåndingstest og partialtrykket af den inerte blodopløselige gas inhaleret og/eller ekshaleret af patienten og opnået undervejs i den successive genåndingstest til at bestemme en fysisk parameter.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at trinnet til at bestemme den eller de fysiske parameter(e) omfatter følgende trin: - at udlede en første parameter under anvendelse af det opnåede partialtryk af den inerte blodopløselige gas inhaleret og/eller ekshaleret af 25 patienten undervejs i den successive genåndingstest; - at udlede en anden parameter under anvendelse af den første parameter og det opnåede partialtryk af den inerte blodopløselige gas inhaleret og/eller ekshaleret af patienten i perioden inden den successive genåndingstest; 30. at genudlede den første parameter under anvendelse af den anden parameter og det opnåede partialtryk af den inerte blodopløselige gas 2 DK 176782 B1 inhaleret og/eller ekshaleret af patienten undervejs i den successive genåndingstest, og - at bestemme den eller de fysisk(e) parameter(e) under anvendelse af den første parameter, den anden parameter og/eller den genudledte 5 første parameter.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved at fremgangsmåden desuden omfatter følgende trin: - at gentage trinnene med at udlede den anden parameter og genudle- 10 de den første parameter et antal gange, således at den genudledte første parameter anvendes i trinnet med at udlede den anden parameter.

4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående krav 1-3, 15 kendetegnet ved at trinnene med at tilvejebringe partialtrykket af den inerte blodopløselige gas omfatter trinnet at tilvejebringe koncentrationerne af den inerte blodopløselige gas.

5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående krav 2-4, 20 kendetegnet ved at den første parameter omfatter en hjerteparameter omfattede patientens cardiac output.

6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved at den anden parameter omfatter partialtrykket i blandet venøst 25 blod af den inerte blodopløselige gas.

7. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved at fremgangsmåden desuden omfatter følgende trin: 30. at tilvejebringe partialtrykket af en bloduopløselig gas inhaleret og/eller ekshaleret af patienten; 3 DK 176782 B1 - at anvende partialtrykket af den bloduopløselige gas, når den eller de fysiske parameter, den første parameter og/eller den anden parameter, bestemmes.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved at trinnet at tilvejebringe partialtrykket af den bloduopløselige gas omfatter trinnet at tilvejebringe koncentrationen af den bloduopløselige gas.

9. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående krav 1-8, 10 kendetegnet ved at fremgangsmåden yderligere omfatter trinnet at tilvejebringe den gasstrøm, som inhaleres og/eller ekshaleres af patienten.

10. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående krav 1-9, kendetegnet ved at trinnet at bestemme den eller de fysiske parameter(e) er 15 baseret på massekonservering af den inerte blodopløselige gas og/eller den bloduopløselige gas.

11. System indrettet til at kompensere for et partialtryk, som ikke er lig nul, i blandet venøst blod af en inert blodopløselig gas, når en eller flere fysiske 20 parameter(e) af en patient bestemmes i successive tests med genånding af inert gas, hvilket system omfatter: - mindst en gasanalyseenhed til tilvejebringelse af partialtrykket af den inerte blodopløselige gas, der inhaleres og/eller ekshaleres af patienten i en periode inden den successive genåndingstest finder sted; 25. mindst en gasanalyseenhed til tilvejebringelse af partialtrykket af den inerte blodopløselige gas inhaleret og/eller ekshaleret af patienten undervejs i den successive genåndingstest; - procesmidler til at bestemme den eller de fysiske parameter(e) under anvendelse af partialtrykket af den inerte blodopløselige gas inhaleret 30 og/eller ekshaleret af patienten og opnået i løbet af perioden inden den successive genåndingstest og partialtrykket af den inerte blodop- 4 DK 176782 B1 løselige gas inhaleret og/eller ekshaleret af patienten og opnået undervejs i den successive genåndingstest.

12. System ifølge krav 11, kendetegnet ved at midlet til at bestemme den 5 eller de fysiske parameter(e) omfatter: - procesmidler til at udlede en første parameter under anvendelse af det opnåede partialtryk af den inerte blodopløselige gas inhaleret og/eller ekshaleret af patienten undervejs i den successive genåndingstest; - procesmidler til at udlede en anden parameter under anvendelse af 10 den første parameter og det opnåede partialtryk af den blodopløselige gas inhaleret og/eller ekshaleret af patienten i perioden inden den successive genåndingstest; - procesmidler til at genudlede den første parameter under anvendelse af den anden parameter og det opnåede partialtryk af den inerte blod- 15 opløselige gas inhaleret og/eller ekshaleret af patienten undervejs i den successive genåndingstest, samt - procesmidler til at bestemme den eller de fysiske parameter(e) under anvendelse af den første parameter, den anden parameter og/eller den genudledte første parameter. 20

13. System ifølge krav 12, kendetegnet ved at systemet desuden omfatter: - procesmidler til at gentage trinnene at udlede den anden parameter og genudlede den første parameter et antal gange, således at den genudledte første parameter anvendes i trinnet at udlede den anden 25 parameter.

14. System ifølge et hvilket som helst af de foregående krav 11-13, kendetegnet ved at gasanalyseenhederne til at tilvejebringe partialtrykket af den inerte blodopløselige gas omfatter midler til at tilvejebringe koncentrationerne 30 af den inerte blodopløselige gas. 5 DK 176782 B1

15. System ifølge et hvilket som helst af de foregående krav 12-14, kendetegnet ved at den første parameter omfatter en hjerteparameter omfattende patientens cardiac output.

16. System ifølge et hvilket som helst af de foregående krav 12-15, kende tegnet ved at den anden parameter omfatter partialtrykket i blandet venøst blod af den inerte blodopløselige gas.

17. System ifølge et hvilket som helst af de foregående krav 11-16, kende- 10 tegnet ved at systemet desuden omfatter: - mindst en gasanalyseenhed til at tilvejebringe partialtrykket i blandet venøst blod af en bloduopløselig gas inhaleret og/eller ekshaleret af patienten, - procesmidler til at anvende partialtrykket af den bloduopløselige gas, 15 når den eller de fysiske parameter(e) skal bestemmes.

18. System ifølge krav 17, kendetegnet ved at i det mindste den ene gasanalyseenhed til at tilvejebringe partialtrykket af en bloduopløselig gas omfatter midler til at tilvejebringe koncentrationerne af den bloduopløselige gas. 20

19. System ifølge et hvilket som helst af de foregående krav 11-18, kendetegnet ved at systemet desuden omfatter et flowmeter til at tilvejebringe den gasstrøm, der inhaleres og/eller ekshaleres af patienten.

20. System ifølge et hvilket som helst af de foregående krav 11-19, kende tegnet ved at procesmidlet til at bestemme den eller de fysiske parameter(e) anvender massekonservering af den inerte blodopløselige gas og/eller den bloduopløselige gas.

21. Computerlæsbart medium, hvorpå er lagret instruktioner til at bringe en procesenhed til at udføre en fremgangsmåde ifølge krav 1-10.