CN101974019B - 一种提纯他唑吧坦的工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种提纯他唑吧坦的工艺，包括以下步骤：(1)、将他唑吧坦溶于无机碱水溶液，(2)、将料液加入活性炭脱色，过滤，(3)、将滤液加入有机溶剂，(4)、水洗、过滤，将滤饼真空烘干；本发明工艺简单，通过选择有机溶剂，与相应的酸慢慢调PH值，让其杂质在析料过程中，溶于有机溶剂中，所选有机溶剂不与他唑吧坦反应，又能溶解那些杂质从而达到高收率高质量的提纯，能够将制备他唑吧坦工艺中产生的各项杂质降低至质量百分比0.1％以下。尤其是所述有机溶剂采用乙酸乙酯和甲基异丁基酮、所述酸采用硝酸时能显著提高其提纯效果，能将他唑吧坦的各项杂质降低至更低水平，基本在质量百分比0.05％以下。
Description
技术领域
本发明涉及一种提纯他唑吧坦的工艺。
背景技术
他唑吧坦(I)化学名称为3a-甲基-7-氧化-3B-(1H-1.2.3-三唑-1-甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]-2a-羧酸4.4-二氧化物：
其中H代表氢。
他唑吧坦属于青霉烷砜酸类的β-内酰胺酶抑制剂该药具有毒性低，稳定性好，抑酶活性强，活性强等特点。在美国专利US4562073公开了它的制备路线：
在日本专利JP63033187中报导他唑吧坦存在异构杂质(II)：
还有一扩环杂质(V)：
以及美国药典USP32所提及的其分子结构为杂质(IV)。此外，经发明人研究发现他唑吧坦还存在一个杂质(III)。
利用现有工艺去除这些杂质非常困难，特别是杂质(III)与杂质(V)他们物化性质跟他唑吧坦极其相似，而他唑吧坦在40-100℃时特别是在极性质子溶剂中很不稳定，很容易分解为杂质(I)且他唑吧坦很难溶于常规有机溶剂，这样就难提纯，而杂质(III)与杂质(V)是现有制备他唑吧坦工艺中必定会生产的物质。在US2005/0228176公开了一个提纯他唑吧坦工艺，但它只能提纯杂质(II)，对其它三个杂质是很难提纯，根本不起什么作用，特别它在举例4中也曾提到在水相中加入甲乙酮类提纯杂质，通过发明人的实验证明，甲乙酮能与他唑吧坦反应，导致收率很低。而在质量标准以及USP32版药典中，规定这些杂质均必须小于0.1％以下。
发明内容
本发明所要解决的技术问题为提供一种提纯他唑吧坦的工艺，其工艺简单，能够将他唑吧坦的各项杂质均降低至质量百分比0.1％以下。为此，本发明采用以下技术方案：所述提纯他唑吧坦(I)为：
其中H代表氢；
所述提纯工艺包括以下步骤：
(1)、将他唑吧坦溶于无机碱水溶液，所述无机碱水溶液的温度在0℃～15℃，
(2)、将料液加入活性炭脱色，过滤，
(3)、将滤液加入有机溶剂，用无机酸或有机酸调pH值为0.5～2.5，
(4)、水洗、过滤，再对滤饼用乙醇洗、过滤，将滤饼真空烘干；
在步骤(1)中，所述碱选自碳酸氢钠和碳酸氢钾，
在步骤(3)中，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲基异丁基酮、丁酮，所述无机酸选自硫酸、硝酸、磷酸，所述有机酸选自草酸。
由于采用上述技术方案，本发明工艺简单，通过选择有机溶剂，与相应的酸慢慢调PH值，让其杂质在析料过程中，溶于有机溶剂中，所选有机溶剂不与他唑吧坦反应，又能溶解那些杂质从而达到高收率高质量的提纯，能够将制备他唑吧坦工艺中产生的各项杂质降低至质量百分比0.1％以下。尤其是所述有机溶剂采用乙酸乙酯和甲基异丁基酮、所述酸采用硝酸时能显著提高其提纯效果，能将他唑吧坦的各项杂质降低至更低水平，基本在质量百分比0.05％以下。
具体实施方式
实施例1，用乙酸丙酯提纯他唑吧坦粗品
1、将他唑吧坦粗品【HPLC：97.5％、杂质(II)0.7％、杂质(III)0.5％、杂质(V)0.5％、杂质(IV)0.3％】200g，加入纯水1600ml冷却至0～15℃，滴加8％NaHCO3水溶液使其澄清。再加入5.0g活性炭脱色0.5h，过滤，少量水洗、过滤。
2、滤液加入乙酸丙酯1000ml，冷却至0-10℃，滴加盐酸调pH＝1.0-1.5，再在0-10℃保温2.0-3.0h。
3、过滤，用100ml水洗、过滤，再用50ml乙醇洗、过滤。
4、挖出滤饼，在35-40℃真空烘料5.0-6.0h。得料182g，HPLC99.5％，杂质(II)、杂质(III)、杂质(V)、杂质(IV)均≤0.1％。
以上百分比为质量百分比。
实施例2，用丁酮提纯他唑吧坦粗品
1、他唑吧坦粗品【HPLC：97.8％、杂质(II)0.65％、杂质(III)0.6％、杂质(V)0.4％、杂质(IV)0.4％】200g，加入纯水1600ml冷却至0-15℃，滴加8％KHCO3水溶液使其澄清。再加入5.0g活性炭脱色0.5h，过滤，少量水洗、过滤。
2、滤液加入丁酮1200ml，冷却至0-10℃，滴加硝酸调pH＝1.5-2.5，再在0-10℃保温2.0-3.0h。
3、过滤，用100ml水洗、过滤，再用50ml乙醇洗、过滤。
4、挖出滤饼，在35-40℃真空烘料5.0-6.0h。得料186g，HPLC99.4％，杂质(II)、杂质(III)、杂质(V)、杂质(IV)均≤0.1％。
以上百分比为质量百分比。
实施例3，用乙酸乙酯提纯他唑吧坦粗品
1、将他唑吧坦粗品【HPLC：97.1％、杂质(II)0.8％、杂质(III)0.6％、杂质(V)0.5％、杂质(IV)0.3％】200g，加入纯水1600ml冷却至0-10℃，滴加8％NaHCO3水溶液使其澄清。再加入5.0g活性炭脱色0.5h，过滤，少量水洗、过滤。
2、滤液加入乙酸乙酯1000ml，冷却至0-10℃，滴加硝酸调pH＝1.0-1.5，再在0-10℃保温2.0-3.0h。
3、过滤，用100ml水洗、过滤，再用50ml乙醇洗、过滤。
4、挖出滤饼，在35-40℃真空烘料5.0-6.0h。得料193g，HPLC：99.7％，杂质(II)、杂质(III)、杂质(V)、杂质(IV)均≤0.05％。
以上百分比为质量百分比。
实施例4，用甲基异丁基酮提纯他唑吧坦粗品
1、他唑吧坦粗品【HPLC：97.0％、杂质(II)0.8％、杂质(III)0.5％、杂质(V)0.4％、杂质(IV)0.3％】200g，加入纯水1600ml冷却至0-10℃，滴加8％KHCO3水溶液使其澄清。再加入5.0g活性炭脱色0.5h，过滤，少量水洗、过滤。
2、滤液加入甲基异丁基酮1200ml，冷却至0-10℃，滴加硝酸调pH＝1.0-1.5，再在0-10℃保温2.0-3.0h。
3、过滤，用100ml水洗、过滤，再用50ml乙醇洗、过滤。
4、挖出滤饼，在35-40℃真空烘料5.0-6.0h。得料191g，HPLC：99.8％，杂质(II)0.04％、杂质(III)0.02％、杂质(V)0.03％、杂质(IV)0.3％。
以上百分比为质量百分比。
以上实施例中的纯度检验方法采用色谱分析仪：
色谱柱：(185um*250*4.6mm)
色谱条件：乙睛∶0.025m磷酸二氢钾缓冲液∶10％四丁基氢氧化铵：272∶800∶17.5，以磷酸调节至PH：40±0.1即可
检测波长：230nm，
流速1.0ml/min
进样量：20ml
溶液的配制：
精密称取他唑吧坦20mg量20ml溶量瓶中，加0.01mol/l氢氧化钠溶液5ml，30℃放置30min，用0.01mol/l盐酸溶液中和加流动相稀释至刻度，用磷酸调PH至4.0摇匀，即可进样。
Claims (4)
1.一种提纯他唑吧坦的工艺，所述他唑吧坦为式(I)：
其中H代表氢；
其特征在于所述提纯工艺包括以下步骤：
(1)、将他唑吧坦溶于无机碱水溶液，所述无机碱水溶液的温度在0℃～15℃，
(2)、将料液加入活性炭脱色，过滤，
(3)、将滤液加入有机溶剂，用无机酸或有机酸调pH值为0.5～2.5，
(4)、水洗、过滤，再对滤饼用乙醇洗、过滤，将滤饼真空烘干；
在步骤(1)中，所述碱选自碳酸氢钠和碳酸氢钾，
在步骤(3)中，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲基异丁基酮、丁酮，所述无机酸选自硫酸、硝酸、磷酸，所述有机酸选自草酸。
2.如权利要求1所述的一种提纯他唑吧坦的工艺，其特征在于在步骤(3)中选择乙酸乙酯或甲基异丁基酮作为有机溶剂，选择硝酸调pH值。
3.如权利要求1所述的一种提纯他唑吧坦的工艺，其特征在于步骤(1)中的所述温度为0℃～10℃。
4.如权利要求1所述的一种提纯他唑吧坦的工艺，其特征在于pH值为1.5～2.5。
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