CN101969924A - 含有酪氨酸衍生物的具有凝胶化特性的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种具有凝胶化特性的可注射药物组合物，含有：活性成分；疏水性而且生物相容的有机液体；有机凝胶化物质，其中的分子具有通过低能量键结合到一起的能力，其中所述有机凝胶化物质选自与下面的化学式(I)相应的L-酪氨酸衍生物，其中：R1是含有1到3个碳原子的线性或分支的烷基；且R2是选自脂肪族饱和或不饱和脂肪链的疏水基或者芳基或芳烃基，它作为载体用于释放活性成分的应用，以及它的制备方法。

Description

含有酪氨酸衍生物的具有凝胶化特性的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种具有凝胶化特性的药物组合物，其含有疏水性有机液体、包含L-酪氨酸的衍生物的有机凝胶化物质以及活性成分。所述药物组合物可以被注射到活的生物体中并形成凝胶，该凝胶可用作载体用于所述活性成分的持续供给。本发明还涉及一种用于制备所述药物组合物的方法。
背景技术
凝胶相当于含有固态和液态部分的物质的中间状态。固态部分形成三维结构或基体，组成为互相连接的分子的网络。这种网络使以液态形式存在的组分固定。
在水凝胶中，液体介质是水相的，而在有机凝胶中，液体介质是有机溶剂。
也可以根据把固态成分的分子连接到一起的键的性质，对凝胶进行分类。当强共价键把网络连在一起时，形成化学凝胶，当氢键或范德华键或库伦相互作用维持凝胶网络时，形成物理凝胶。
对于热敏感凝胶，观察到状态变化的温度称为转变温度。对于特定的显示滞后行为的情况，凝胶/液体转变温度不同于液体/凝胶转变温度。
由于凝胶具备对生物活性分子的保持能力，所以凝胶可用于制药工业，尤其是在活性物质经皮肤施用的情况中。而且，可移植凝胶已经用于活性成分的原位传递。然而，这类凝胶的使用需要外科手术植入预凝胶，此操作既昂贵而且对患者又有限制。
有机凝胶是由具有自组装化合物的三维网络的有机溶剂组成的体系。该化合物通常称作“有机凝胶剂”(“organogelator”)或“有机凝胶化物质”，基本上是低分子量分子。有机凝胶剂分子之间的物理连接形成固体网络，该固体网络能固定有机溶剂。最近对这些基体进行了研究，而且该研究随着有机凝胶剂分子的连续开发而迅速发展。
令人遗憾的是，仅仅很少几个研究描述了有机凝胶在给药中的应用。研究中的多数基体可能有潜在毒性，这可以部分解释该问题。在药物领域中，主要研究了有机凝胶用于经皮肤给药(Upadhyay KK等，2007和Lim PFC等，2006)。
WO99/56725描述了一种含有磷脂作为有机凝胶剂的组合物，其被注射到体内，而且当遇到生理液体时自发地形成凝胶。这样的组合物可以很容易地用作活性成分的载体。在注射之前，它是液体。注射以后，它通过吸收周围的水相而凝胶化。
其他的文献也报告了可以被注射并用作活性成分载体的有机凝胶，基于丙氨酸甲酯，其通过硬脂酰链(C18)：S-AlaOCH3被进行改性(WO03/075885)。这种有机凝胶剂具有直接合成和生物相容的优点。这种有机凝胶用作支持体，用于通过有机凝胶在体内的弥散和/或糜烂和/或逐渐生物降解而持续释放活性成分。在这种情况下，通过添加到组合物中的亲水性溶剂的弥散，或通过对注射位点冷却几分钟，形成有机凝胶。
本发明是基于发明人下述令人惊讶的发现：酪氨酸衍生物如N-山萮炔酰(Behenoyl)L-酪氨酸甲酯(B-TyrOCH3)或N-硬脂酰L-酪氨酸甲酯(S-TyrOCH3)能形成具有改良的物理特性(例如较好的凝胶硬度)的有机凝胶，尤其是与源自丙氨酸衍生物的有机凝胶相比。这种特性可允许降低有机凝胶中有机凝胶剂的浓度，从而增加有机凝胶中活性成分的浓度。它还允许获得在体内比基于丙氨酸的有机凝胶抵挡更长时间从而释放药物的时间比S-AlaOCH3制剂更长的植入物。
当用低浓度的有机凝胶化物质获得本发明的有机凝胶时，其在注射之前就已经处于凝胶态了。与现有技术的组合物相反，不必冷却、弥散，也不必吸收流体以在体内原位形成凝胶。
而且，本发明的组合物在如后面描述的制造方面以及在包装和施用方面都具有非常便宜的优点。
发明内容
本发明的第一目的是提供一种具有凝胶化特性的可注射药物组合物，其含有：活性成分，疏水性而且生物相容的有机液体，以及有机凝胶化物质，其分子具有通过低能量键连接到一起的能力；其中所述有机凝胶化物质选自与下面的化学式(I)对应的L-酪氨酸衍生物：
Figure BPA00001187356800031
其中：
·R1是含有1到3个碳原子的支链或直链烷基；和
·R2是选自脂肪族饱和或不饱和脂肪链或芳基或芳烷基的疏水基。
[有机凝胶剂]
如上所述，有机凝胶是由包埋在自组装的化合物的三维固体网络内的有机液体溶剂组成的系统。该化合物通常称作“有机凝胶剂”或“有机凝胶化物质”，基本上是低分子量分子。根据本发明，该化合物的特征在于它是与如上定义的化学式(I)对应的氨基酸L-酪氨酸的衍生物。
R1是含有1到3个碳原子的支链或直链烷基。R1可以是甲基(-CH3)，乙基(-C2H5)，异丙基(-C3H7)或正-丙基(-C3H7)。更优选地，R1是甲基(-CH3)。
R2是疏水基，选择其以赋予化学式(I)的分子足够的疏水性，从而有助于凝胶在体内的稳定性。R2优选选自脂肪族饱和或不饱和脂肪链或芳基或芳烷基。基于本发明，脂肪族脂肪链是由脂肪酸衍生的开放烃链(hydrocarbonated chain)，为直链或支链。天然的脂肪酸包括4-28个碳原子。组成链的碳的数量越高，脂肪链的疏水性越强。
脂肪族脂肪链包括饱和链(没有双键)和不饱和链(具有至少一个双键)。不饱和链可以是单不饱和的(仅仅1个双键)或聚不饱和的(几个双键)。
优选地，R2是含有11到24个碳原子的脂肪链，优选17到21个碳原子，最优选17或21个碳原子。
可替选地，R2可以是芳基，即包括一个或多个含有5个或6个碳原子的芳香族碳酸盐环(carbonated ring)的系统，例如苯基，双苯基或萘基。
可替选地，R2可以是芳烷基，即与具有C1-C6烷基的其余分子连接的芳基，例如，苯甲基或苯乙基。
甚至更优选地，R2对应于化学式-(CH2)n-CH3，其中n是10到23之间的整数，优选在16到20之间，最优选为16或20。
优选地，有机凝胶化物质选自N-山萮炔酰L-酪氨酸甲酯(B-TyrOCH3)(图1a)，N-硬脂酰L-酪氨酸甲酯(S-TyrOCH3)(图1b)和N-月桂酰L-酪氨酸甲酯(L-TyrOCH3)(图1c)。
本发明的有机凝胶化物质的分子能通过低能量键连接到一起，低能量键例如为范德华力或氢键。认为来自化学式(I)的分子的NH和OH功能的两个氢键与有机凝胶剂网络有关。相反，仅仅一个氢键涉及现有技术的基于丙氨酸的系统，其可以解释本发明的基于酪氨酸的系统的改良的凝胶化特性。
由于本发明的有机凝胶化物质是比现有技术的基于丙氨酸的系统更好的有机凝胶剂，所以本领域技术人员能在该组合物中使用较低的有机凝胶剂浓度。因此，有机凝胶剂的浓度为相对于本发明组合物的总重量的0.5％到10％重量百分比，但是优选1％到5％，而且最优选1％到3％。
此外，本发明的有机凝胶化物质优选是生物相容的，而且在它由机体降解期间不产生有毒量的代谢产物。
[疏水性和生物相容的有机液体]
本发明的组合物含有疏水性和生物相容的有机液体。表述“疏水性有机液体”指其分子或分子的一部分对水分子具有高水平的排斥力的有机溶剂或有机溶剂混合物。疏水性有机液体基本上是与水不混溶的。它是生物相容的，也即宿主生物体可忍受的，而且引起很少或者不引起例如炎症或过敏型免疫反应。
优选使用可以慢慢地生物降解、也即不被注射位点存在的酶(特别是脂肪酶)快速代谢的有机溶剂。
优选使用在室温下(18℃到25℃之间)是液体的疏水性有机溶剂，其简化了制造和施用本发明组合物的方法。
本发明的疏水性有机液体可以选自植物油，合成的或半合成的油类，以及它们的混合物。不同的疏水性有机溶剂的混合物可以具有使组合物的凝胶化模式改性或者促进某些活性成分溶解到组合物中的优点。
在可用作本发明的疏水性有机液体的合成或半合成溶剂中，尤其提到的是硅油，角鲨烯，苯甲酸苄酯，苄基氯和苯甲酸苄酯/苯甲醇混合物或Crodamol
Figure BPA00001187356800051
GTCC-PN，以及它们的混合物。
根据本发明，植物油可选自红花油，豆油，橄榄油，蓖麻油，玉米油，芝麻油或杏仁油和它们的混合物。
本发明的疏水性有机液体优选含有甘油单，二和/或三酯。所述甘油三酯的烃链可包含11到24个碳原子，优选17到21个碳原子。具有适合的凝胶化行为、缓慢的生物可降解性和优良的生物相容性的红花油将被优选用作疏水性有机液体。
[活性成分]
本发明的组合物含有至少一种活性成分。表述“活性成分”指任何具有作用于活生物体(生物活性的)或其机能以预防、治愈、减轻或改善所述生物体的状况的能力的物质。
可以从本发明的有机凝胶释放到体内的活性成分优选是难以包装以进行持续释放的物质，如亲水性或十分亲水性的低分子量分子。
活性成分可以通过分散或溶解整合到本发明的组合物中。它可以是亲水性的或疏水性的或两亲的。
在权利要求11所述的组合物中，活性成分选自药物，如吗啡，肝素，抗胆碱酯酶如卡巴拉汀(rivastigmine)，加兰他敏(galantamine)，多奈哌齐(donepezil)，或N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗体如美金刚(memantine)，蛋白质如α或β干扰素，抗体或白细胞介素，激素如人生长激素，生长激素释放抑制因子，促红细胞生成素促甲状腺激素或亮丙瑞林(leuprolide)，肽，氨基酸，维生素，核酸，核酸衍生物和寡核苷酸。
这些例子是非限制性的，而且完全可以想到其他类型的分子，尤其是其他的蛋白质，用于这种从本发明的有机凝胶的持续释放。本发明因此可用于大量的、治疗或医学相关的、期望持续释放到体内的物质。
有利地，所述活性成分可按本发明组合物重量的0.5％到5％的比例应用。
[亲水性有机溶剂]
本发明的组合物可进一步包括亲水性有机溶剂，其有助于使该组合物液化。在这种情况下，本发明的组合物变得更柔软或成为液体，而且通过所述亲水性有机溶剂弥散到体内的生理液体中，诱导该组合物的凝胶化或硬化。根据本发明，表述“亲水性有机溶剂”指对含水介质具有高亲合力、也即与水互溶的溶剂。
当引入到本发明的组合物中时，亲水性有机溶剂与有机凝胶化物质的分子竞争，与所述分子产生弱键(例如氢桥)，其防止所述分子自组装成密集且一致的网络。只要所述亲水性有机溶剂的分子保持与有机凝胶化分子结合，本发明的组合物即会保持液态形式或半固体状态。在被注射到动物体、尤其是人体中以后，组合物与生理液体接触。所述亲水性有机溶剂在生理液体中的弥散允许所述有机凝胶化物质的分子自组装或完成自组装过程。通过产生结构化网络，这种自组装允许保持疏水性有机液体，其导致所述组合物从液态或半固态变成凝胶化状态。
本发明的亲水性有机溶剂可选自乙醇，甘油，苯甲醇，丙二醇，N-甲基吡咯烷酮(NMP)和二甲亚砜(DMSO)，低分子量的聚(乙烯)乙二醇，氯代丁醇，糠醛，N，N-二甲基-乙酰胺，甘油缩甲醛(glycerol formal)，异亚丙基-甘油，乳酸乙酯，乙酸和乳酸。这些例子不是限制性的，而且完全可以想到使用具有使凝胶不稳定的特性的其他亲水性有机溶剂来执行本发明，使凝胶不稳定的特性也即具有与本发明的有机凝胶化物质产生弱键的能力。
组合物中所述亲水性溶剂的量优选小于组合物重量的60％，更优选小于20％，甚至更优选小于10％。
[组合物的物理特性]
本发明的药学可注射组合物在注射到体内后形成植入物，允许在所述体内在很长时间段内释放活性物质。
术语“可注射的”指组合物可以用针(18或20G)注射。
本发明的组合物在即时制备时处于柔软的凝胶态，该状态与注射相容。如果有必要，可以将亲水性有机溶剂添加到组合物中以利于如前所述的注射。注射到体内后，有机凝胶在体内温度下保持稳定。
优选地，本发明的组合物在室温下(25℃)处于柔软的凝胶态。本发明的组合物是热敏感的，而且具有的从凝胶态到液态的转变温度优选高于37℃，更优选高于45℃。
而且，本发明具有滞后特性。术语“滞后”指尤其关于可凝胶化组合物观察到的物理现象，表示在凝胶/液体转变温度与液体/凝胶转变温度之间存在的差异。
本发明的组合物在硬度方面的进一步特征在于：用以获得凝胶-液体或凝胶-溶液转变温度(TGS)的差示扫描量热法(DSC)以及该转变的焓值(ΔH)。并且，通过测定复数模量G*，可以进行凝胶的流变分析以确定凝胶硬度(参见实施例5)。G*表征对材料变形的总阻力，不考虑该变形是可恢复的(弹性的)还是不可恢复的(粘性的)。
本发明的组合物优选具有高于15kPa的复数模量和/或高于40kJ/mol的转变焓。
[用作给药系统的应用]
本发明的另一个目的是如前面限定的药物组合物，其用作药物的应用。
通过对生物体连续几天提供治疗物质，本发明的组合物可用作药物，尤其是作为载体以便活性成分持续释放到体内。
所述载体能在至少50小时，优选至少100小时，甚至至少150小时的时间期间内将所述活性成分释放到体内。
只要有机凝胶存在于机体内部，包埋在组合物内的活性成分(尤其是亲水物质)能保持在该有机凝胶内部。所述有机凝胶能够通过逐渐的糜烂和/或生物降解而被慢慢消除，而对植入该有机凝胶的机体没有毒性，从而释放活性成分。使用这种疏水性有机凝胶递送亲水性治疗物质的优点是避免了由于所述物质快速弥散到生理流体中而导致的释放的初始爆发和副作用。生物活性成分将从有机凝胶连续弥散到体内。
由本发明的组合物形成的有机凝胶能保持生物活性分子，更特别地，保持重量小于100000道尔顿的亲水性或疏水性分子。
可以使用具有20G针的常规注射器施用本发明的组合物，并通过肠胃外路径(尤其是皮下，皮内，腹膜内，肌内，眼内或阴道)注射到体内，以到达开放性创伤或在外科手术期间施用。表述“肠胃外路径”指除了消化路径以外的渗透到体内的任何路径。如果产生了非常小的有机凝胶，那么可以想到血管路径注射。
本发明进一步包括制备前述组合物的方法，包括下面3个步骤：
(a)把活性成分、有机凝胶化物质和疏水性有机液体混合到一起；
(b)以比从所述组合物的凝胶态到液态的转变温度更高的温度加热步骤(a)中获得的混合物，直到该有机凝胶化物质完全溶解；
(c)在室温下冷却步骤(b)中获得的混合物。
可替选地，在冷却之前，也可以将如前所述的亲水性有机溶剂添加到步骤(b)获得的混合物中。
这种组合物是可注射的，而且在体内形成连续释放所包埋的活性成分的移植物(参见实施例6)。
附图说明
图1示出了本发明的3种有机凝胶剂的结构式：(a)N-山萮炔酰L-酪氨酸甲酯(B-TyrOCH3)，(b)N-硬脂酰L-酪氨酸甲酯(S-TyrOCH3)和(c)N-月桂酰L-酪氨酸甲酯(L-TyrOCH3)。
图2示出了从不同的有机凝胶剂制备的红花油中凝胶的凝胶-溶液(TGS)转变温度(单位为℃)和有机凝胶剂的不同浓度。(◆)S-AlaOCH3(6)(■)S-TyrOCH3，(●)S-PheOCH3，(▲)S-TrpOCH3，(□)B-TyrOCH3和(○)B-PheOCH3(Ala是丙氨酸，Tyr是酪氨酸，Trp是色氨酸，且Phe是苯丙氨酸)。
图3示出了从不同的有机凝胶剂制备的红花油中凝胶的焓变异(以kJ/mol)和有机凝胶剂的不同浓度。(■)S-TyrOCH3，(●)S-PheOCH3，(▲)S-TrpOCH3，(□)B-TyrOCH3和(○)B-PheOCH3。通过差示扫描量热法(DSC)测定焓变异。
图4表示在注射到小鼠中以后从有机凝胶进行的卡巴拉汀的释放。(a)和(b)示出了相同的数据，但是(b)的比例较小。
曲线图示出了在皮下施用5mg/kg剂量的分散在油中的卡巴拉汀氢酒石酸盐(■)(油制剂)和15mg/kg剂量的分散在5％(w/w)B-TyrCH3凝胶中的卡巴拉汀氢酒石酸盐(□)(凝胶制剂)以后，卡巴拉汀的血浆浓度。(平均值±SD，n＝8)。
具体实施方式
实施例1：本发明有机凝胶剂的合成
如后面所述，通过盐酸L-酪氨酸甲酯(HCl-TyrOCH3)与氯化N-硬脂酰(S-COCl)反应，制备N-硬脂酰-L-酪氨酸甲酯(S-TyrOCH3)。
HCl-TyrOCH3(1.5g，1.1eq)悬浮于冰浴中的50mL氯仿中。逐滴添加三乙胺(1.80mL，2.2eq)到冷溶液中。溶液变得透明。搅拌15min以后，将S-COCl(1.78g，1mol eq)缓慢添加(逐滴)到冷的反应混合物中，以控制放热反应。于0℃下2小时以后，以45℃加热混合物过夜。混合物仍然是清澈的。
混合物依次用水、饱和的NaHCO3水溶液、盐水、KHSO4溶液(1M)、HCl溶液(5-10％)洗涤，再用水洗涤。真空下干燥(MgSO4)、过滤并浓缩有机相。通过从乙酸乙酯/冷己烷(4/1的v/v比例)结晶来纯化得到的无色粉末，并获得白色的S-TyrOCH3粉末。
反应：
Figure BPA00001187356800101
同样地，通过L-酪氨酸甲酯与氯化N-山萮炔酰(B-COCl)反应，制备N-山萮炔酰L-酪氨酸甲酯(B-TyrOCH3)。
同样地，通过L-酪氨酸甲酯与氯化N-月桂酰(L-COCl)反应，制备N-月桂酰-L-酪氨酸甲酯(L-TyrOCH3)。
实施例2：实施例1中制备的有机凝胶剂的特性
1/N-硬脂酰-L-酪氨酸甲酯(S-TyrOCH 3 )。
分子式：C28H47O4N。
质谱分析：理论分子量：461.68g.mol-1。
实验分子量：461.2g.mol-1
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.88(t，3H)，1.25(m，28H)，1.6(m，2H)，2.17(t，2H)，3.05(d-quad，2H)，3.74(s，3H)，4.88(quad，1H)，5.89(d，1H)et 6.7-7.0(m，4H)。
元素分析：理论为：C 72.84％，H 10.26％，N 3.03％。
实验为：C 72.86％，H 11.25％，N 3.06％。
产量：77％。
熔化温度：103.7℃。
2/N-山萮炔酰-L-酪氨酸甲酯(B-TyrOCH 3 )。
分子式：C32H55O4N。
质谱分析：理论分子量：517.78g.mol-1。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.88(t，3H)，1.25(m，36H)，1.57(quint，2H)，2.17(t，2H)，3.05(d-quad，2H)，3.73(s，3H)，4.87(quad，1H)，5.85(d，1H)，6.7-7.0(m，4H)。
元素分析：理论的：C 74.23％，H 10.71％，N 2.71％。
实验的：C 74.06％，H 11.50％，N 2.86％。
产量：80％。
3/N-月桂酰-L-酪氨酸甲酯(L-TyrOCH 3 )。
分子式：C22H35O4N。
质谱分析：理论分子量：377.52g.mol-1。
实验分子量：377.1g.mol-1。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.88(t，3H)，1.25(m，28H)，1.58(quint，2H)，2.18(t，2H)，3.04(d-quad，2H)，3.74(m，3H)，4.89(m，1H)，5.94(d，1H)，6.7-6.95(m，4H)。
元素分析：理论的：C 69.99％，H 9.34％，N 3.71％。
实验的：C 68.31％，H 9.30％，N 3.92％。
产量：41％。
熔化温度：86.7℃。
实施例3：基于酪氨酸的有机凝胶的形成
红花油被用作本发明的疏水性有机溶剂。选择的有机凝胶化物质是N-硬脂酰-L-酪氨酸甲酯(S-TyrOCH3)。
下表总结了使用的比例。
 产物   功能  比例
 S-TyrOCH3   有机凝胶剂  5％w/w
 红花油   疏水性有机溶剂  Qs和5mL
有机凝胶剂与红花油以足够的比例混合，并以高于TGS的温度加热，直到有机凝胶剂溶解。溶液在室温下冷却，并获得凝胶。
实施例4：基于酪氨酸的有机凝胶的体内注射
红花油被用作本发明的疏水性有机溶剂。选择的有机凝胶化物质是N-山萮炔酰-L-酪氨酸甲酯(B-TyrOCH3)。
组合物的比例：
  产物   功能  比例
  B-TyrOCH3   有机凝胶剂  5％w/w
  红花油   疏水性有机溶剂  Qs和5mL
获得的组合物然后被皮下注射到小鼠中。使用用于皮下注射的常规注射器(20G针)，在背部区域进行注射。2小时以后，动物牺牲并从注射位点提取凝胶，证明在体内存在有机凝胶。
实施例5：组合物的热力学特性
有机凝胶剂以5％(w/w)的浓度在高温下(＞80℃)溶解于红花油中，并通过冷却该混合物获得凝胶。
通过差示扫描量热法(DSC)来表征凝胶，以获得凝胶-溶液转变温度(TGS)和该转变的焓值(ΔH)。
简而言之，在2910TA仪器DSC系统(New Castle，DE)上收集凝胶的温度自记曲线。该仪器用铟校准。把凝胶称重到随后被密封的铝罐中。以10℃/min在5到90℃之间扫描温度。报告的凝胶-溶液转变温度(TGS)和焓(ΔH)分别对应于吸热峰的最大值和面积。
通过测定复数模量G*，可以进行凝胶的流变分析以确定凝胶硬度。利用平行板几何形状(直径为40mm)，通过AR2000(改良的流变仪2000，TA仪器，New Castle，DE)，测定有机凝胶的流变性质。加热有机凝胶直到达到TGS，并把它们置于平行板之间。板之间的材料涂层的最终厚度为650到750μm。膜于4℃下冷却以形成凝胶。在凝胶的线性状态中，已经测定复数模量G*为25±0.1℃下角频率(0.1到10Hz)的函数。G*＝(G’2+G”2)0.5，G’为储存模量，G”为丧失的模数。
表1
Figure BPA00001187356800131
表1针对自不同有机凝胶剂获得的凝胶比较TGS，ΔH和G*。WO03/075885中描述了S-Ala-OCH3。STrpOCH3表示N-硬脂酰L-色氨酸甲酯；SPheOCH3表示N-硬脂酰L-苯丙氨酸甲酯；S-TrpOH表示N-硬脂酰L-色氨酸；STyrOH表示N-硬脂酰L-酪氨酸。考虑到它们的高TGS值、ΔH值和G*值，基于酪氨酸的有机凝胶剂显示为最有抗性，并因此最适于制备皮下的移植物制剂。而且，当它们与含水缓冲液混合并柔和地搅拌时，基于酪氨酸衍生物的凝胶保持几周不变。
图2显示了凝胶在红花油中的温度自记曲线。用S-TyrOCH3和B-TyrOCH3制备的凝胶显示出高的TGS。甚至在低至1％的浓度(w/w)，它们的TGS高于生理学温度(37℃)。其他的衍生物显示出较低的TGS，但是当有机凝胶剂浓度高于4％(w/w)时，所有的制剂能够在37℃形成凝胶。
图3示出了凝胶在红花油中的焓变异。
实施例6：活性成分(卡巴拉汀)从有机凝胶体内释放的药学动力学
涉及动物的所有实验程序都遵循由蒙特利尔大学的动物关心委员会依照加拿大动物委员会批准的方案进行；护理指南。在开始实验之前，雄性的长Evans小鼠(300-325g)(Charles River Inc.St-Constant，QC，加拿大)在受控条件(12-h光/暗时间表，24℃)下装在室内1周。不限量提供小鼠食物和自来水。
所有的制剂组分都分别消毒。B-TyrOCH3和卡巴拉汀氢酒石酸盐(Riv)，使用60Co源(Nordion Inc.，Laval，QC，加拿大)，通过25kGy的γ-辐射，在干冰中消毒。通过1H-NMR证实灭菌以后有机凝胶剂和药物的稳定性。红花油和NMP在0.2μm聚四氟乙烯过滤器上过滤。红花油，B-TyrOCH3(5％w/w)和卡巴拉汀于85℃混合，直到有机凝胶剂溶解。在高温下添加N-甲基吡咯烷酮(NMP)(3％w/w)，混合，且在无菌条件下准备凝胶制剂注射器(20G针)，并置于冰上15分钟，在注射之前置于室温下。在相同条件(油制剂)下在没有有机凝胶剂的情况下制备对照制剂。
凝胶制剂的组合物：
  产物   功能 比例
  卡巴拉汀   活性成分 1.5％w/w
  B-TyrOCH3   有机凝胶剂 5％w/w
  NMP   亲水性有机溶剂 3％w/w
  红花油   疏水性有机溶剂 Qs ad 300μL
油制剂的组合物：
  产物   功能 比例
  卡巴拉汀   活性成分 0.5％w/w
  NMP   亲水性有机溶剂 3％w/w
  红花油   疏水性有机溶剂 Qs ad 300μL
把小鼠分成两组(n＝8)，并使用20-G注射器在更高的背部区域提供大约300μL适当制剂的单次皮下注射。用以下近似卡巴拉汀剂量注射小鼠：油制剂5mg/kg，凝胶制剂15mg/kg。注射前后，通过注射器的重量差异，获得注射制剂的准确量。
在异氟烷麻醉下从锁骨下静脉定期收集血样(400μL)，并随后离心以收集血浆。添加2体积的甲醇，进行离心，并使用内标准、即7(β-羟乙基茶碱)通过LC/MS/MS分析样品，以获得血浆中的药物浓度值(ng/mL血浆)。
卡巴拉汀在动物中的释放持续100小时(相较于没有有机凝胶剂时的48小时)，而且没有释放爆发，突出了使用有机凝胶而非油制剂的优点。另外还可参见图4。

Claims (24)

1.一种具有凝胶化特性的可注射药物组合物，含有：
-活性成分；
-疏水性和生物相容的有机液体；以及
-有机凝胶化物质，其分子能够通过低能量键结合到一起，
其中，所述有机凝胶化物质选自对应于化学式(I)的L-酪氨酸衍生物：
Figure FPA00001187356700011
其中：
·R1是含有1到3个碳原子的直链或支链烷基；并且
·R2是选自脂肪族饱和或不饱和脂肪链或芳基或芳烷基的疏水基。
2.如权利要求1所述的组合物，其中，R2是-(CH2)n-CH3，而且n是10到23之间的整数，优选是在16到20之间，最优选为16或20。
3.如权利要求1所述的组合物，其中，R2是含有11到24个碳原子、优选17到21个碳原子、最优选17或21个碳原子的不饱和脂肪链。
4.如权利要求1到3中任一项所述的组合物，其中，R1是甲基或乙基。
5.如权利要求3或4所述的组合物，其中，有机凝胶化物质选自N-山萮炔酰L-酪氨酸甲酯(B-TyrOCH3)，N-硬脂酰-酪氨酸甲酯(S-TyrOCH3)和N-月桂酰L-酪氨酸甲酯(L-TyrOCH3)。
6.如权利要求1到5中任一项所述的组合物，其中，有机凝胶化物质相对于所述组合物的总重量具有0.5％到10％重量百分比，优选1％到5％，最优选1％到3％。
7.如权利要求1到6中任一项所述的组合物，其中，疏水性和生物相容的有机液体选自植物油，合成或半合成的油类和它们的混合物。
8.如权利要求7所述的组合物，其中，疏水性和生物相容的有机液体包含甘油单，二酯和/或三酯。
9.如权利要求8所述的组合物，其中，所述甘油三酯的烃链包括11到24个碳原子，优选17到21个碳原子。
10.如权利要求7所述的组合物，其中，植物油选自红花油，豆油，橄榄油，玉米油，蓖麻油，芝麻油或杏仁油和它们的混合物。
11.如权利要求1到10中任一项所述的组合物，其中，活性成分溶解于或分散到所述组合物中。
12.如权利要求11所述的组合物，其中，活性成分选自药物如咖啡，肝素，抗胆碱酯酶如卡巴拉汀，加兰他敏，多奈哌齐，或N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗体如美金刚，蛋白质如α或β干扰素，抗体或白细胞介素，激素如生长激素释放抑制因子或促红细胞生成素，肽，氨基酸，维生素，核酸和寡核苷酸。
13.如权利要求1到12中任一项所述的组合物，其中，活性成分相对于组合物的总重量具有0.5％到5％重量百分比。
14.如权利要求1到13中任一项所述的组合物，进一步包括亲水性有机溶剂。
15.如权利要求14所述的组合物，其中，所述亲水性有机溶剂选自乙醇，甘油，苯甲醇，丙二醇，N-甲基吡咯烷酮和二甲亚砜(DMSO)，低分子量的聚(乙烯)乙二醇，氯代丁醇，糠醛，N，N-二甲基-乙酰胺，甘油缩甲醛，异亚丙基-甘油，乳酸乙酯，乙酸和乳酸。
16.如权利要求14或15所述的组合物，其中，组合物中所述亲水性溶剂的量小于组合物重量的60％，更优选小于20％，甚至更优选小于10％。
17.如权利要求1到16中任一项所述的组合物，其中，所述组合物具有的从凝胶态到液态的转变温度高于37℃，优选高于45℃。
18.如权利要求1到17中任一项所述的组合物，具有高于15kPa的复数模量G*和/或高于40kJ/mol的转变焓。
19.如权利要求1到18中任一项所述的组合物作为药物的用途。
20.如权利要求1到19中任一项所述的组合物，其可以通过肠胃外路径，尤其是皮下、皮内、腹膜内、肌内、眼内或阴道注射到体内，到达开放性创伤或在外科手术期间注射。
21.如权利要求1到20中任一项所述的组合物，作为用于持续释放活性成分到体内的载体。
22.如权利要求21所述的组合物，其中，所述载体能在至少100小时到150小时的时间段内将所述活性成分释放到体内。
23.制备如权利要求1所述的组合物的方法，包括下面三个步骤：
(a)把活性成分、有机凝胶化物质和疏水性有机液体混合到一起；
(b)以比从所述组合物的凝胶态到液态的转变温度更高的温度加热步骤(a)中获得的混合物，直到该有机凝胶化物质完全溶解；
(c)在室温下冷却步骤(b)中获得的混合物。
24.如权利要求23所述的方法，其中，在冷却之前，将亲水性有机溶剂添加到步骤(b)中获得的混合物中。
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