FR2926996A1 - Composition pharmaceutique a proprietes gelifiantes contenant un derive de tyrosine - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne une composition pharmaceutique injectable à propriétés gélifiantes contenant un principe actif, un liquide organique hydrophobe et biocompatible et une substance organogélatrice dont les molécules ont la capacité de se lier entre elles par des liaisons de faible énergie, caractérisée en ce que ladite substance organogélatrice est choisie parmi les dérivés de L-tyrosine répondant à la formule (I) suivante : dans laquelle :- R1 est un groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié ; et- R2 est un groupe hydrophobe choisi parmi les chaînes grasses saturées ou insaturées, ou bien les groupes aryle ou arylalkyle. L'invention concerne également ladite composition à titre de médicament, en particulier de vecteur de principes actifs, et son procédé de préparation.
Description
La présente invention concerne une composition pharmaceutique à propriétés gélifiantes contenant un liquide organique hydrophobe, une substance organogélatrice comprenant un dérivé de L-tyrosine et un principe actif. Ladite composition pharmaceutique peut être injectée à un organisme vivant et forme un gel pouvant être utilisé comme vecteur pour la libération prolongée dudit principe actif. La présente invention concerne en outre le procédé de préparation de ladite composition pharmaceutique.
Les gels correspondent à un état intermédiaire de la matière contenant à la fois des composants solides et liquides. Les éléments solides forment une structure tridimensionnelle ou matrice, organisée en réseau de molécules interconnectées entre elles. Ce réseau immobilise les éléments présents sous forme liquide. Dans les hydrogels, le milieu liquide est aqueux alors que dans les organogels, le milieu liquide est un solvant organique. Les gels peuvent être aussi classés en fonction de la nature des liaisons qui lient les molécules des éléments solides entre eux. Dans les gels chimiques, le réseau est maintenu par des liaisons covalentes fortes. Dans les gels physiques, le réseau est maintenu par des liaisons hydrogène ou de Van der Waals ou des interactions électrostatiques. Dans le cas des gels thermosensibles, la température à laquelle est observé le changement d'état est appelée température de transition. Dans le cas particulier des systèmes présentant un comportement d'hystérèse, la température de transition gel/liquide est différente de la température de transition liquide /gel. Les gels peuvent être utilisés dans l'industrie pharmaceutique pour leur capacité de rétention vis-à-vis de molécules bioactives, en particulier dans le cadre d'une administration de substances actives par voie transcutanée. Par ailleurs, les gels implantables ont déjà été utilisés pour la délivrance in situ de principe actif. Cependant, ce type d'utilisation nécessite d'implanter par voie chirurgicale un gel préformé, opération qui reste coûteuse et contraignante pour le patient. Les organogels sont des systèmes composés d'un solvant organique avec un réseau tridimensionnel de composés auto-assemblés. Ces composés, communément appelés organogélateurs ou substances organogélatrices sont essentiellement des molécules à bas poids moléculaire. L'association physique des molécules d'organogélateurs entre elles crée un réseau solide qui est capable d'immobiliser le solvant organique. Les recherches sur ces matrices sont récentes et progressent rapidement, grâce au développement des molécules d' organogélateur. Malheureusement, peu d'études décrivent l'utilisation d'organogels pour délivrer des médicaments. Ceci s'explique en partie par le fait que la plupart des matrices étudiées peuvent être potentiellement toxiques. Dans le domaine pharmaceutique, les organogels ont été principalement étudiés pour la délivrance par voie transdermique de médicaments (Upadhyay KK et al., 2007 et Lim PFC et al., 2006). WO 99/56725 décrit une composition contenant des phospholipides comme organogélateurs, destinée à être injectée dans le corps, et qui forme spontanément un gel au contact des fluides physiologiques. Une telle composition peut être facilement utilisée comme vecteur de principe actif. Avant l'injection, elle est liquide. Après l'injection, elle gélifie en absorbant la phase aqueuse environnante. D'autres travaux font également état d'organogels qui peuvent être injectés, utiles comme supports de principes actifs, à base d'ester méthylique d'alanine, qui sont modifiés pas une chaîne stéaroyle (C18) : S-AlaOCH3 (WO 03/075885). Ce type d'organogélateur présente l'avantage d'être biocompatible et facile à synthétiser. Cet organogel est utilisé comme support pour la libération prolongée de principes actifs par diffusion et/ou érosion et/ou biodégradation graduelle de l'organogélateur dans le corps.
Dans ce cas, les organogels sont formés par diffusion d'un solvant hydrophile ajouté à la composition, ou par refroidissement du site d'injection pendant plusieurs minutes. La présente invention repose sur la découverte surprenante par les présents inventeurs que des dérivés de tyrosine, tels que l'ester méthylique de N-béhénoyl L-tyrosine (BTyrOCH3) ou l'ester méthylique de N-Stéaroyl L-tyrosine (S-TyrOCH3), peuvent former des organogels ayant des propriétés améliorées, par exemple présentant une meilleure dureté, en particulier par rapport aux gels obtenus à partir de dérivés d'alanine. Cette propriété peut permettre de diminuer la concentration de substance organogélatrice dans l'organogel, et donc d'augmenter la concentration de principe actif dans l'organogel. Cela permet aussi d'obtenir des implants qui résistent plus longtemps in vivo que les organogels à base d'alanine, et donc qui libèrent le médicament plus longtemps que les formulations de S-AlaOCH3.
L'organogel selon la présente invention, lorsqu'il est obtenu avec une faible concentration de substance organogélatrice, se présente déjà sous forme de gel avant l'injection. Contrairement aux compositions de l'art antérieur, il n'est pas nécessaire de refroidir, de diffuser ou d'absorber des fluides pour former le gel in situ dans un corps.
De plus, la composition selon la présente invention présente l'avantage d'être très peu coûteuse, à la fois en terme de fabrication, comme décrit ci-après, et en terme de packaging et d'administration.
La présente invention a pour premier objet une composition pharmaceutique injectable à propriétés gélifiantes contenant un principe actif, un liquide organique hydrophobe et biocompatible et une substance organogélatrice dont les molécules ont la capacité de se lier entre elles par des liaisons de faible énergie, caractérisée en ce que ladite substance organogélatrice est choisie parmi les dérivés de L-tyrosine répondant à la formule (I) suivante : HO ORS NH dans laquelle : - R1 est un groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié ; et - R2 est un groupe hydrophobe choisi parmi les chaînes grasses saturées ou insaturées, 20 ou bien les groupes aryle ou arylalkyle. Comme expliqué ci-dessus, les organogels sont des systèmes composés d'un solvant liquide organique emprisonné dans un réseau solide tridimensionnel constitué de composés auto-assemblés. Ces composés, communément appelés organogélateurs ou substances organogélatrices sont essentiellement des molécules à bas poids 25 moléculaire. Selon la présente invention, le composé est caractérisé en ce qu'il est un dérivé d'acide aminé L- tyrosine répondant à la formule (I) telle que définie ci-dessus. (I) R2 R1 est un groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié. R1 peut être un groupe méthyle (-CH3), éthyle (C2H5), isopropyle (C3H7) ou propyle (C3H7). De préférence, R1 est un méthyle (-CH3). R2 est un groupe hydrophobe choisi de manière à conférer une hydrophobicité suffisante à la molécule de formule (I), permettant de favoriser ainsi la stabilité du gel dans le corps. R2 est de préférence choisi parmi les chaînes grasses saturées ou insaturées, ou bien les groupes aryle ou arylalkyle. Selon la présente invention, une chaîne grasse aliphatique est une chaîne hydrocarbonée ouverte, linéaire ou ramifiée, dérivée d'un acide gras. Les acides gras naturels contiennent entre 4 et 28 atomes de carbone. Plus le nombre de carbones formant la chaîne est élevé et plus la chaîne grasse est hydrophobe. Les chaînes grasses aliphatiques comprennent les chaînes grasses saturées (sans aucune double liaisons) et les chaînes insaturées (avec au moins une double liaison) ou polyinsaturées (avec plusieurs double liaisons).
De préférence, R2 représente une chaîne grasse comprenant entre 11 et 24 atomes de carbone, de préférence entre 17 et 21 atomes de carbone, de manière encore plus préférée comprenant 17 ou 21 atomes de carbone. Dans un autre mode de réalisation, R2 peut être un groupe aryle, c'est-à-dire un système comprenant un ou plusieurs cycles carbonés aromatiques comprenant 5 à 6 atomes de 20 carbone, par exemple un phényle, biphényle ou naphtyle. Dans un autre mode de réalisation, R2 peut être un groupe arylalkyle, c'est-à-dire un groupe aryle lié au reste de la molécule par un groupe alkyle en C1-C6, par exemple un benzyle ou un phényléthyle. De manière encore plus préférée, R2 représente le groupe -(CH2)ä-CH3 où n est un 25 entier compris entre 10 et 23, de préférence n est compris entre 16 et 20, de manière encore plus préférée n est égal à 16 ou 20. De préférence, la substance organogélatrice est choisie parmi l'ester méthylique de NBéhénoyl L-tyrosine (B-TyrOCH3), l'ester méthylique de N-Stéaroyl L-tyrosine (STyrOCH3) and l'ester méthylique de N-Lauroyl L-tyrosine (L-TyrOCH3). 30 Les molécules de la substance organogélatrice selon la présente invention ont la capacité de se lier entre elles par des liaisons de faible énergie, par exemple des liaisons hydrogène ou des liaisons de Van der Waals. On pense que deux liaisons hydrogène à partir des fonctions NH et OH des molécules de formule (I) sont impliquées dans le réseau de l'organogélateur. Au contraire, seule une liaison hydrogène est impliquée dans le système à base d'alanine de l'art antérieur, ce qui expliquerait les propriétés de gélification améliorées du système à base de tyrosine de la présente invention.
Etant donné que la substance organogélatrice de la présente invention est un meilleur organogélateur que celui du système à base d'alanine de l'art antérieur, l'homme du métier peut utiliser une concentration plus faible en organogélateur dans la composition. Ainsi, la substance organogélatrice représente entre 0,5 % et 10 % en poids du poids total de la composition selon l'invention, de préférence entre 1 % et 5 % en poids, de manière encore plus préférée entre 1 % et 3 % en poids. De plus, la substance organogélatrice selon la présente invention est de préférence biocompatible et n'engendre pas de quantités toxiques de métabolites qui pourraient être dangereux pour le corps lors de sa dégradation par ledit corps.
La composition selon la présente invention contient un liquide organique hydrophobe et biocompatible. L'expression liquide organique hydrophobe signifie un solvant organique ou un mélange de solvants organiques dont les molécules ou une partie des molécules possèdent un haut degré de répulsion vis-à vis des molécules d'eau. Le liquide organique hydrophobe est essentiellement immiscible à l'eau. Il est biocompatible, c'est-à-dire toléré par l'organisme hôte, et n'engendre que peu ou pas du tout de réaction immunitaire, par exemple de type inflammatoire ou allergique. On utilisera de préférence les solvants organiques qui peuvent être dégradés lentement, c'est-à-dire qui ne sont pas rapidement métabolisés par les enzymes présentes au site d'injection, et en particulier par les lipases.
On utilisera aussi de préférence les solvants organiques hydrophobes qui sont liquides à température ambiante (entre 18 et 25 °C), ce qui simplifie le procédé de fabrication et l'administration de la composition selon la présente invention. Le liquide organique hydrophobe selon la présente invention peut être choisi parmi les huiles végétales, les huiles synthétiques ou semi-synthétiques ou leurs mélanges. Les mélanges de différents solvants organiques hydrophobes peuvent présenter l'avantage de modifier le profil de gélification de la composition ou de faciliter la dissolution de certains principes actifs dans la composition.
Parmi les solvants synthétiques ou semi-synthétiques pouvant être utilisés comme solvants organiques hydrophobes selon la présente invention, on mentionne en particulier l'huile silicone, le squalène, le benzyle de benzoate, le chlorure de benzyle et les mélanges benzoate de benzyle/alcool benzylique ou le Crodamol GTCC-PN, ainsi que leurs mélanges. Selon la présente invention, l'huile végétale peut être choisie parmi l'huile de carthame, l'huile de soja, l'huile d'olive, l'huile de maïs, l'huile de ricin, l'huile de sésame ou l'huile d'amande, ainsi que leurs mélanges. Le liquide organique hydrophobe selon la présente invention contient de préférence des mono-, di- et/ou triglycérides. Les chaînes hydrocarbonées desdits triglycérides peuvent comprendre entre 11 et 24 atomes de carbone, de préférence entre 17 et 21 atomes de carbone. L'huile de carthame, qui gélifie bien, est biodégradée lentement et présente une biocompatibilité excellente, sera utilisée de préférence comme liquide organique 15 hydrophobe.
La composition selon la présente invention contient au moins un principe actif. L'expression principe actif signifie toute substance qui est capable de d'agir sur un organisme vivant (bioactive) ou sur son fonctionnement de telle manière à prévenir, 20 guérir, soulager ou améliorer l'état dudit organisme. Les principes actifs qui peuvent être libérés dans le corps à partir de l'organogel selon la présente invention sont avantageusement des substances qui sont difficiles à conditionner pour la libération prolongée, comme par exemple des molécules à bas poids moléculaire hydrophiles ou très hydrophiles. 25 Le principe actif peut être incorporé dans la composition selon la présente invention par dispersion ou dissolution. Il peut être hydrophile, hydrophobe ou amphiphile. Le principe actif peut être choisi parmi les médicaments tels que la morphine, l'héparine, les anticholinestérases tels que la rivastigmine, la galantamine, le donepezil, les antagonistes du récepteur N-méthyl-D-aspartate tels que la mémantine, les protéines 30 telles que 1' a ou 13 interféron, les anticorps, les interleukines, les hormones telles que la somatostatine, l'hormone de croissance humaine, l'hormone thyréotrope, la leuprolide ou l'érythropoïétine, les peptides, les acides aminés, les vitamines, les acides nucléiques ou leurs dérivés, ou les oligonucléotides. Ces exemples ne sont en aucun cas limitatifs et on peut envisager la libération prolongée d'autres types de molécules, en particulier d'autres protéines, à partir de l'organogel selon la présente invention. Donc, la présente invention peut être utilisée pour un grand nombre de substances présentant un intérêt thérapeutique ou médical, et pour lesquelles une libération prolongée est désirée. Avantageusement, ledit principe actif représente entre 0,5 % et 5 % en poids du poids total de la composition.
La composition selon la présente invention peut contenir en outre un solvant hydrophile organique qui aide à liquéfier la composition. Dans ce cas, la composition selon la présente invention devient plus molle ou moins dense ou liquide et sa gélification ou son durcissement est induit par diffusion dudit solvant organique hydrophile dans les liquides physiologiques in vivo. Selon la présente invention, l'expression solvant organique hydrophile signifie un solvant qui possède une forte affinité pour le milieu aqueux, c'est-à-dire qui est miscible à l'eau. Lorsqu'il est introduit dans la composition selon la présente invention, le liquide organique hydrophile entre en compétition avec les molécules de la substance organogélatrice en créant des liaisons faibles (par exemple des liaisons hydrogène) avec lesdites molécules qui empêchent ainsi lesdites molécules de s'auto-assembler dans un réseau dense et unifié. La composition selon la présente invention reste alors sous forme liquide ou semi-solide tant que les molécules dudit solvant organique hydrophile restent liées aux molécules de la substance organogélifiante. Après injection à un animal, en particulier à l'homme, la composition se retrouve en contact avec les fluides physiologiques. La diffusion dudit solvant organique hydrophile vers les fluides physiologiques permet aux molécules de la substance organogélatrice de s'autoassembler ou de terminer le procédé d'auto-assemblage. En créant un réseau structuré, cet auto-assemblage permet au liquide organique hydrophobe d'être retenu, ce qui provoque le changement d'état liquide ou semi-solide de ladite composition en état gel. Le solvant organique hydrophile selon la présente invention peut être choisi parmi l'éthanol, le glycérol, l'alcool benzylique, le propylène glycol, le N-méthylpyrrolidone, le diméthylsulfoxide, le poly(éthylène)glycol à bas poids moléculaire, le chlorobutanol, le furfural, le N,N-diméthylacétamide, le glycérol formai, l' isopropylidène-glycérol, le lactate d'éthyle, l'acide acétique ou l'acide lactique. Ces exemples ne sont pas limitatifs, et on peut tout à fait envisager d'utiliser d'autres solvants organiques hydrophiles comme agent de destabilisation de gel, c'est-à-dire avec la capacité de créer des liaisons faibles avec la substance organogélatrice selon la présente invention. La quantité de solvant organique hydrophile dans la composition selon la présente invention peut être inférieure à 60 %, de préférence inférieure à 20 %, de manière encore plus préférée inférieure à 10 % en poids de la composition.
La composition pharmaceutique injectable selon la présente invention forme un implant après injection dans un corps, permettant la diffusion de substances bioactives dans ledit corps pendant de longues périodes temporelles. Le terme "injectable" signifie que la composition peut être injectée avec une aiguille (de 18 ou de 20G). Lorsqu'elle est préparée de façon extemporanée, la composition selon l'invention est un gel mou qui est compatible avec l'injection. Si nécessaire, un solvant hydrophile organique peut être ajouté à la composition pour faciliter l'injection comme précédemment expliqué. Après l'injection in vivo, l'organogel reste stable à la température du corps. De façon préférentielle, la composition selon la présente invention est un gel mou à la température de la pièce (25°C). La composition selon la présente invention est sensible à la chaleur, et a préférentiellement une température de transition de l'état gel à l'état liquide supérieure à 37 °C, plus préférentiellement supérieure à 45°C.
De plus, la présente invention a des propriétés d'hystérèse. Le terme "hystérèse" est le phénomène physique observé surtout pour les compositions gélifiables, caractérisant le fait qu'il existe une différence entre la température de transition gel/liquide et celle de transition liquide/gel.
La composition selon la présente invention peut être de plus caractérisée en termes de fermeté par calorimétrie à scanning différentiel (DSC) pour obtenir les températures de transition gel-liquide ou gel-solution (TGS) et les valeurs de l'enthalpie de ces transitions (AH). Enfin, des analyses rhéologiques des gels peuvent être réalisées pour déterminer la dureté du gel en mesurant le module complexe G* (voir dans l'exemple 5). G* caractérise la résistance générale à la déformation d'un matériau, indépendamment du fait que cette déformation soit réversible (élastique) ou non (visqueuse).
La composition selon la présente invention a de préférence un module complexe G* supérieur à 15 kPa et/ou une variation d' enthalpie supérieure à 40 kJ/mol.
Un autre objet de la présente invention est la composition pharmaceutique précédemment décrite, pour son utilisation en tant que médicament.
Comme elle est capable de délivrer une substance thérapeutique dans un organisme pendant plusieurs jours, la composition selon l'invention peut être utilisée en tant que médicament, en particulier comme vecteur pour la libération prolongée d'un principe actif dans le corps. Ledit vecteur est capable de libérer ledit principe actif dans le corps sur une période d'au moins 50 heures, de préférence d'au moins 100 heures, voire au moins 150 heures. Les substances actives contenues dans la composition, spécialement des substances hydrophiles, peuvent être retenues dans l'organogel tant que l'organogel est présent dans le corps. Ledit organogel peut être éliminé doucement par érosion progressive, et/ou par bio-dégradation, sans toxicité pour le corps dans lequel il est implanté, libérant ainsi la substance active. L'avantage d'utiliser un tel organogel hydrophobe pour libérer des substances hydrophiles est d'éviter le pic de libération initial et les effets secondaires dus à une diffusion rapide de ladite substance vers les fluides physiologiques. A partir de l'organogel, le principe actif va diffuser dans le corps de façon continue.
L'organogel formé selon la composition de l'invention est capable de retenir des molécules bioactives et plus particulièrement des molécules de poids moléculaire inférieur à 100 000 daltons, qu'elles soient hydrophiles ou hydrophobes. La composition selon la présente invention peut être administrée grâce à une seringue conventionnelle munie d'une aiguille 20G, et injectée dans le corps par voie parentérale, en particulier par voie subcutanée, intradermale, intrapéritonéale, intramusculaire, intraoculaire ou vaginale, sur une plaie ouverte ou lors d'une intervention chirurgicale.
L'expression " voie parentérale" signifie toute voie de pénétration dans le corps autre que la voie digestive. L'injection par voie vasculaire peut être envisagée en utilisant de très petits organogels.
L'invention porte de plus sur un procédé de préparation de la composition précédemment décrite, comprenant les trois étapes suivantes: a) le principe actif, la substance organogélatrice et le liquide organique hydrophobe sont mélangés tous ensemble, b) le mélange obtenu à l'étape a) est chauffé à une température supérieure à la température de transition de l'état gel à l'état liquide de ladite composition, jusqu'à complète dissolution de la substance organogélatrice, c) le mélange obtenu à l'étape c) est refroidi à température ambiante.
De façon particulière, un solvant organique hydrophile comme décrit précédemment peut être avantageusement ajouté au mélange de l'étape b), juste avant le refroidissement. Une telle composition est injectable et forme in vivo un implant qui libère de façon continue le principe actif qu'elle contient (voir l'exemple 6).
La figure 1 représente la formule développée de trois organogélateurs selon la présente invention : (a) l'ester méthylique de N-Béhénoyl L-tyrosine (B-TyrOCH3), (b) l'ester méthylique de N-Stéaroyl L-tyrosine (S-TyrOCH3) et (c) l'ester méthylique de NLauroyl L-tyrosine (L-TyrOCH3).
La figure 2 représente la température de transition gel-solution (en °C) de gels dans l'huile de carthame préparés à partir de différents organogélateurs et de différentes concentrations en organogélateurs. (•) S-AlaOCH3 (6) (^) S-TyrOCH3, (•) SPheOCH3, (A) S-TrpOCH3, (^) B-TyrOCH3 and (0) B-PheOCH3 (Ala est l'alanine, Tyr est la tyrosine, Trp est le tryptophane and Phe est la phénylalanine).
La figure 3 représente la variation d'enthalpie (en kJ/mol) de gels dans l'huile de carthame préparés à partir de différents organogélateurs et de différentes concentrations en organogélateurs. (^) S-TyrOCH3, (•) S-PheOCH3, (A) S-TrpOCH3, (^) BTyrOCH3 and (0) B-PheOCH3. La variation d'enthalpie est mesurée par une méthode calorimétrique de scanning différentiel (DSC).
La figure 4 représente la libération de la rivastigmine hydrogénotartrate à partir de l'organogel après injection à des rats. (a) et (b) représentent les mêmes résultats, mais l'échelle de (b) est plus petite. Le graphique représente la concentration plasmatique de rivastigmine hydrogénotartrate après administration subcutanée d'une dose de 5 mg/kg de rivastigmine hydrogénotartrate dispersée dans la formulation de contrôle de l'exemple 6 (^), et d'une dose de 15 mg/kg de rivastigmine hydrogénotartrate dispersée dans 5% massique d'un gel B-TyrCH3 selon l'invention (^). (moyenne SD, n = 8).
Exemple 1: Synthèse d'organogélateurs selon la présente invention
L'ester méthylique de N-Stéaroyl L-Tyrosine (S-TyrOCH3) est préparé en faisant réagir 20 de l'ester méthylique hydrochlorure de L-Tyrosine (HC1-TyrOCH3) avec du chlorure de N-Stéaroyl (S-COC1), comme décrit ci-après.
L'ester méthylique HC1-TyrOCH3 (1.5 g, 1.1 eq) est resuspendu dans 50 mL de chloroforme dans un bain de glace. Du triethylamine (1,80 mL, 2. 2 eq) est ajouté goutte 25 à goutte à la solution froide. La solution devient limpide. Après 15 min de mélange, du S-0001 (1.78 g, 1 mol eq) est ajouté doucement (goutte à goutte) au mélange réactif froid, pour maitriser la réaction exothermique. Après 2 heures à 0°C, le mélange est chauffé à 45°C toute la nuit. Le mélange reste clair. Le mélange est ensuite lavé avec de l'eau, une solution aqueuse saturée de carbonate de 30 sodium NaHCO3, brine (solution aqueuse saturée en NaCl), une solution de sulfate de potassium KHSO4 (1M), une solution d'acide chlorhydrique HC1 (5-10%) et encore de l'eau. La phase organique est séchée (MgSO4), filtrée, et concentrée sous vide. La poudre incolore qui en résulte est purifiée par cristallisation à partir d'un mélange d'acétate d'éthyle et hexane froid (rapport 4/1 v/v) et une poudre blanche de STyrOCH3 est obtenue.
Réaction: .~~:•:: -{ - L'ester méthylique de N-béhénoyl L- tyrosine (B-TyrOCH3) est préparé de la même façon en faisant réagir l'ester méthylique de L-Tyrosine et du chlorure de N-Béhénoyl (B-COC1).
L'ester méthylique de N-lauroyl L- tyrosine (L-TyrOCH3) est préparé de la même façon en faisant réagir l'ester méthylique de L-Tyrosine et du chlorure de N-lauroyl (L-000I).
Exemple 2 : Caractérisation des organogélateurs préparés dans l'exemple 1 1/ Ester méthylé de N-stéaroyl L-tyrosine (S-TyrOCH3Z Formule moléculaire: C28H4704N. 461.68 g.mol-i. Spectrométrie de masse: masse moléculaire théorique: Masse moléculaire expérimentale: 461.2 g.mol_i 20 iH-NMR (400 MHz, CDC13) 6 (ppm): 0.88 (t, 3H), 1.25 (m, 28H), 1.6 (m, 2H), 2.17 (t, 2H), 3.05 (d-quad, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.88 (quad, 1H), 5.89 (d, 1H) et 6.7 ù 7.0 (m, 4H). Analyse élémentaire: théorique: C 72.84%, H 10.26%, N 3.03%. Expérimentale: C 72.86%, H 11.25%, N 3.06%. Rendement: 77%. 25 Température de fusion: 103.7°C.
2/ Ester méthylique de N-béhénoyl L- tyrosine (B-TyrOCH31 Formule moléculaire: C32H5504N. Spectrométrie de masse: masse moléculaire théorique: 517.78 g.mol-i.15 Masse moléculaire expérimentale : 517.42 g.mol_i iH-NMR (400 MHz, CDC13) 6 (ppm): 0.88 (t, 3H), 1.25 (m, 36H), 1. 57 (quint, 2H), 2.17 (t, 2H), 3.05 (d-quad, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.87 (quad, 1H), 5.85 (d, 1H), 6.7 ù 7.0 (m, 4H). C 74.23%, H 10.71%, N 2.71%. Analyse élémentaire: Théorique: Expérimentale: C 74.06%, H 11.50%, N 2.86%. Rendement: 80%. 3/ Ester méthylique de N-lauroyl L- tyrosine (L-TyrOCH3Z Formule moléculaire: C22H3504N. Spectrométrie de masse: masse moléculaire théorique: 377.52 g.mol-i. Masse moléculaire expérimentale: 377.1 g.mol-i. iH-NMR (400 MHz, CDC13) 6 (ppm): 0.88 (t, 3H), 1.25 (m, 28H), 1.58 (quint, 2H), 2.18 (t, 2H), 3.04 (d-quad, 2H), 3.74 (m, 3H), 4.89 (m, 1H), 5.94 (d, 1H), 6.7 ù 6.95 (m, 4H). Analyse élémentaire: Théorique: C 69.99%, H 9.34%, N 3.71%. Expérimentale: C 68.31%, H 9.30%, N 3.92%. Rendement: 41%. Température de fusion: 86.7°C.
Exemple 3: formation d'un organogel à base de tyrosine
Le solvant hydrophobe organique est de l'huile de carthame en accord avec l'invention. La substance organogélatrice choisie est l'ester méthylique de N-stéaroyl L- tyrosine (S-25 TyrOCH3).
Le tableau suivant résume les proportions : Composé Fonction Proportion S-TyrOCH3 Organogélateur 5 % massique Huile de carthame Solvant organique hydrophobe Qs ad 5 mL L'organogélateur et l'huile de carthame sont mélangés dans les proportions indiquées et chauffés à une température supérieure à TGS, jusqu'à la dissolution complète de l'organogélateur. La solution est refroidie à température ambiante et le gel est obtenu.
Exemple 4: injection de l'organogel basé sur la tyrosine in vivo Le solvant hydrophobe organique est de l'huile de carthame en accord avec l'invention. La substance organogélatrice choisie est l'ester méthylique de N-béhénoyl L- tyrosine (B-TyrOCH3).
Proportions of the composition : Composé Fonction Proportion B-TyrOCH3 Organogélateur 5 % massique Huile de carthame Solvant hydrophobe organique Qs ad 5 mL La composition obtenue est injectée à des rats sous la peau. L'injection est faite dans le dos, en utilisant une seringue conventionnelle (aiguille 20G). Après 2 heures, l'animal est sacrifié et le gel est extrait du site d'injection, démontrant la présence de l'organogel in vivo.
Exemple 5: caractéristiques thermodynamiques de la composition
La substance organogélatrice est solubilisée à une concentration de 5% massique dans 20 de l'huile de carthame à haute température (>80°C) et le gel est obtenu en refroidissant le mélange in vitro. Les gels sont caractérisés par une méthode calorimétrique de scanning différentiel (DSC) pour obtenir les températures de transition entre l'état gel et l'état liquide (TGS), ainsi que les valeurs des variations d'enthalpie (AH). 25 Brièvement, les thermogrammes des gels sont analysés par un système DSC de chez 2910 TA Instruments (New Castle, DE). L'instrument est calibré avec de l'indium. Les gels sont pesés sur des capsules d'aluminium qui sont ensuite scellées. Les températures analysées sont entre 5 et 90°C, à 10°C/min. La température de transition gel-liquide (TGS) et la variation d'enthalpie (AH) correspondent respectivement au maximum et à l'aire des pics endothermiques. L'analyse rhéologique des gels est réalisée pour déterminer leur fermeté, en mesurant le module complexe G*. Les propriétés rhéologiques des organogels sont mesurés par un AR2000 (Advanced Rheometer 2000, TA Instruments, New Castle, DE), avec des plaques de parallèles (diamètre de 40 mm). Les organogels sont chauffés jusqu'à atteindre TGS et sont placés entre les plaques. L'épaisseur finale entre les plaques est de 650 à 750 m. Le film est refroidi à 4°C pour former le gel. Dans un régime linéaire, le module complexe G* est mesuré comme étant une fonction de la fréquence angulaire (0.1 to 10 Hz) à 25 0.1°C. G*= (G'2 + G"2)0.5 avec G' étant le module de conservation et G" le module de perte. Tableau 1 # TGS (°C) ^H (kJ.mol-l) G* (kPa) S-Ala-OCH3 60 55 5 S-Trp-OCH3 56 23 < 0.1 S-Phe-OCH3 43 38 6.1 S-Tyr-OCH3 65 50 15.2 B-Phe-OCH3 53 61 6 B-Tyr-OCH3 74 71 37.6 S-Trp-OH 122 16 < 0.1 S-Tyr-OH 127 18 5 Le tableau 1 compare les valeurs de TGS, AH, et G* pour les gels obtenus à partir de différentes substances organogélatrices. S-Ala-OCH3 est décrit dans W003/075885. STrpOCH3 représente l'ester méthylique du N-stéaroyl L-tryptophane; SPheOCH3 représente l'ester méthylique de la N-stéaroyl L-phenylalanine; S-TrpOH représente le N-stéaroyl L-tryptophane; STyrOH représente la N-stéaroyl L-tyrosine. Etant donné leurs fortes valeurs de TGS, AH, et G*, les organogélateurs à base de tyrosine semblent les plus résistants et donc les plus appropriés pour préparer des implants à injecter sous la peau. De plus, les gels à base de tyrosine ne s'altèrent pas pendant plusieurs semaines, lorsqu'ils sont mélangés avec un tampon aqueux et mélangés doucement.
La figure 2 montre le thermogramme des gels dans l'huile de carthame. Les gels préparés à partir de S-TyrOCH3 et B-TyrOCH3 ont une forte TGS. Même à une concentration faible comme 1% massique, leur TGS est supérieure à la température corporelle. Les autres dérivés d'acides amines ont une TGS plus faible, mais toutes les formulations sont capables de former des gels à 37°C lorsque la concentration en organogélateur est supérieure à 4% massique.
La figure 3 montre la variation d'enthalpie des gels dans l'huile de carthame.
Exemple 6: Cinétique de relargage in vivo du principe actif (rivastigmine) à partir de l'organogel
Toutes les expériences utilisant des animaux sont menées en suivant le protocole approuvé par le comité de soin animal de l'université de Montréal en accord avec le conseil Canadien sur l'animal. Avant de commencer les expériences, les rats mâles Long Evans (300 - 325 g) (Charles River Inc. St-Constant, QC, Canada) sont mis en cage pendant une semaine dans des conditions contrôlées (12-h d'alternace lumière/obscurité, 24°C). Leur alimentation et leur boisson sont fournies à volonté.
Tous les composés sont stérilisés un à un. L'ester méthylique B-TyrOCH3 et la rivastigmine hydrogénotartrate (Riv) sont stérilisés sur glace par irradiation y à 25 kGy en utilisant une source de 60Co (Nordion Inc., Laval, QC, Canada). La stabilité de l'organogélateur et de la drogue après stérilisation est confirmée par 1H-NMR. L'huile de carthame et NMP sont filtrés sur des filtres en polytétrafluoroéthylène de 0.2-1.tm.
L'huile de carthame, l'ester méthylique B-TyrOCH3 (5% massique) et la Rivastigmine sont mélangés à 85°C jusqu'à la solubilisation de l'organogélateur. Du N-méthylpyrrolidone (NMP) (3% massique) est ajouté à haute température, et mélange. Le mélange gélifié est introduit dans des seringues (aiguille de 20G) dans des conditions stériles, et mises dans la glace pendant 15 minutes puis à température ambiante avant l'injection. Une formulation contrôle est préparée sans 1'organogélateur dans les mêmes conditions (formulation contrôle).
Composition du gel: Composé Fonction Proportion Rivastigmine Principe actif 1.5 % massique B-TyrOCH3 Organogélateur 5 % massique N-méthylpyrrolidone NMP Solvant hydrophile organique 3 % massique Huile de Carthame Solvant hydrophobe organique Qs ad 300 L Composition de la formulation contrôle : Composé Fonction Proportion Rivastigmine Principe actif 0.5 % massique N-méthylpyrrolidone NMP Solvant hydrophile organique 3 % massique Huile de Carthame Solvant hydrophobe organique Qs ad 300 L Les rats sont divisés en deux groupes (n = 8) et reçoivent une injection unique d'environ 300 L de la formulation appropriée dans la partie haute du dos, en utilisant une seringue munie d'une aiguille de 20-G. Les rats sont injectés avec les doses suivantes 10 de rivastigmine: 5 mg/kg pour la formulation contrôle et 15 mg/kg pour le gel. La quantité exacte de produit injecté est obtenue en mesurant la différence de poids avant et après l'injection. Des échantillons de sang (400 L) sont récoltés régulièrement à partir de la veine sous-clavière (les animaux étant anesthésiés avec de l'isoflurane), puis centrifugés pour 15 récupérer le plasma. 2 volumes de méthanol sont ajoutés, centrifugés et les échantillons sont analysés par LC/MS/MS avec pour contrôle un étalon interne : la 7(13-hydroxyethyltheophylline), de façon à obtenir la concentration de la drogue dans le plasma (ng /mL plasma). La diffusion de la rivastigmine dans l'animal est soutenue pendant 100 à 150 heures (en 20 comparaison, 48 heures sans l'organogélateur) et on n'observe pas de pic de diffusion après injection, soulignant l'avantage de ce système de délivrance par rapport à l'injection directe de la drogue. Voir aussi la figure 4. 175
Claims (24)
1. Composition pharmaceutique injectable à propriétés gélifiantes contenant : a) un principe actif ; b) un liquide organique hydrophobe et biocompatible ; et c) une substance organogélatrice dont les molécules ont la capacité de se lier entre elles par des liaisons de faible énergie ; caractérisée en ce que ladite substance organogélatrice est choisie parmi les dérivés de L-tyrosine répondant à la formule (I) suivante : HO ORS NH O R2 (I) dans laquelle : - R1 est un groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié ; et - R2 est un groupe hydrophobe choisi parmi les chaînes grasses saturées ou insaturées, ou bien les groupes aryle ou arylalkyle.
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que R2 représente le groupe -(CH2)ä-CH3 où n est un entier compris entre 10 et 23, de préférence n est compris entre 16 et 20, de manière encore plus préférée n est égal à 16 ou 20. 20
3. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que R2 représente une chaîne grasse insaturée comprenant entre 11 et 24 atomes de carbone, de préférence entre 17 et 21 atomes de carbone, de manière encore plus préférée comprenant 17 ou 21 atomes de carbone. 25
4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que R1 représente un group méthyle ou éthyle. 15
5. Composition selon les revendications 3 ou 4, caractérisée en ce que la substance organogélatrice est choisie parmi l'ester méthylique de N-Béhénoyl L-tyrosine (BTyrOCH3), l'ester méthylique de N-Stéaroyl L-tyrosine (S-TyrOCH3) and l'ester méthylique de N-Lauroyl L-tyrosine (L-TyrOCH3).
6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la substance organogélatrice représente entre 0,5 % et 10 % en poids du poids total de la composition, de préférence entre 1 % et 5 % en poids, de manière encore plus préférée entre 1 % et 3 % en poids.
7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le liquide organique hydrophobe et biocompatible est choisi parmi les huiles végétales, les huiles synthétiques ou semi-synthétiques ou leurs mélanges. 15
8. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que le liquide organique hydrophobe et biocompatible contient des mono-, di- ou triglycérides.
9. Composition la revendication 8, caractérisée en ce que les chaînes hydrocarbonées desdits triglycérides comprennent entre 11 et 24 atomes de carbone, de préférence 20 entre 17 et 21 atomes de carbone.
10. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que l'huile végétale est choisie parmi l'huile de carthame, l'huile de soja, l'huile d'olive, l'huile de maïs, l'huile de ricin, l'huile de sésame ou l'huile d'amande, ainsi que leurs mélanges.
11. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que le principe actif est dissout ou dispersé dans ladite composition.
12. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce 30 que ledit principe actif est choisi parmi les médicaments tels que la morphine, l'héparine, les anticholinestérases tels que la rivastigmine, la galantamine, le donepezil, les antagonistes du récepteur N-méthyl-D-aspartate tels que la 10 25mémantine, les protéines telles que 1' c', ou 13 interféron, les anticorps, les interleukines, les hormones telles que la somatostatine ou l'érythropoïétine, les peptides, les acides aminés, les vitamines, les acides nucléiques ou les oligonucléotides.
13. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce que le principe actif représente entre 0,5 % et 5 % en poids du poids total de la composition. 10
14. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un solvant hydrophile organique.
15. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisée en ce que ledit solvant organique hydrophile est choisi parmi l'éthanol, le glycérol, 15 l'alcool benzylique, le propylène glycol, le N-méthylpyrrolidone, le diméthylsulfoxide, le poly(éthylène)glycol à bas poids moléculaire, le chlorobutanol, le furfural, le N,N-diméthylacétamide, le glycérol formal, l'isopropylidène-glycérol, le lactate d'éthyle, l'acide acétique ou l'acide lactique. 20
16. Composition selon les revendications 14 ou 15, caractérisée en ce que la quantité de solvant organique hydrophile dans la composition est inférieure à 60 %, de préférence inférieure à 20 %, de manière encore plus préférée inférieure à 10 % en poids de la composition. 25
17. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisée en ce que la composition a une température de transition de l'état gel à l'état liquide supérieure à 37 °C, de préférence supérieure à 45 °C.
18. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, caractérisée en ce 30 que en qu'elle a un module complexe G* supérieur à 15 kPa et/ou une enthalpie de transition supérieure à 40 kJ/mol.5
19. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, pour son utilisation comme médicament.
20. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, caractérisée en ce qu'elle peut être injectée dans le corps par voie parentérale, en particulier par voie subcutanée, intradermale, intrapéritonéale, intramusculaire, intraoculaire ou vaginale, sur une plaie ouverte ou lors d'une intervention chirurgicale.
21. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 20, pour son utilisation comme vecteur de principe actif dans le corps.
22. Composition selon la revendication 21, caractérisée en ce que ledit vecteur est capable de libérer ledit principe actif dans le corps sur une période d'au moins 100 à 150 heures.
23. Procédé de préparation de la composition selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) le principe actif, la substance organogélatrice et le liquide organique hydrophobe sont mélangés tous ensemble, b) le mélange obtenu à l'étape a) est chauffé à une température supérieure à la température de transition de l'état gel à l'état liquide de ladite composition, jusqu'à complète dissolution de la substance organogélatrice, c) le mélange obtenu à l'étape c) est refroidi à température ambiante. 25
24. Procédé selon la revendication 23, caractérisé en ce qu'un solvant organique hydrophile est ajouté au mélange obtenu à l'étape b) avant l'étape de refroidissement c).
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