CN1868543A - 一种生物降解高分子凝胶药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种生物降解高分子凝胶药物组合物及其制备方法，其主链为可生物降解的聚酯以及聚酯和聚醚的共聚物，高分子凝胶主链带有功能侧基，功能侧基为羧基，氨基，羟基。制备方法为：1)在100－250℃温度下，将带有多个官能团的单体分子在有催化剂或无催化剂下缩聚制备生物降解高分子凝胶的主链；2)在生物降解高分子的功能侧基上接枝含有不饱和双键的分子；3)在余下的功能侧基上全部或部分接枝带有官能团的分子；4)将药物分子与接枝后的生物降解性高分子溶液混合；5)在有或无光引发剂的作用下由紫外光辐射交联，形成凝胶。本发明还涉及到形成凝胶的生物降解性高分子的制备以及作为药物载体在药物控制释放中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种生物降解高分子凝胶药物组合物及其制备方法和用途，属于医用高分子材料领域。
背景技术
凝胶是通过物理或化学交联，能在溶剂中溶胀但不溶解的三维高分子网络。由于凝胶的三维高分子网络结构，使其能够包含大量不同种类的药物，作为药物控制释放的载体，应用到药物控制释放系统。药物在凝胶中通过扩散和渗透的方式从凝胶中释放出来，改变凝胶的化学结构和性能，能够对药物的释放速度和方式进行控制，达到药物控制释放的目的。由于上述的优点，凝胶在药物控制释放系统中得到了越来越广泛的应用。
随着生物医学技术的发展，生物降解性成为药物控制释放载体的一个重要性能指标。可生物降解的药物控制释放载体在药物的控制释放过程中或药物释放完毕后，能够自行降解为小分子，通过人体的代谢，全部排除体外，不需要进行手术将药物载体从人体取出，最大程度地减小了创伤，减轻了病人的痛苦。同时，药物载体的生物降解性能够作为一种新的药物控制释放手段，则药物的控制释放能够通过除扩散和渗透以外的第三种手段——载体的生物降解进行控制。脂肪族聚酯如聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚己内酯(PCL)以及它们的共聚物因其良好的生物相容性、力学性能和降解性能，以微球和/或薄膜的形式作为药物控制释放载体被广范应用于药物控制释放系统。
生物降解凝胶同时具备凝胶和生物降解材料作为药物控制释放载体的优点。它既有凝胶的三维网状结构，又能够生物降解。生物降解凝胶包括天然高分子如聚多糖、蛋白质等及其衍生物和人工合成的高分子(Chemical Review 2001，101(7)，1869-1879)。聚多糖及其衍生物等天然高分子凝胶因其良好的生物相容性，在药物控制释放中有其优势，但由于聚多糖的生物降解为酶催化降解，人体中是否存在促进其降解的酶是决定聚多糖凝胶降解速度的关键。在没有酶存在下，聚多糖凝胶的降解及其缓慢，通过接枝可水解的聚酯得到聚多糖的衍生物以提高降解速度，但聚多糖主链的降解仍然是一个缓慢的过程。蛋白质及聚多肽类生物降解凝胶由于其昂贵的价格及可能存在的免疫原性，使其在药物控制释放中的应用受到限制。人工合成的聚乙二醇聚酯嵌段共聚物由于良好的生物相容性和温敏性(Nature 1997，388，860-862)，被用作注射型药物载体和基因传输载体。但由于其端基的交联方式，无法通过提高交联密度使聚乙二醇聚酯共聚物凝胶的力学强度和溶胀率增加。尽管可以通过改变各嵌段的长度调节力学强度和溶胀率，但这种调节也是有限的。
以上的生物降解凝胶虽然各具特点，但它们共同的缺点是降解速度慢或者是只能部分降解，包药率低，药物释放速度快，使用过程中剂量较大，不仅给临床应用造成麻烦，而且还增加了治疗费用。因此至今还没有满意的生物降解凝胶药物载体供临床应用。因此开发、制备新的完全生物降解的凝胶药物释放载体是药物控制释放迫在眉睫的任务。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足而提供一种生物降解高分子凝胶药物组合物及其制备方法和用途。
本发明所制备的生物降解高分子凝胶药物可以由注射、植入、口服的途径送到人体病变部位，通过包裹的药物在病变部位的控制释放，达到治疗的效果。
本发明的目的由以下技术措施实现，其中所述原料份数除特殊指明外，均为重量份数。
生物降解高分子凝胶药物组合物
生物降解高分子凝胶药物组合物中含有生物降解高分子凝胶1-100份，药物为0-50份。
其中，药物为胰岛素(Insulin)、紫杉醇(Pacilitaxel)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)、丝裂霉素C(Mitomycin C)、喜树碱(Camptothecin)、甲氨喋呤(Methotrexate)，长春花碱(Navelbine)、醋酸性瑞林(Goserrelinacetate)、利多卡因(Lidocaine)、消炎痛(Indomethacin)、吲哚美辛(Indomethacin)、抗炎灵(Clofenamic Acid)、甲苯酰吡咯乙酸(Tolmetin)、奥尔芬(Diclofenac)、美罗培南(Meropenem)中的至少一种。
生物降解高分子凝胶药物组合物的制备方法包括以下步骤：
a.将带有多个官能团单体100重量份，催化剂0-10重量份，在真空度100-0.01mmHg于温度100-250℃反应1-120小时，通过缩聚反应制备带有功能侧基的生物降解高分子；
b.将含有不饱和双键的分子1-100重量份与带有功能侧基的生物降解高分子1-100重量份，溶剂1-1000重量份，催化剂1-100重量份，于温度-20-100℃接枝反应0.1-100小时，接枝到生物降解高分子的功能侧基上；
c.在水或有机溶剂1-100重量份，带官能团分子0-100重量份，接枝生物降解高分子1-100重量份，催化剂1-100重量份，于温度-20-100℃反应0.1-100小时，在生物降解高分子的功能侧基上接枝带有官能团的分子；
d.将药物0-50重量份与接枝后的生物降解高分子1-100重量份或者将0-50药物重量份与浓度为1-70％生物降解高分子溶液1-100重量份混合，于温度-20-100℃，在光引发剂0-50重量份，通过紫外光辐照接枝交联，制备生物降解高分子凝胶药物组合物，紫外光辐照强度为0.1-200mW/cm2，波长为200nm-500nm，辐照时间为0.05-60分钟。
带有多个官能团的单体分子为苹果酸、柠檬酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、乙二醇、丙二醇、丙三醇、丁二醇、聚乙二醇、赖氨酸、丝氨酸、天冬氨酸中的至少一种；带有功能侧基的生物降解高分子的功能侧基为羧基、羟基、氨基中的至少一种。
缩聚反应的催化剂为含锡或锌的无机盐和/或它们的氧化物中的至少一种。
含有不饱和双键的分子为甲基丙烯酸β-羟乙酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰氯、甲基丙烯酰氯、丙烯酰溴、甲基丙烯酰溴中的至少一种。
接枝反应的溶剂为水、四氢呋喃、1、4-二氧六环、丙酮、甲酰胺、乙酰胺、N、N-二甲基甲酰胺、N、N-二甲基乙酰胺中的至少一种。
接枝反应的催化剂为二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳酰亚胺(EDC)、N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳酰亚胺盐酸盐(EDC盐酸盐)、二甲基氨基吡啶(DMAP)中的至少一种。
接枝的带有官能团的分子为赖氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、酪氨酸、色氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、丙糖、丁糖、戊糖、己糖、环糊精、糊精、聚乙二醇(PEG)和聚乳酸(PLA)中的至少一种。
光引发剂为安息香双甲醚(2，2-Dimethoxy-1，2-diphenylethan-1-one，光引发剂-651)、2-羟基-甲基苯基丙烷-1-酮(2-Hydroxy-2-methyl-1-phenyl-propan-1-one，光引发剂-1173)、2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-2-吗啉基-1-丙酮(2-Methyl-1[4-(methylthio)phenyl]-2-morpholinopropan-1-one，光引发剂-907)、1-羟基环己基苯基酮(1-Hydroxy-cyclohexyl-phenyl-ketone，光引发剂-184)、1-(4-(2-羟乙氧基)-苯基)-2-羟基-2-甲基丙酮(1-[4-(2-Hydroxyethoxy)-phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-1-propane-1-one，光引发剂-2959)、双(2，4，6-三甲基苯甲酰基)苯基氧化膦(Bis(2，4，6-trimethylbenzoyl)-phenylphosphineoxide，光引发剂-819)、双(2，6-二甲氧基苯甲酰基)-2，4，4-三甲基-苯基氧化膦(Bis(2，6-dimethoxybenzoyl)-2，4，4-trimethyl-pentylphosphineoxide)、二苯酮(Benzophenone)、2，4，6-三甲基苯甲酰基二苯基氧化膦(TMPO)、2，4，6-三甲基苯甲酰基乙氧基苯氧化膦(TEPO)中的至少一种。
生物降解高分子凝胶药物组合物用于药物控制释放载体，凝胶药物组合物用作药物治疗。
本发明具有以下优点：
1)以缩聚合成带有功能侧基的生物降解高分子凝胶的主链，极大地简化了带有功能侧基的生物降解高分子凝胶的合成步骤和提高了产率。
2)采用降解速率可调的带有功能侧基的生物降解高分子凝胶为药物控制释放载体。
3)以紫外光交联方式将药物包裹到生物降解高分子凝胶药物载体的内部。
4)药物控制释放速率和包药率可以通过生物降解高分子凝胶药物载体的化学结构和制备条件进行调节和控制。
5)紫外光包裹药物的方式能够最大程度地保持温度敏感性药物的活性。
6)在水溶液中的药物包裹方式避免了有机溶剂对所包裹的药物的药效的影响。
7)根据不同条件下的药物包裹方式，生物降解高分子凝胶不但可以作为亲水性药物的载体，还能够作为疏水性药物的载体。
8)改变生物降解高分子凝胶药物载体的化学结构，可以作为对pH值要求严格的药物的控制释放载体。
9)生物降解高分子凝胶作为药物载体的体积变化范围大。
本发明所制备生物降解药物控制释放载体的药物控制释放速率、包药率、凝胶降解速率可以通过改变生物降解凝胶的化学结构，接枝的不饱和双键分子的数量，生物降解高分子主链的浓度，药物的浓度以及接枝的带有官能团的分子的性质五种途径来调节。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是本实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据本发明的内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。
实施例1：将20g苹果酸在100℃和100mmHg真空下，以2g SnCl2为催化剂缩聚120小时，将得到的聚合物溶于四氢呋喃，过滤除去SnCl2，按苹果酸单元∶HEMA∶DCC＝5∶1∶1.2的比例将HEMA接枝到聚苹果酸的侧基上，接枝反应在-20℃搅拌下进行，反应时间为100小时。将接枝后的溶液过滤，将滤液浓缩后在乙醚中沉淀，室温真空干燥24小时。将5g干燥后的聚苹果酸溶于20g蒸馏水，加入1.5g喜树碱和0.05g光引发剂2959，在紫外灯下照射1小时，紫外光的强度为0.1mW/cm2，即可得到含有喜树碱的生物降解高分子凝胶药物组合物。
实施例2：将20g苹果酸在130℃和0.01mmHg真空下，无催化剂缩聚1小时，将得到的聚合物溶于N、N-二甲基甲酰胺，按苹果酸单元∶HEMA∶DCC＝5∶5∶5的比例将HEMA接枝到聚苹果酸的侧基上，接枝反应在100℃搅拌下进行，反应时间为100小时。将接枝后的溶液过滤，将滤液浓缩后在乙醚中沉淀，室温真空干燥24小时。将5g干燥后的聚苹果酸溶于20g蒸馏水，加入2.5g紫杉醇和0.5g光引发剂369，在紫外灯下照射120秒钟，紫外光的强度为16mW/cm2，即可得到包含药物紫杉醇的生物降解高分子凝胶药物组合物。
实施例3：将20g柠檬酸和20gPEG(重均分子量为400)在250℃和0.01mmHg真空下，以0.2gZnO为催化剂缩聚50小时，将得到的聚合物溶于N、N-二甲基乙酰胺，按柠檬酸单元∶HEMA∶DCC＝10∶1∶1.5的比例将HEMA接枝到柠檬酸与PEG共聚物的侧基上，接枝反应在室温搅拌下进行，反应时间为36小时。将接枝后的溶液过滤，将滤液浓缩后在乙醚中沉淀，室温真空干燥24小时。将20g干燥后的共聚物溶于100mLN、N-二甲基乙酰胺，加入10g5-氟尿嘧啶和0.5g光引发剂651，在紫外灯下照射10分钟，紫外光的强度为200mW/cm2，即可得到包含药物5-氟尿嘧啶的生物降解高分子凝胶药物组合物。
实施例4：将9.2g丙三醇和11.8g丁二酸在190℃和5.0mmHg真空下，以1gZnCl2为催化剂缩聚96小时，将得到的聚合物溶于水，按丙三醇单元∶丙烯酸∶EDC＝8∶1.2∶2的比例将丙烯酸接枝到共聚物的侧基上，接枝反应在室温搅拌下进行，反应时间为36小时。将接枝后的溶液过滤，将滤液浓缩后在乙醚中沉淀，室温真空干燥24小时。将10g干燥后的共聚物溶于100mL四氢呋喃，加入0.5g普鲁卡因0.5g光引发剂1173，在紫外灯下照射30分钟，紫外光的强度为1mW/cm2，即可得到包含药物5-氟尿嘧啶的生物降解高分子凝胶药物组合物。
实施例5：将9.2g丙三醇和11.8g丁二酸在190℃和5.0mmHg真空下，以1gZnCl2为催化剂缩聚96小时，将得到的聚合物溶于四氢呋喃，按丙三醇单元∶丙烯酰氯＝10∶3的比例将肉桂酰氯接枝到共聚物的侧基上，接枝反应在室温搅拌下进行，反应时间为36小时。将接枝后的溶液过滤，将滤液浓缩后在乙醚中沉淀，室温真空干燥24小时。将10g干燥后的共聚物溶于100mL四氢呋喃，加入5g美罗培南，在紫外灯下照射30分钟，紫外光的强度为1mW/cm2，即可得到包含药物美罗培南的生物降解高分子凝胶药物控制释放载体。
实施例6：将20天冬氨酸和20gPEG(重均分子量为400)在250℃和10mmHg真空下，以0.5gZnO为催化剂缩聚50小时，将得到的聚合物溶于四氢呋喃，按冬氨酸单元∶甲基丙烯酰溴＝10∶2的比例将HEMA接枝到柠檬酸与PEG共聚物的侧基上，接枝反应在室温搅拌下进行，反应时间为36小时。将接枝后的溶液过滤，将滤液浓缩后在乙醚中沉淀，室温真空干燥24小时。将20g干燥后的共聚物溶于100mL1、4-二氧六环，将10g聚乳酸(PLA，重均分子量1000)接枝到功能侧基上，按PLA∶DCC＝1∶2的比例将PLA接枝到天冬氨酸与PEG共聚物的侧基上。加入5g消炎痛和0.5g光引发剂184，在紫外灯下照射10分钟，紫外光的强度为1mW/cm2，即可得到包含药物消炎痛的生物降解高分子凝胶药物控制释放载体。
实施例7：将20g丝氨酸在250℃和0.5mmHg真空下，缩聚60小时，将得到的聚合物溶于四氢呋喃，按丝氨酸单元∶丙烯酰氯＝5∶1的比例将丙烯酸接枝到聚丝氨酸的侧基上，接枝反应在0℃搅拌下进行，反应时间为72小时。将接枝后的溶液过滤，将滤液浓缩后在乙醚中沉淀，室温真空干燥24小时。将5g干燥后的聚丝氨酸溶于20g蒸馏水，加入1.0g甲氨喋呤和0.05g光引发剂369，在紫外灯下照射150秒钟，紫外光的强度为50mW/cm2，即可得到含有甲氨喋呤的生物降解高分子凝胶药物控制释放载体。
实施例8：将20g柠檬酸和20gPEG(重均分子量为400)在170℃和1.0mmHg真空下，以0.5gZnO为催化剂缩聚50小时，将得到的聚合物溶于四氢呋喃，按柠檬酸单元∶HEMA∶EDC＝10∶2∶3的比例将HEMA接枝到柠檬酸与PEG共聚物的侧基上，接枝反应在室温搅拌下进行，反应时间为36小时。将接枝后的溶液过滤，将滤液浓缩后在乙醚中沉淀，室温真空干燥24小时。将20g干燥后的共聚物溶于100mL四氢呋喃，将10g聚乙二醇(PEG)接枝到功能侧基上，按PEG∶DCC＝1∶2的比例将PEG接枝到柠檬酸与PEG共聚物的侧基上。加入5g消炎痛和0.5g光引发剂184，在紫外灯下照射10分钟，紫外光的强度为0.1mW/cm2，即可得到包含药物消炎痛的生物降解高分子凝胶药物控制释放载体。
实施例9：将20g柠檬酸和20gPEG(重均分子量为400)在170℃和1.0mmHg真空下，以5gZnO为催化剂缩聚50小时，将得到的聚合物溶于四氢呋喃，按柠檬酸单元∶HEMA∶DCC＝10∶2∶3的比例将HEMA接枝到柠檬酸与PEG共聚物的侧基上，接枝反应在室温搅拌下进行，反应时间为36小时。将接枝后的溶液过滤，将滤液浓缩后在乙醚中沉淀，室温真空干燥24小时。将20g干燥后的共聚物溶于100mL四氢呋喃，将10g赖氨酸接枝到功能侧基上。加入5g消炎痛和0.5g光引发剂184，在紫外灯下照射10分钟，紫外光的强度为1mW/cm2，即可得到包含药物消炎痛的生物降解高分子凝胶药物控制释放载体。
实施例10：将20g柠檬酸和20gPEG(重均分子量为400)在170℃和1.0mmHg真空下，以5gZnO为催化剂缩聚50小时，将得到的聚合物溶于四氢呋喃，按柠檬酸单元∶HEMA∶EDC盐酸盐＝10∶2∶3的比例将HEMA接枝到柠檬酸与PEG共聚物的侧基上，接枝反应在室温搅拌下进行，反应时间为36小时。将接枝后的溶液过滤，将滤液浓缩后在乙醚中沉淀，室温真空干燥24小时。将20g干燥后的共聚物溶于100mL四氢呋喃，将10g丁糖接枝到功能侧基上。加入5g消炎痛和0.5g光引发剂184，在紫外灯下照射10分钟，紫外光的强度为1mW/cm2，即可得到包含药物消炎痛的生物降解高分子凝胶药物控制释放载体。
Claims (10)
1、一种生物降解高分子凝胶药物组合物，其特征在于该组合物中含有生物降解高分子凝胶1-100重量份，药物为0-50重量份。
其中药物为胰岛素、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、丝裂霉素C、喜树碱、甲氨喋呤，长春花碱、醋酸性瑞林、利多卡因、消炎痛、吲哚美辛、抗炎灵、甲苯酰吡咯乙酸、奥尔芬、美罗培南中的至少一种。
2、如权利要求1所述生物降解高分子凝胶药物组合物的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
a.将带有多个官能团单体100重量份，催化剂0-10重量份，在真空度100-0.01mmHg于温度100-250℃反应1-120小时，通过缩聚反应制备带有功能侧基的生物降解高分子；
b.将含有不饱和双键的分子1-100重量份与带有功能侧基的生物降解高分子1-100重量份，溶剂1-1000重量份，催化剂1-100重量份，于温度-20-100℃接枝反应0.1-100小时，接枝到生物降解高分子的功能侧基上；
c.在水或有机溶剂1-100重量份，带官能团分子0-100重量份，接枝生物降解高分子1-100重量份，催化剂1-100重量份，于温度-20-100℃反应0.1-100小时，在生物降解高分子的功能侧基上接枝带有官能团的分子；
d.将药物0-50重量份与接枝后的生物降解高分子1-100重量份或者将0-50药物重量份与浓度为1-70％生物降解高分子溶液1-100重量份混合，于温度-20-100℃，在光引发剂0-50重量份，通过紫外光辐照接枝交联，制备生物降解高分子凝胶药物组合物，紫外光辐照强度为0.1-200mW/cm2，波长为200nm-500nm，辐照时间为0.05-60分钟。
3、如权利要求2所述生物降解高分子凝胶药物组合物的制备方法，其特征在于带有多个官能团的单体分子为苹果酸、柠檬酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、乙二醇、丙二醇、丙三醇、丁二醇、聚乙二醇、赖氨酸、丝氨酸、天冬氨酸中的至少一种；带有功能侧基的生物降解高分子的功能侧基为羧基、羟基、氨基中的至少一种。
4、如权利要求2所述生物降解高分子凝胶药物组合物的制备方法，其特征在于缩聚反应的催化剂为含锡或锌的无机盐和/或它们的氧化物中的至少一种。
5、如权利要求2所述生物降解高分子凝胶药物组合物的制备方法，其特征在于含有不饱和双键的分子为甲基丙烯酸β-羟乙酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰氯、甲基丙烯酰氯、丙烯酰溴、甲基丙烯酰溴中的至少一种。
6、如权利要求2所述生物降解高分子凝胶药物组合物的制备方法，其特征在于接枝反应的溶剂为水、四氢呋喃、1、4-二氧六环、丙酮、甲酰胺、乙酰胺、N、N-二甲基甲酰胺、N、N-二甲基乙酰胺中的至少一种。
7、如权利要求2所述生物降解高分子凝胶药物组合物的制备方法，其特征在于接枝反应的催化剂为二环己基碳二亚胺、N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳酰亚胺、N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳酰亚胺盐酸盐、二甲基氨基吡啶中的至少一种。
8、如权利要求2所述生物降解高分子凝胶药物组合物的制备方法，其特征在于接枝的带有官能团的分子为赖氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、酪氨酸、色氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、丙糖、丁糖、戊糖、己糖、环糊精、糊精、聚乙二醇和聚乳酸中的至少一种。
9、如权利要求2所述生物降解高分子凝胶药物组合物的制备方法，其特征在于光引发剂为安息香双甲醚、2-羟基-甲基苯基丙烷-1-酮、2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-2-吗啉基-1-丙酮、1-羟基环己基苯基酮、1-(4-(2-羟乙氧基)-苯基)-2-羟基-2-甲基丙酮、双(2，4，6-三甲基苯甲酰基)苯基氧化膦、双(2，6-二甲氧基苯甲酰基)-2，4，4-三甲基-苯基氧化膦、二苯酮、2，4，6-三甲基苯甲酰基二苯基氧化膦、2，4，6-三甲基苯甲酰基乙氧基苯氧化膦中的至少一种。
10、如权利要求1所述生物降解高分子凝胶药物组合物用于药物控制释放载体，凝胶药物组合物用作药物治疗。
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2006
- 2006-06-20 CN CNA2006100212053A patent/CN1868543A/zh active Pending
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