WO2013083910A2 - Emulsions topiques a base de melanges eutectiques d'anesthesiques locaux et d'acide gras en tant qu'analgesique, antalgique ou en tant que retardant sexuel - Google Patents

Emulsions topiques a base de melanges eutectiques d'anesthesiques locaux et d'acide gras en tant qu'analgesique, antalgique ou en tant que retardant sexuel Download PDF

Info

Publication number
WO2013083910A2
WO2013083910A2 PCT/FR2012/052799 FR2012052799W WO2013083910A2 WO 2013083910 A2 WO2013083910 A2 WO 2013083910A2 FR 2012052799 W FR2012052799 W FR 2012052799W WO 2013083910 A2 WO2013083910 A2 WO 2013083910A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
acid
phe
weight
oil
phase
Prior art date
Application number
PCT/FR2012/052799
Other languages
English (en)
Other versions
WO2013083910A3 (fr
Inventor
Mathieu LAZERGES
Philippe ESPEAU
Sylvie Sophie CRAUSTE-MANCIET
Denis Brossard
Yohann CORVIS
Florence AGNELY
Nicolas HUANG
Original Assignee
Universite Paris Descartes
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Universite Paris Descartes filed Critical Universite Paris Descartes
Priority to EP12810341.3A priority Critical patent/EP2787976A2/fr
Priority to US14/363,568 priority patent/US20150105426A1/en
Priority to CA 2858312 priority patent/CA2858312A1/fr
Publication of WO2013083910A2 publication Critical patent/WO2013083910A2/fr
Publication of WO2013083910A3 publication Critical patent/WO2013083910A3/fr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics

Definitions

  • the oily phase of the EMLA ® cream currently used for topical local anesthesia is a liquid eutectic mixture of anesthetics (EMLA: Eutectic Mixture of Liquid Anesthetic).
  • EMLA ® also has an analgesic effect (ie pain relief) (Pediatric Archives, 2004, 11, 921-925).
  • the present invention relates to the use of an oily phase as defined above, in which the local anesthetic is in a proportion of 20% to 60% by weight of the total mass of the phase.
  • Oily and fatty acid is in a proportion of 40% to 80% by weight relative to the total mass of the oily phase (PHE).
  • lidocaine 137-58-6
  • mepivacaine 96-88-8
  • bupivacaine 38396-39-3
  • unsaturated fatty acid comprising from 12 to 24 carbon atoms refers to a monounsaturated or polyunsaturated fatty acid.
  • the present invention relates to the use of an oil phase with eutectic invariant (PHE) in which said fatty acid is chosen from the following: lauric acid or dodecanoic acid, tridecylic acid or acid tridecanoic acid, myristic acid or tetradecanoic acid, palmitic acid or hexadecanoic acid, stearic acid or octodecanoic acid, arachidic acid or eicosanoic acid, behenic acid or docosanoic acid, lignoceric acid or tetracosanoic acid, lauroleic acid or cis-9-dodecanoic acid, selacholeic acid or cis-15-tetracosonic acid, g-linoleic acid or cis-cis-cis-6,9,12-octadecatrienoic acid and arachidonic acid or cis-cis-cis-5, 8,
  • lidocaine only a local anesthetic, lidocaine, is used.
  • the present invention relates to an oil-in-water (L / H) emulsion comprising an eutectic invariant oil phase (PHE) comprising at least one local anesthetic in a proportion of 10% to 60% by weight relative to the total mass of the oily phase (PHE) and at least one fatty acid in a proportion of 40% to 90% by weight relative to the total mass of the oily phase (PHE), said oily phase (PHE) being of weak ionic nature and in homogeneous and stable liquid form at a temperature of from 0 ° C to 37 ° C, provided that when said local anesthetic is mepivaçain or bupivacaine, or said local anesthetic is associated with at least a second local anesthetic different from those at least two different fatty acids are used, so that obtain a eutectic invariant, as defined above, and in which the pH of the hydrophilic phase is from 6.5 to 7.5.
  • PHE eutectic invariant oil phase
  • the present invention relates to an oil-in-water (L / H) emulsion as defined above, wherein said local anesthetic is lidocaine in a proportion of 50% by weight relative to the total mass of the oily phase (PHE).
  • said local anesthetic is lidocaine in a proportion of 50% by weight relative to the total mass of the oily phase (PHE).
  • the present invention relates to an oil-in-water (L / H) emulsion as defined above, wherein said fatty acid is chosen from the following: lauric acid or dodecanoic acid, the acid tridecylic acid or tridecanoic acid, myristic acid or tetradecanoic acid, palmitic acid or hexadecanoic acid, stearic acid or octodecanoic acid, arachidic acid or eicosanoic acid, behenic acid or docosanoic acid, lignoceric acid or tetracosanoic acid, lauroleic acid or cw-9-dodecanoic acid, selacholeic acid or cw-15-tetracosonic acid, g-linoleic acid or cis-cis-cis-6,9, 2-octadecatrienoic acid and arachidonic acid or cis-cis-cis-5,
  • the present invention relates to an oil-in-water emulsion comprising an oily phase as defined above, for its use as a medicament, as defined above, in particular as a sexual retarder.
  • said local anesthetic is selected from lidocaine, mepivacaine, bupivacaine, levobupicain, prilocaine, articaine, ropivacaine and dibucaine and mixtures thereof and said fatty acid is selected from the following: lauric acid or dodecanoic acid, tridecyl acid or tridecanoic acid, myristic acid or tetradecanoic acid, palmitic acid or hexadecanoic acid, stearic acid or octodecanoic acid, arachidic acid or eicosanoic acid, behenic acid or acid docosanoic acid, lignoceric acid or tetracosanoic acid, lauroleic acid or cis-9-dodecanoic acid, selacholeic acid or cis-15-tetracosonic acid, g-linoleic acid or cis-cis-cis-6 acid, 9,12-octa
  • the present invention relates to an oily eutectic invariant phase (PHE) as defined above, wherein said local anesthetic is lidocaine in a proportion of 50% and said fatty acid is chosen from lauric acid or tridecanoic acid in a proportion of 50%.
  • PHE oily eutectic invariant phase
  • the lidocaine-fatty acid binary mixtures have better thermodynamic properties than the lidocaine-prilocaine binary mixture (EMLA), ie a lower melting temperature and a broader composition range for which the binary mixture is liquid at temperature. ambient temperature (25 ° C) and low temperature (10 ° C).
  • Table I shows the characteristic thermodynamic properties of lidocaine-lauric acid, lidocaine-tridecanoic acid eutectic mixtures according to the invention and lidocaine-prilocaine eutectic mixture (EMLA) for comparison purposes.
  • Table I shows the characteristic thermodynamic properties of lidocaine-lauric acid, lidocaine-tridecanoic acid eutectic mixtures according to the invention and lidocaine-prilocaine eutectic mixture (EMLA) for comparison purposes.
  • PHE oily phase
  • An autoemulsion including an oily eutectic invariant phase of lidocaine and lauric acid was formulated. This type of emulsion does not require heating stirring vigorous mechanical agitation to be formed.
  • the mass composition of this autoemulsion is as follows:
  • Example 8 Nanoemulsions including lidocaine-lauric acid mixture and sodium alginate as thickener

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

L'invention concerne de nouvelles formulations pour l'anesthésie locale topique et pour leur utilisation en tant qu'analgésique, antalgique ou en tant que retardant sexuel,

Description

EMULSIONS TOPIQUES A BASE DE MELANGES EUTECTIQUES
D'ANESTHESIQUES LOCAUX ET D'ACIDE GRAS EN TANT QU'ANALGESIQUE,
ANTALGIQUE OU EN TANT QUE RETARDANT SEXUEL
L'invention concerne de nouvelles formulations pour Tanesthésie locale topique, l'antalgie ou en tant que retardant sexuel.
Les crèmes anesthésiantes sont appliquées sur la peau avant une prise de sang, une piqûre ou en dermatologie avant un acte de chirurgie ou de laser. Deux médicaments disponibles actuellement en France sont l'EMLA® et son générique, l'anesderm®.
La phase huileuse de la crème EMLA® utilisée actuellement pour les anesthésies locales topiques est un mélange eutectique liquide d'anesthésiques (EMLA : Eutectic Mixture of Liquid Anesthetic). L'EMLA® présente également un effet antalgique (i.e. atténuation de la douleur) (Archives de Pédiatrie, 2004, 11 , 921 -925).
L'EMLA est un mélange contenant des masses égales de deux anesthésiques locaux, la prilocaïne (CAS 721-50-6) et la lidocaïne (CAS 137-58-6). L'EMLA est liquide à température ambiante, alors que les deux composés purs sont solides. L'abaissement mutuel de la température de fusion des deux composés dans le mélange résulte d'un effet physique qui ne modifie pas la nature chimique des constituants du mélange : l'effet eutectique. Cette phase liquide est à la fois le principe actif et la phase huileuse d'une émulsion huile dans eau dont la formulation galénique est une crème : la crème EMLA®. La phase huileuse de la crème EMLA® diffuse à travers le Stratum Corneum qui est la barrière physiologique principale de la peau humaine.
L'EMLA® présente cependant un effet indésirable causé par la prilocaïne, elle peut provoquer des méthémoglobinémies, en particulier chez les nouveau nés et les jeunes enfants. Il s'agit de la transformation de l'hémoglobine en méthémoglobine à des seuils toxiques, induite par des métabolites de la prilocaïne (Best Pratice & Research Clinical Anaesthesiology, 2003, 17, 111-136, Cox et al). Plusieurs accidents provoqués par la prilocaïne ont été reportés (Eur. J. Pediatr., 1999, 158, 785-788, Frey et al ; The Journal of Emergency Medicine, 2004, 26, 85-88, Hahn et al).
Pour pallier ce problème, une formulation liposomale a été mise au point et est commercialisée aux Etats-Unis, l'ELA-Max®, mais elle n'est pas commercialisée en France. Des essais cliniques en double aveugle de l'effet anesthésique de l'EMLA® et de l'ELA-Max® sur la peau avant des injections intraveineuses ont démontré qu'il n'existait pas de différences significatives entre les deux formulations (Pédiatrie Anesthesia, 2004, 14, 977-982, Koh et al). Une autre étude clinique de l'effet anesthésique sur la douleur induite par la chaleur montre que l'EMLA® est supérieure à l'ELA-Max® (Journal of Dermatologie Treatment-2004, 15, 84-87, Tang e/ o/.).
L'un des buts de l'invention est l'utilisation d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) pour la préparation d'émulsions huile dans eau.
Un deuxième but de l'invention est de fournir une phase huileuse à invariant eutectique (PHE), liquide, homogène, riche en anesthésique et qui ne contienne pas nécessairement de prilocaïne. Cette phase huileuse à invariant eutectique (PHE) possède des propriétés physicochimiques avantageuses par rapport à l'EMLA en terme de stabilité thermodynamique et intéressantes en tenues de diffusion à travers le Stratum Corneum humaine.
Un troisième but de l'invention est de fournir une émulsion huile dans eau, lipophile dans hydrophile (L/H), comprenant ladite phase huileuse à invariant eutectique (PHE).
Un autre but est d'utiliser ladite émulsion en qualité d'anesthésique local, d'antalgique ou de retardant sexuel.
La présente invention concerne l'utilisation d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) comprenant au moins un anesthésique local en proportion de 10% à 60% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE) et au moins un acide gras en proportion de 40% à 90% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE), pour la constitution d'une émulsion huile dans eau (L/H) dans laquelle le pH de la phase hydrophile est notamment compris de 6 à 8, plus particulièrement de 6,5 à 7,5, ladite phase huileuse (PHE) étant de nature faiblement ionique et sous forme liquide homogène et stable à une température comprise de 0°C à 37°C, sous réserve que lorsque ledit anesthésique local est la mépivacaïne ou la bupivacaïne, soit ledit anesthésique local est associé à au moins un second anesthésique local différent de ceux-ci, soit au moins deux acides gras différents sont utilisés, de manière à obtenir un invariant eutectique.
Une « émulsion huile dans eau », lipophile dans hydrophile (L/H), est constituée de deux phases liquides : une phase lipophile discontinue, en particulier une huile, dispersée sous forme de gouttelettes dans une phase continue hydrophile.
Un « anesthésique local » est un principe actif qui inhibe de façon réversible la propagation des signaux le long des nerfs par blocage des canaux sodium et qui produit des effets anesthésiques sur une partie du corps d'un patient sans nécessité de l'endoimir. Un « acide gras » est un composé hydrophobe à fonction acide carboxylique en C5 à C24, préférentiellement Cj2 à C24 à chaîne aliphatique, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé.
De préférence, l'acide gras est peu soluble dans la phase aqueuse et ne forme pas de co- cristaux avec l'anesthésique local.
L'expression « acide gras » peut également désigner un analogue d'acide gras de balance hydrophobe-hydrophile similaire, constitué comme l'acide gras d'une partie hydrocarbonnée hydrophobe et d'un groupe acide carboxylique, mais incluant en plus une autre fonction chimique comme une fonction ester ou une fonction alcool par exemple.
L'expression « phase huileuse à invariant eutectique » signifie qu'à une température constante, dite eutectique, la fusion totale d'au moins un des deux solides constituant le mélange est observée, quelle que soit la proportion des composés présents dans le mélange. Est entendu par solide soit un des deux corps purs s'il y a immiscibilité totale entre eux à l'état solide, soit une solution solide formée par un mélange homogène des constituants purs. La composition particulière où la fusion de tous les solides constituant le mélange est totale, à la température eutectique, est dite composition eutectique. Une propriété essentielle des mélanges à invariant eutectique, pour des solides non miscibles à l'état solide, est d'abaisser le point de fusion des composés purs constituant le mélange, autrement dit la courbe de liquidus, sur l'ensemble du domaine de compositions. En effet, de part et d'autre du point eutectique, et au-dessus de la température eutectique, seul un des deux constituants purs est en équilibre avec un liquide homogène. Cet abaissement de température est maximum à la composition eutectique. Lorsqu'une miscibilité partielle existe à l'état solide, la courbe de liquidus correspond, à ce moment-là, à un équilibre entre un liquide homogène et une solution solide dont la composition varie avec la température. Il n'en reste pas moins vrai que la température de ce liquidus, à laquelle disparaît la totalité de la solution solide, est toujours plus basse que le point de fusion du corps pur à partir duquel la courbe de liquidus correspondante prend naissance.
Les phases huileuses de l'invention sont donc sous forme liquide quels que soient les anesthésiques et acide gras utilisés.
Lorsque l'obtention d'une phase huileuse liquide n'est pas possible entre un anesthésique et un acide gras, l'homme du métier doit alors ajouter un autre anesthésique et/ou un autre acide gras de manière à obtenir une phase huileuse liquide. Les anesthésiques locaux de l'invention présentent une fonction aminé et celle-ci est quasi totalement sous forme base non salifiée, et l'acide gras présent dans la phase huileuse est sous forme acide quasi totalement non salifiée.
L'expression « étant de nature faiblement ionique » signifie que la fonction aminé de la lidocaïne n'est pas sous sa forme acide RRTSfH+ et que la fonction acide carboxylique de la lidocaïne n'est pas sous sa forme basique R"COO". Le taux de sel est négligeable, inférieur à une valeur de 10% en masse, en particulier inférieur à une valeur de 5% en masse, plus particulièrement inférieur à une valeur de 1% en masse.
Le terme « homogène » signifie selon l'invention que la totalité du ou des anesthésique(s) présent(s) et du ou des acide(s) gras présent(s) dans le mélange liquide sont miscibles.
Le terme « stable » signifie que la phase huileuse reste liquide et homogène, sans altération de sa nature chimique, idéalement indéfiniment. En pratique, le mélange eutectique lidocaïne-acide laurique dans un flacon fermé disposé à l'abri de la lumière demeure sous sa forme de liquide transparent durant au moins 10 mois, en particulier au moins 18 mois.
Les inventeurs ont établi que certains acides gras, de masse molaire définie, pouvaient être avantageusement associés à la lidocaïne pour formuler des phases liquides à invariant eutectique (PHE), homogènes et riches en lidocaïne, ainsi que des émulsions (L/H) incluant ces phases huileuses (PHE).
Un avantage est le choix de l'anesthésique local, qui permet dans le cas de l'exclusion de la prilocaïne d'éviter des méthémoglobinémies chez les prématurés, les nouveaux nés et les jeunes enfants.
L'idée d'associer un acide gras à la lidocaïne pour la formulation d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) est originale et judicieuse. Les acides gras incluent une fonction acide carboxylique (COOH) qui est connue pour s'associer par des doubles liaisons hydrogène spécifiques aux fonctions amides primaire ou secondaires (NHCO). Il se trouve que les anesthésiques locaux de la classe esters d'amides, comme la lidocaïne, incluent une telle fonction. Mais il se trouve également, que ces associations hydrogène spécifiques, mènent dans de nombreux cas à la formation de co-cristaux solides entre les deux composés. Dans le cas de la formulation de la phase huileuse d'une émulsion, la formation spontanée de co- cristaux solides serait fâcheuse. Néanmoins, les acides gras possèdent une autre vertu, ils incluent une chaîne hydrocarbonée, dont la symétrie moléculaire, linéaire ou ramifiée, est très éloignée de celle des anesthésiques locaux, comme celle de la lidocaïne, qui inclut un système conjugué et qui est plus compacte. Une telle différence de symétrie moléculaire diminue fortement les probabilités de formation de co-cristaux. Cependant, ces interactions hydrogène spécifiques demeurent in fine à l'état liquide, ce qui a pour effet d'abaisser significativement la température de fusion eutectique. L'intérêt de ces mélanges, découlant directement de ce qui précède, est donc de posséder une température de fusion eutectique basse, inférieure à celle de tous les mélanges binaires eutectiques de la lidocaïne reportés à ce jour, ce qui élargit la gamme de température de stockage et d'utilisation de ces formulations : pour l'invention, les températures de fusion des mélanges eutectiques lidocaïne-acide laurique et lidocaïne-acide tridécanoïque sont respectivement de 5°C et 6°C. Pour les mélanges binaires de la lidocaïne connus à ce jour, les températures de fusion eutectique sont de 29°C et 38°C pour le mélange lidocaïne-menthol (Journal of Physical Chemistry B, 2010, 1 14, 5420-5426, Corvis et al.) et de 18°C pour les mélanges lidocaïne-salol (Thermochimica Acta, 2010, 497, 124-128, Lazerges et al.) et lidocaïne-prilocaïne (Journal of Pharmaceutical Sciences, 1984, 73, 481- 484, Brodin et al).
Au-delà de 60% en masse d'anesthésique local, il n'est plus possible d'obtenir une phase huileuse liquide.
En deçà de 10%, la proportion d'anesthésique est trop faible pour pouvoir avoir une action.
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation d'une phase huileuse telle que définie ci-dessus, dans laquelle l'anesthésique local est en proportion de 10% à 50% en poids de la masse totale de la phase huileuse et l'acide gras est en proportion de 50% à 90% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE).
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation d'une phase huileuse telle que définie ci-dessus, dans laquelle l'anesthésique local est en proportion de 20% à 60% en poids de la masse totale de la phase huileuse et l'acide gras est en proportion de 40% à 80% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE).
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation d'une phase huileuse telle que définie ci-dessus, dans laquelle l'anesthésique local est en proportion de 30%o à 60% en poids de la masse totale de la phase huileuse et l'acide gras est en proportion de 40% à 70% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE). Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation d'une phase huileuse telle que définie ci-dessus, dans laquelle l'anesthésique local est en proportion de 30% à 50% en poids de la masse totale de la phase huileuse et l'acide gras est en proportion de 50% à 70% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE).
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation d'une phase huileuse telle que définie ci-dessus telle que définie ci-dessus, dans laquelle ledit anesthésique local est en proportion de 40% à 50% en masse et ledit acide gras en proportion de 50% à 60% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE), ladite phase huileuse à invariant eutectique étant sous la forme d'un liquide homogène et stable à une température comprise de 0°C à 37°C.
Préférentiellement, la phase aqueuse huileuse telle que définie ci-dessus comprend au moins un anesthésique local en proportion de 40 %, 41%, 42%, 43 %, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, ou 50%) en masse et au moins un acide gras en proportion de 50%, 51%, 52%, 53%, 54%o, 55%, 56%, 57%, 58%, 59% ou 60% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE).
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, dans laquelle l'anesthésique local est choisi parmi la lidocaïne, la levobupicaïne, la prilocaïne, l'articaïne, la ropivacaïne et la dibucaïne et leurs mélanges.
Chez les prématurés et les enfants de 0 à 3 ans, ladite phase huileuse ne peut contenir de la prilocaïne en raisons des risques de méthémoglobinémies.
Les numéros d'enregistrement dans la base de données des « Chemical Abstract Services » (CAS) des différents anesthésiques locaux sont les suivants :
lidocaïne (137-58-6), mépivacaïne (96-88-8), bupivacaïne (38396-39-3), levobupicaïne
(27-262-47-1), prilocaïne (721-50-6), articaïne (23964-58-1), ropivacaïne (84057-95-4), dibucaïne (85-79-0).
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, dans laquelle l'anesthésique local est la lidocaïne.
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, dans laquelle l'anesthésique local est la lidocaïne en proportion de 50% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE).
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, dans laquelle l'anesthésique local est la lidocaïne en proportion de 50% en masse et l'acide gras est en proportion de 50% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE).
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ledit acide gras est un acide gras saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant de 12 à 24 atomes de carbone.
Les acides gras saturés linéaires comprenant de 12 à 24 atomes de carbone sont les acides de formules générales suivantes : H3C-(CH2)„-COOH, où n varie de 10 à 22. Des exemples d'acides gras saturés linéaires comprenant de 12 à 24 atomes de carbone sans être limité à ceux-ci sont les suivants : l'acide laurique ou acide dodécanoïque (C12:0), l'acide tridécylique ou acide tridécanoïque (C13:0), l'acide myristique ou acide tétradécanoïque (C14:0), l'acide palmitique ou acide hexadécanoïque (C16:0), l'acide stéarique ou acide octodécanoïque (Cl 8:0), l'acide arachidique ou acide eicosanoïque (C20:0), l'acide béhénique ou acide docosanoïque (C22:0) et l'acide lignocérique ou acide tétracosanoïque (C24:0).
L'expression « acide gras insaturé comprenant de 12 à 24 atomes de carbone » désigne un acide gras monoinsaturé ou polyinsaturé.
Les acides gras linéaires monoinsaturés comprenant de 12 à 24 atomes de carbone sont les acides de formules générales suivantes :
H2C=CH-(CH2)p-COOH, où p varie de 9 à 21
H3C-(CH2)„-HC=CH-(CH2)p-COOH, où n et p varient de 0 à 20 et n + p varient de 8 à 20.
La stéréoisomérie de chaque insaturation peut être cis ou irons.
Des exemples d'acides gras monoinsaturés linéaires comprenant de 12 à 24 atomes de carbone sans être limité à ceux-ci sont les suivants :
L'acide lauroléique ou acide cw-9-dodécanoïque (C12: l-w-3), l'acide oléique ou acide cw-9-octadécénoïque (C18:l-w-9) et l'acide sélacholéique ou acide cw-15-tétracoséonique (C24: l-w-9).
Des exemples d'acides gras polyinsaturés linéaires comprenant de 12 à 24 atomes de carbone sans être limité à ceux-ci sont les suivants : L'acide linoléique ou acide cw-cw-9,12-octadécadiénoïque (C18:2-w-6), l'acide g- linoléique ou acide cw-cw-cw-6,9,12-octadécatriéno'ique (C18:3 w-6) et l'acide arachidonique ou acide cis-cis-cis-cis-5,8,l l,14-icosatétraénoïque (C20:4-w-6).
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ledit acide gras est choisi parmi les suivants : l'acide laurique ou acide dodécanoïque, l'acide tridécylique ou acide tridécanoïque, l'acide myristique ou acide tétradécanoïque, l'acide palmitique ou acide hexadécanoïque, l'acide stéarique ou acide octodécanoïque, l'acide arachidique ou acide eicosanoïque, l'acide béhénique ou acide docosanoïque, l'acide lignocérique ou acide tétracosanoïque, l'acide lauroléique ou acide cw-9-dodécanoïque, l'acide sélacholéique ou acide cw-15-tétracoséonique, l'acide g-linoléique ou acide cis-cis-cis-6,9, 12- octadécatriénoïque et l'acide arachidonique ou acide cis-cis-cis-cis-5,8,11,14- icosatétraénoïque.
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) dans laquelle ledit acide gras est choisi parmi les suivants : l'acide laurique ou acide dodécanoïque, l'acide tridécylique ou acide tridécanoïque, l'acide myristique ou acide tétradécanoïque, l'acide palmitique ou acide hexadécanoïque, l'acide stéarique ou acide octodécanoïque, l'acide arachidique ou acide eicosanoïque, l'acide béhénique ou acide docosanoïque, l'acide lignocérique ou acide tétracosanoïque, l'acide lauroléique ou acide cis-9-dodécanoïque, l'acide sélacholéique ou acide cis-15-tétracoséonique, l'acide g-linoléique ou acide cis-cis-cis-6,9, 12- octadécatriénoïque et l'acide arachidonique ou acide cis-cis-cis-cis-5, 8,1 1,14- icosatétraénoïque, telle que définie ci-dessus, et comprenant de plus un acide gras insaturé tel que défini ci-dessus.
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ledit anesthésique local est la lidocaïne et ledit acide gras est l'acide laurique ou l'acide tridécanoïque (exemple 1).
Dans ce mode de réalisation seul un anesthésique local, la lidocaïne, est utilisé.
L'un des avantages de l'invention et en particulier des mélanges lidocaïne-açide laurique et lidocaïne-acide tridécanoïque est qu'ils présentent un large domaine de composition massique pour lequel le mélange est un liquide homogène à 25°C. Les propriétés de diffusion de l' anesthésique local sont légèrement plus lentes que pour l'EMLA®, mais d'une meilleure régularité, dans le cas où la phase huileuse (PHE) est un mélange de lidocaïne à 46% en masse et d'acide laurique (exemple 2).
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ladite phase huileuse est sous forme liquide homogène et stable à une température comprise de 0°C à 25°C, en particulier de 0°C à 10°C.
Un autre avantage de l'invention est de pouvoir conserver à froid les émulsions huile dans eau de l'invention car la phase huileuse présente dans les dites émulsions, à des températures comprises de 0°C à 10°C, reste homogène et liquide durant toute la durée de la conservation autorisée pour l'utilisation de ladite émulsion, ce qui permet d'éviter l'oxydation possible des phases huileuses à des températures comprises de 25°C à 37°C.
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, dans laquelle anesthésique local est la lidocaïne en proportion de 50% en masse et l'acide gras est en proportion de 50% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE) et ladite phase huileuse est sous forme liquide homogène et stable à une température comprise de 0°C à 10°C.
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, dans laquelle P anesthésique local est la lidocaïne en proportion de 50% en masse et l'acide gras est l'acide laurique ou l'acide tridécanoïque en proportion de 50% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE) et ladite phase huileuse est sous forme liquide homogène et stable à une température comprise de 0°C à 10°C.
Selon un autre aspect, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) comprenant une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) comprenant au moins un anesthésique local en proportion de 10% à 60%> en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE) et au moins un acide gras en proportion de 40% à 90% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE), ladite phase huileuse (PHE) étant de nature faiblement ionique et sous forme liquide homogène et stable à une température comprise de 0°C à 37°C, sous réserve que lorsque ledit anesthésique local est la mépivaçaïne ou la bupivacaïne, soit ledit anesthésique local est associé à au moins un second anesthésique local différent de ceux-ci, soit au moins deux acides gras différents sont utilisés, de manière à obtenir un invariant eutectique, telle que définie ci-dessus, et dans laquelle le pH de la phase hydrophile est compris de 6,5 à 7,5.
L'un des avantages des émulsions de l'invention est qu'elles possèdent une diffusion plus lente, ce qui permet d'avoir des propriétés d'effet retard ou d'effet plus long dans le temps, Par rapport à l'EMLA qui possède une cinétique de diffusion qui diminue rapidement, les émulsions de l'invention possèdent une cinétique de diffusion plus lente qui diminue donc plus lentement.
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ladite phase huileuse (PHE) comprend au moins un anesthésique local en proportion de 10% à 50% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE) et au moins un acide gras en proportion de 50% à 90% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE).
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ladite phase huileuse (PHE) comprend au moins un anesthésique local en proportion de 20% à 60% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE) et au moins un acide gras en proportion de 40% à 80%) en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE).
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ladite phase huileuse (PHE) comprend au moins un anesthésique local en proportion de 30% à 60% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE) et au moins un acide gras en proportion de 40% à 70% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE).
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ladite phase huileuse (PHE) comprend au moins un anesthésique local en proportion de 30% à 50% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE) et au moins un acide gras en proportion de 60% à 70%) en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE).
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ladite phase huileuse (PHE) comprend au moins un anesthésique local en proportion de 40% à 50% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE) et au moins un acide gras en proportion de 50% à 60% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE). Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ladite phase huileuse (PHE) comprend au moins un anesthésique local en proportion de 40%, 41%, 42%, 43%, 44%o, 45%, 46%, 47%), 48%), 49% ou 50%> en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE) et au moins un acide gras en proportion de 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%), 58%>, 59%) ou 60% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE).
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ledit anesthésique local est choisi parmi la lidocaïne, la mépivacaïne, la bupivacaïne, la levobupicaïne, la prilocaïne, l'articaïne, la ropivacaïne et la dibucaïne et leurs mélanges.
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ledit anesthésique local est choisi parmi la lidocaïne, la levobupicaïne, la prilocaïne, l'articaïne, la ropivacaïne et la dibucaïne et leurs mélanges.
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ledit anesthésique local est la lidocaïne.
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ledit anesthésique local est la lidocaïne en proportion de 50%> par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE).
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ledit anesthésique local est la lidocaïne en proportion de 50%> et l'acide gras est en proportion de 50% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE).
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ledit anesthésique local est la lidocaïne en proportion de 50% et l'acide gras est en proportion de 50%> en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE), ladite phase huileuse étant sous forme liquide homogène et stable à une température comprise de 0°C à 10°C.
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ledit acide gras est un acide gras saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant de 12 à 24 atomes de carbone. Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ledit acide gras est choisi parmi les suivants : l'acide laurique ou acide dodécanoïque, l'acide tridécylique ou acide tridécanoïque, l'acide myristique ou acide tétradécanoïque, l'acide palmitique ou acide hexadécanoïque, l'acide stéarique ou acide octodécanoïque, l'acide arachidique ou acide eicosanoïque, l'acide béhénique ou acide docosanoïque, l'acide lignocérique ou acide tétracosanoïque, l'acide lauroléique ou acide cw-9-dodécanoïque, l'acide sélacholéique ou acide cw-15-tétracoséonique, l'acide g-linoléique ou acide cis-cis-cis-6,9,\2- octadécatriénoïque et l'acide arachidonique ou acide cis-cis-cis-cis-5,8,11,14- icosatétraénoïque.
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ledit acide gras est choisi parmi les suivants : l'acide laurique ou acide dodécanoïque, l'acide tridécylique ou acide tridécanoïque, l'acide myristique ou acide tétradécanoïque, l'acide palmitique ou acide hexadécanoïque, l'acide stéarique ou acide octodécanoïque, l'acide arachidique ou acide eicosanoïque, l'acide béhénique ou acide docosanoïque, l'acide lignocérique ou acide tétracosanoïque, l'acide lauroléique ou acide cis-9-dodécanoïque, l'acide sélacholéique ou acide cis-15-tétracoséonique, l'acide g-linoléique ou acide cis-cis-cis-6,9,12- octadécatriénoïque et l'acide arachidonique ou acide cis-cis-cis-cis-5,8,11,14- icosatétraénoïque, telle que définie ci-dessus, et comprenant de plus un acide gras insaturé tel que défini ci-dessus.
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ladite phase huileuse (PHE) est choisie parmi les phases huileuses (PHE) suivantes : lidocaïne-acide laurique ou lidocaïne- acide tridécanoïque.
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) telle que définie ci-dessus, ladite phase huileuse à invariant eutectique (PHE) étant en proportion par rapport à la masse totale de l'émulsion de 5% à 25% en masse, préférentiellement de 10% à 25% en masse.
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) comprenant une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, dans laquelle la phase huileuse est dispersée dans une phase hydrophile incluant un ou plusieurs épaississants et un ou plusieurs émulsionnants. . Le terme « épaississants » désigne tous les épaississants qui peuvent être utilisés dans la préparation d'une émulsion et sont bien connus de l'homme du métier.
Des épaississants préférés sont les suivants : cellulose et dérivés (méthyl et carboxyméthyl celluloses), alginates, gélatine, polymère anioniques, gommes (arabique, adragante), silice colloïdale, graisse de laine, cire d'abeille.
Le terme « émulsionnants » désigne tout les émulsionnants et auto-émulsionnants qui peuvent être utilisés dans la préparation d'une émulsion et sont bien connus de l'homme du métier.
Des émulsionnants préférés sont les suivants : émulsionnants non ioniques à liaison ester (esters de sorbitane, polysorbates), à liaison éther (éthers d'alcool gras et de PEG), lécithines, glycérol, esters de glycérol et d'acide gras (triglycérides).
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) telle que définie ci-dessus, comprenant :
- de 5% à 20% en masse d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, en particulier 15%,
- de 30% à 40%) en masse de glycérol,
- de 5%> à 15%) en masse de polysorbate, en particulier de polysorbate 85, et
- de 22% à 60%o en masse d'une phase hydrophile éventuellement épaissie par 0%> à 3% en masse d'un dérivé de la cellulose.
Le glycérol est utilisé ici en tant qu'autoémulsionnant et l' émulsion correspond donc à une autoémulsion.
Le terme « autoémulsionnant » désigne une émulsification qui se réalise spontanément, en d'autres termes, il désigne tout agent ou composition capable de former une émulsion stable avec une phase aqueuse, pratiquement sans apport d'énergie (c'est-à-dire sans nécessité d'un apport d'énergie thermique et/ou mécanique) par exemple par dispersion dans la phase aqueuse par agitation mécanique lente, et autrement dénommée autoémulsion.
Les émulsions décrites dans ce mode de réalisation sont donc des émulsions ayant des propriétés d'autoémulsion, c'est-à-dire que, si au bout d'un certain temps de stockage, par exemple 15 jours dans un contenant, Pémulsion a démixée, il suffit d'agiter à nouveau manuellement ledit contenant pour reformer ladite émulsion dans ledit contenant sans avoir à fournir une agitation forte ou une énergie d'activation. Elles possèdent également l'avantage d'avoir une taille de vésicule inférieure à celles des émulsions classiques, c'est-à-dire inférieure à Ι μηι alors que celle des émulsions classique est supérieure à 1 μιη.
L'émulsion de ce mode de réalisation est préférentiellement destinée à une application analgésique.
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) telle que définie ci-dessus, comprenant :
- de 5% à 20% en masse d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, en particulier 10%>,
- de 1% à 3%> en masse de lécithines, en particulier d'œuf ou de soja,
- de 74% à 93% en masse d'une phase hydrophile, notamment épaissie par 1% à 3% en masse d'un dérivé de la cellulose.
Le glycérol est utilisé ici en tant qu'autoémulsionnant et l'émulsion correspond donc à une autoémulsion.
L'émulsion de ce mode de réalisation est préférentiellement destinée à une application antalgique ou retardant sexuel.
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) telle que définie ci-dessus, comprenant :
- de 5%> à 20% en masse d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, en particulier 15%,
- de 40% à 50% en masse de glycérol,
- de 5% à 15% en masse de polysorbate, en particulier de polysorbate 85, et
- de 22% à 60%> en masse d'une phase hydrophile éventuellement épaissie par 0,5% à 3% en masse d'un alginate.
Le glycérol est utilisé ici en tant qu'autoémulsionnant et l'émulsion correspond donc à une autoémulsion.
L'émulsion de ce mode de réalisation est préférentiellement destinée à υηε· application antalgique ou retardant sexuel.
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) telle que définie ci-dessus, comprenant :
- de 5% à 20% en masse d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, en particulier 15%,
- de 40%) à 50% en masse de glycérol, - de 5% à 15% en masse de polysorbate, en particulier de polysorbate 85, et
- de 22% à 60% en masse d'une phase hydrophile éventuellement épaissie par 0,5% à 3% en masse de gélatine.
L'émulsion de ce mode de réalisation est préférentiellement destinée à une application antalgique ou retardant sexuel.
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) telle que définie ci-dessus, comprenant :
- de 5% à 20% en masse d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, en particulier 15%,
- de 40% à 50% en masse de glycérol,
- de 5%o à 15%) en masse de polysorbate, en particulier de polysorbate 85, et
- de 22% à 60% en masse d'une phase hydrophile éventuellement épaissie par 0,5% à 3% en masse d'un polymère anionique.
L'émulsion de ce mode de réalisation est préférentiellement destinée à une application antalgique ou retardant sexuel.
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) telle que définie ci-dessus, comprenant de plus une huile végétale ou synthétique de triglycérides à chaîne courte, moyenne ou longue.
Par l'expression « huile végétale ou synthétique de triglycérides à chaîne courte », il faut comprendre acides gras à chaînes courtes (< 8 atomes carbones) tels que l'acide propionique, l'acide butyrique.
Par l'expression « huile végétale ou synthétique de triglycérides à chaîne moyenne », il faut comprendre acides gras à chaînes moyennes (8 à 12 atomes de carbone) tels que les acides caprylique, caprique, laurique et l'huile de coprah.
Par l'expression « huile végétale ou synthétique de triglycérides à chaîne longue », il faut comprendre acides gras à chaînes longues (>C12) tels que les acides palmitique, oléique, linoléique, linolénique et les huiles d'olive, de soja, de maïs, d'arachide, de tournesol.
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) comprenant de plus une huile végétale ou synthétique de triglycérides à chaîne courte, moyenne ou longue telle que définie ci-dessus, dans laquelle ladite huile de triglycérides est une huile de triglycérides à chaîne moyenne, ladite huile de triglycérides à chaîne moyenne étant présente en particulier jusqu'à 15% en masse. Dans un mode de réalisation avantageux de l'invention, la phase huileuse (PHE) de l'émulsion huile dans eau (L/H) telle que définie précédemment est constituée de 50% en masse de lidocaïne et de 50% en masse d'acide laurique.
Dans un mode de réalisation avantageux de l'invention, la phase huileuse (PHE) de l'émulsion huile dans eau (L/H) telle que définie précédemment est constituée' de 50% en masse de lidocaïne et de 50%> en masse d'acide tridécanoïque.
Selon un autre aspect, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une émulsion huile dans eau (L/H) comprenant une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Par « véhicule pharmaceutiquement acceptable », est entendu un support permettant de véhiculer la phase huileuse et qui n'est pas un excipient. Des exemples de support sans être limités à ceux-ci sont la crème, le gel et le timbre.
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une composition pharmaceutique en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable telle que définie ci-dessus, sous une forme administrable par voie topique à une dose de 0,5g/10cm2 à 4g/10cm2.
Selon un autre aspect, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau comprenant une phase huileuse telle que définie ci-dessus, pour son utilisation en tant que médicament, en particulier en tant qu'analgésique, antalgique ou retardant sexuel.
De par la présence de la phase huileuse qui est riche en anesthésique, ladite émulsion par application topique sur la peau permet la diffusion de l'anesthésique à travers le Stratum Comeum qui est la barrière physiologique principale de la peau humaine.
Un autre avantage de l'invention est que la phase huileuse à invariant eutectique comprend un acide gras dénué de toxicité, qui joue le rôle de promoteur de diffusion transdermique de l'anesthésique.
Le terme « antalgique » fait référence à un médicament destiné à réduire la douleur. Le terme « retardant sexuel » fait référence à un médicament permettant de ralentir l'arrivée de l'éjaculation.
La capacité de diffusion plus lente des émulsions de l'invention leurs permet d'avoir des propriétés d'effet retard ou d'effet plus long dans le temps comme indiqué ci-dessus, propriétés qui sont particulièrement intéressantes dans le cadre de l'antalgie ou de l'analgésie. Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau comprenant une phase huileuse telle que définie ci-dessus, pour son utilisation en tant que médicament, telle que définie ci-dessus, en particulier en tant qu'analgésique.
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau comprenant une phase huileuse telle que définie ci-dessus, pour son utilisation en tant que médicament, telle que définie ci-dessus, en particulier en tant qu'antalgique.
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau comprenant une phase huileuse telle que définie ci-dessus, pour son utilisation en tant que médicament, telle que définie ci-dessus, en particulier en tant que retardant sexuel.
Selon un autre aspect, la présente invention concerne une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) comprenant au moins un anesthésique local en proportion de 10% à 60% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE) et au moins un acide gras en proportion de 40% à 90%> en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE), pour la constitution d'une émulsion huile dans eau (L/H) dans laquelle le pH de la phase hydrophile est compris de 6,5 à 7,5, ladite phase huileuse (PHE) étant de nature faiblement ionique et sous forme liquide homogène et stable à une température comprise de 0°C à 37°C, sous réserve que lorsque ledit anesthésique local est la mépivacaïne ou la bupivacaïne, il soit associé à un anesthésique local différent de ceux-ci ou à au moins deux acides gras différents, de manière à obtenir un invariant eutectique,
dans laquelle ledit anesthésique local est choisi parmi la lidocaïne, la mépivacaïne, la bupivacaïne, la levobupicaïne, la prilocaïne, l'articaïne, la ropivacaïne et la dibucaïne et leurs mélanges et ledit acide gras est choisi parmi les suivants : l'acide laurique ou acide dodécanoïque, l'acide tridécylique ou acide tridécanoïque, l'acide myristique ou acide tétradécanoïque, l'acide palmitique ou acide hexadécanoïque, l'acide stéarique ou acide octodécanoïque, l'acide- arachidique ou acide eicosanoïque, l'acide béhénique ou acide docosanoïque, l'acide lignocérique ou acide tétracosanoïque, l'acide lauroléique ou acide cis- 9-dodécanoïque, l'acide sélacholéique ou acide cis-15-tétracoséonique, l'acide g-linoléique ou acide cis~cis-cis-6,9,12-octadécatriénoïque et l'acide arachidonique ou acide cis-cis-cis-cis- 5,8,11,14-icosatétraénoïque.
Selon un autre aspect, la présente invention concerne une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) comprenant au moins un anesthésique local en proportion de 10% à 60% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE) et au moins un acide gras en proportion de 40% à 90% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE), pour la constitution d'une émulsion huile dans eau (L/H) dans laquelle le pH de la phase hydrophile est compris de 6,5 à 7,5, ladite phase huileuse (PHE) étant de nature faiblement ionique et sous forme liquide homogène et stable à une température comprise de 0°C à 37°C, sous réserve que lorsque ledit anesthésique local est la mépivacaïne ou la bupivacaïne, il soit associé à un anesthésique local différent de ceux-ci ou à au moins deux acides gras différents, de manière à obtenir un invariant eutectique,
dans laquelle ledit anesthésique local est choisi parmi la lidocaïne, la levobupicaïne, la prilocaïne, l'articaïne, la ropivacaïne et la dibucaïne et leurs mélanges et ledit acide gras est choisi parmi les suivants : l'acide laurique ou acide dodécanoïque, l'acide tridécylique ou acide tridécanoïque, l'acide myristique ou acide tétradécanoïque, l'acide palmitique ou acide hexadécanoïque, l'acide stéarique ou acide octodécanoïque, l'acide arachidique ou acide eicosanoïque, l'acide béhénique ou acide docosanoïque, l'acide lignocérique ou acide tétracosanoïque, l'acide lauroléique ou acide cis-9-dodécanoïque, l'acide sélacholéique ou acide cis-15-tétracoséonique, l'acide g-linoléique ou acide cis-cis-cis-6,9,12- octadécatriénoïque et l'acide arachidonique ou acide cis-cis-cis-cis-5, 8,1 1,14- icosatétraénoïque.
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ledit anesthésique local est en proportion de 10% à 50% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE) et ledit acide gras est en proportion de 60%> à 90% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE).
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ledit anesthésique local est en proportion de 20%> à 60% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE) et ledit acide gras est en proportion de 40% à 80%> en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE).
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ledit anesthésique local est en proportion de 30% à 60% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE) et ledit acide gras est en proportion de 40% à 70% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE).
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ledit anesthésique local est en proportion de 30% à 50% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE) et ledit acide gras est en proportion de 50% à 70% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE).
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ledit anesthésique local est en proportion de 40% à 50%> en masse et ledit acide gras en proportion de 50%o à 60%o en masse, ladite phase huileuse à invariant eutectique étant sous la forme d'un liquide homogène et stable à une température comprise de 0°C à 37°C, en particulier de 0°C à 10°C.
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ledit anesthésique local est en proportion de 41 %, 42%, 43%, 44 %, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, ou 50%) en masse et ledit acide gras en proportion de 50%>, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%>, 57%, 58%, 59% ou 60% en masse.
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ledit anesthésique local est la lidocaïne et ledit acide gras est choisi parmi l'acide laurique ou l'acide tridécanoïque.
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ledit anesthésique local est la lidocaïne en proportion de 50%> et ledit acide gras est choisi parmi l'acide laurique ou l'acide tridécanoïque en proportion de 50%.
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, dans laquelle ledit anesthésique local est la lidocaïne en proportion de 50%> et ledit acide gras est l'acide laurique en proportion de 50%, ladite phase huileuse à invariant eutectique étant sous la forme d'un liquide homogène et stable à une température comprise de 0°C à 10°C.
DESCRIPTION DES FIGURES
Figure 1 : diagramme de phases liquide-solide d'un système binaire à invariant eutectique constitué de lidocaïne et d'acide laurique établi par analyse calorimétrique différentielle. Axe des abscisses : pourcentage massique en lidocaïne dans le mélange lidocaïne- acide laurique.
Axe des ordonnées : T(°C) est la température exprimée en degré Celsius. Figure 2 : diagramme de phases liquide-solide d'un système binaire à invariant eutectique constitué de lidocaïne et d'acide tridécanoïque établi par analyse calorimétrique différentielle.
Axe des abscisses : pourcentage en lidocaïne dans le mélange lidocaïne-acide tridécanoïque.
Axe des ordonnées : T(°C) est la température exprimée en degré Celsius.
Figure 3 : Diffusion des anesthésiques dans les mélanges à invariant eutectique (phases huileuses) sur une durée de 6 heures.
Axe des abscisses : t(h) est le temps exprimé en heures.
Axe des ordonnées : n/mol.
Pour les temps 1, 2, 4, 6 heures, les cercles pleins correspondent à (de haut en bas) :
- lidocaïne dans le mélange lidocaïne-prilocaïne
- prilocaïne dans le mélange lidocaïne-prilocaïne
- lidocaïne dans le mélange lidocaïne-acide laurique conforme à l'invention
Figures 4 A et B : Autoémulsion de l'exemple 5 incluant un mélange lidocaïne-acide laurique
Figure 4A : autoémulsion démixée. La figure 4A présente clairement deux phases.
Figure 4B : après agitation manuelle de l'autoémulsion démixée. La composition est sous forme d'émulsion et ne présente qu'une seule phase.
Figure 5 : Diffusion des anesthésiques dans l'émulsion selon l'exemple 5 et dans l'EMLA sur une durée de 6 heures.
Axe des abscisses : t(h) est le temps exprimé en heures.
Axe des ordonnées : n/mol.
Pour le temps 1 heure, les cercles pleins correspondent à (de haut en bas) :
- lidocaïne dans la crème EMLA
- prilocaïne dans la crème EMLA - lidocaïne dans l'émulsion de l'invention
Pour les temps 2 et 6 heures, les cercles pleins correspondent à (de haut en bas)
- prilocaïne dans le mélange lidocaïne-prilocaïne (EMLA)
- lidocaïne dans le mélange lidocaïne-prilocaïne (EMLA)
- lidocaïne dans l'émulsion de l'invention
A 0 et 4 heures, tous les cercles sont confondus.
La diffusion de Panesthésique est plus lente dans le cas de l'émulsion selon l'invention, ce qui permet notamment dans le cadre des application antalgique et retardant sexuel d'avoir un effet atténué mais mieux réparti dans le temps et donc supérieur à l'EMLA.
Par ailleurs, l'utilisation d'acides gras qui sont présents dans la peau permet d'avoir une formulation adaptée à une utilisation topique qui plus est sans prilocaïne.
EXEMPLES
Exemple 1. Préparation de phases huileuses à invariant eutectique comprenant un anesthésique local et un acide gras
Le mélange à température ambiante dans un récipient d'un anesthésique local et d'un acide gras, tous deux solides initialement, conduit à la fusion spontanée partielle ou totale des deux composés en un liquide homogène. Cette fusion est totale par le choix approprié de l'anesthésique, de l'acide gras et de leur proportion relative dans le mélange. Les mélanges binaires de la lidocaïne avec l'acide laurique et l'acide tridécanoïque présentent une telle propriété. Les diagrammes de phases des mélanges de la lidocaïne avec l'acide laurique et l'acide tridécanoïque, établis par analyse calorimétrique différentielle, sont présentés respectivement présentés sur les figures 1 et 2. Les propriétés des mélanges binaires lidocaïne - acides gras sont reportés dans le tableau I, en regard des propriétés du mélange binaire lidocaïne-prilocaïne (EMLA). Les mélanges binaires lidocaïne-acide gras possèdent de meilleures propriétés thermodynamiques que le mélange binaire lidocaïne-prilocaïne (EMLA), c'est à dire une température de fusion plus basse et un plus large domaine de composition pour lequel le mélange binaire est liquide à température ambiante (25°C) et à basse température (10°C). Le tableau I présente les propriétés thermodynamiques caractéristiques des mélanges eutectiques lidocaïne-acide laurique, lidocaïne-acide tridécanoïque conformes à l'invention et du mélange eutectique lidocaïne-prilocaïne (EMLA) à titre comparatif. Tableau I
Figure imgf000023_0001
Les valeurs de pourcentage sont exprimées avec ± 2% d'erreur, c'est-à-dire que pour L-C12, par exemple, le domaine varie de 31 ±2 à 60 ± 2.
Exemple 2. Cinétique de diffusion au travers une membrane lipophile de la lidocaïne d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) de composition de 50% en masse de lidocaïne et de 50% en masse d'acide laurique. La cinétique de diffusion de la lidocaïne du mélange de 50% en masse de lidocaïne et de 50% en masse d'acide laurique, au travers une membrane lipophile, a été mesurée à l'aide d'une cellule à diffusion de Franz. La cinétique de diffusion de la lidocaïne et de la prilocaïne du mélange de 50% en masse de lidocaïne et de 50% masse d'acide tridécanoïque, qui correspond à la phase huileuse eutectique de la crème EMLA, a été mesurée dans les mêmes conditions à titre comparatif. Les cinétiques de diffusion des anesthésiques de ces deux mélanges sont présentées sur la figure 3. -Les conditions expérimentales sont les suivantes : la membrane de diffusion est en film de silicone de 125 μιη d'épaisseur; la surface de la membrane de diffusion est de 3,1 cm2; la solution du réservoir de la cellule de Franz est Une solution aqueuse tampon de pH 6,2, cette valeur est proche du pH physiologique de la peau humaine; le réservoir de la cellule de Franz est thermostaté à 37°C, la température du corps humain. Exemple 3. Emulsion à base de triglycérides, de lécithine d'oeuf et de cellulose.
Emulsion huile dans eau (L/H) constituée de :
10% en masse d'une phase huileuse (PHE) constituée de 50% en masse de lidocaïne et de 50% en masse d'acide laurique,
10% en masse d'huile de triglycérides à chaîne moyenne,
1,2% en masse de lécithines d'œuf, dispersée dans 78,3% en masse d'une phase hydrophile épaissie par de la méthylcellulose à 0,5% en masse.
Les lécithines sont dispersées dans l'huile de triglycérides à chaîne moyenne portée à une température de 60°C. La méthycellulose est dispersée à 25°C dans la phase aqueuse. L'émulsification est réalisée à 25°C selon la méthode d'inversion de phase à l'aide d'un disperseur, en appliquant une vitesse de 13000 tour/min pendant 10 minutes. L'émulsion grossière ainsi obtenue est ensuite homogénéisée à l'aide d'un homégénisateur à ultra sons pendant 10 minutes. L'émulsion obtenue présente un diamètre moyen de 100 nm, avec indice de polydispersité de 0,1, et un potentiel zeta de -50 mV.
Exemple 4. Emulsion à base de glycérol et de polysorbate.
Emulsion huile dans eau (L/H) constituée de :
15% en masse d'une phase huileuse (PHE) constituée de 50% en masse de lidocaïne et de 50% en masse d'acide laurique,
40% en masse de glycérol,
5% en masse de polysorbate 85, et
40% en masse d'eau.
Le procédé de fabrication est réalisé par autoémulsification à 25°C, il est suivi d'une homogénéisation à l'aide d'un homégénisateur pendant 10 minutes. L'émulsion obtenue présente un diamètre moyen de 140 nm, un index de polydispersité de 0,3, et un potentiel zêta de -50mV.
Exemple 5. Autoémulsion incluant un mélange lidocaïne-acide laurique épaissie par du polysorbate
Une autoémulsion incluant une phase huileuse à invariant eutectique de lidocaïne et d'acide laurique a été formulée. Ce type d'émulsion ne nécessite pas de chauffage on d'agitation agitation mécanique vigoureuse pour être formée. La composition en masse de cette autoémulsion est la suivante :
polysorbate 85 5%
glycérol 43%
eau 40%
lidocaïne 6%
acide laurique 6%
Le mélange de ces composés est présenté avant (figure 4-A) et après agitation manuelle (figure 4-B), une émulsion blanche est formée à partir d'un mélange initial dont la phase hydrophile inférieure est séparée de la phase lipophile supérieure.
Exemple 6. Cinétique de diffusion au travers une membrane lipophile de la lidocaïne d'une émulsion incluant une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) de composition de 50% en masse de lidocaïne et de 50% en masse d'acide laurique
La cinétique de diffusion, au travers une membrane lipophile, de la lidocaïne d'une émulsion incluant une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) de composition de 50% en masse de lidocaïne et de 50% en masse d'acide, a été mesurée à l'aide d'une cellule à diffusion de Franz. La cinétique de diffusion de la lidocaïne et de la prilocaïne d'un générique de la crème EMLA a été mesurée dans les mêmes conditions à titre comparatif. Les cinétiques de diffusion des anesthésiques de l'émulsion à base de lidocaïne et d'acide gras et autoémulsion, et de la crème EMLA, sont présentées sur la figure 5. Les conditions expérimentales de ces mesures de diffusion sont décrites dans l'exemple 2. Exemple 7. Autoémulsion incluant un mélange lidocaïne-acide lauYique
Une autoémulsion incluant une phase huileuse à invariant eutectique de lidocaïne et d'acide laurique a été formulée. Ce type d'émulsion ne nécessite pas de chauffage ou d'agitation agitation mécanique vigoureuse pour être formée. La composition en masse de cette autoémulsion est la suivante : triglycérides chaînes moyennes 8%
lidocaïne 6%
acide laurique 6%
lecithine E80 1,2% méthylcellulose 0,5%
eau 78,3%
L'agitation manuelle de ces composés suffit pour former l'autoémulsion.
Exemple 8. Nanoémulsions incluant un mélange lidocaïne-acide laurique et de l'alginate de sodium en qualité d'épaississant
Une nanoémulsion est une émulsion dont la taille de certains globules est de l'ordre du nanomètre. Une nanoémulsion, incluant une phase huileuse à invariant eutectique de lidocaïne et d'acide laurique ainsi que de l'alginate de sodium en qualité d'épaississant, a été formulée. Cette émulsion est également une autoémulsions, qui peut être formées par simple agitation manuelle de ses constituants et sans chauffage. Les compositions en masse de cette nanoémulsion est renseignée ci-après. Le Dv0,5, qui est le diamètre maximum des globules présentant 50% de la population, a été mesuré, ainsi que son évolution sur 3 jours (tableau II ) après la formulation de l'émulsion. Ce diamètre maximum est inférieur à 1 μηι. composition
polysorbate 85 5%
glycérol 43%
eau 39%
lidocaïne 6%
acide laurique 6%
alginate de sodium 1%
Le pH de l'émulsion est ajusté à 7,0 avec de la soude.
Tableau II
Évolution du Dv 0,5 de l'émulsion
jour 0 1 3
Dv0,5 (nm) 280 340 390 Exemple 9. Nanoémulsion incluant un mélange lidocaïne-acide laurique et du carbopol 981 en qualité d'épaississant
Une nanoémulsion, incluant une phase huileuse à invariant eutectique de lidocaïne et d'acide laurique ainsi que du carbopol 981 en qualité d'épaississant, a été formulée. Cette émulsion est également une autoémulsion, qui peut être formée par simple agitation manuelle de ses constituants et sans chauffage. La composition en masse de cette nanoémulsion est renseignée ci-après. Le Dv0,5 a été mesuré, ainsi que son évolution sur 7 jours après la formulation de l'émulsion (tableau III). Ce diamètre maximum est inférieur à 1 μηι.
composition en masse:
PS85 5%
glycérol 43%
eau 39%
lidocaïne 6%
acide laurique 6%
carbopol 981 1%
Le pH de l'émulsion est ajusté à 6,7 avec de la soude.
Tableau III
Évolution du Dv 0,5 de l'émulsion
jour 0 1 3 7
Dv0,5 (nm) 350 460 400 400

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) comprenant au moins un anesthésique local en proportion de 10% à 60% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE) et au moins un acide gras en proportion de 40% à 90% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE) pour la constitution d'une émulsion huile dans eau (L/H) dans laquelle le pH de la phase hydrophile est notamment compris de 6 à 8, plus particulièrement de 6,5 à 7,5, ladite phase huileuse (PHE) étant sous forme liquide homogène et stable à une température comprise de 0°C à 37°C, sous réserve que lorsque ledit anesthésique local est la mépivacaïne ou la bupivacaïne, soit ledit anesthésique local est associé à au moins un second anesthésique local différent de ceux-ci, soit au moins deux acides gras différents sont utilisés, de manière à obtenir un invariant eutectique.
2. Utilisation d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) selon la revendication 1, dans laquelle l'anesthésique local est en proportion de 30% à 60% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE) et l'acide gras est en proportion de 40% à 70% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE).
3. Utilisation d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle l'anesthésique local est en proportion de 30%> à 50%> en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE) et l'acide gras est en proportion de 50% à 70% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE).
4. Utilisation d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) selon l'une des revendications 1 à 3, dans laquelle l'anesthésique local est choisi parmi la lidocaïne, la levobupicaïne, la prilocaïne, l'articaïne, la ropivacaïne et la dibucaïne et leurs mélanges.
5. Utilisation d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) selon l'une des revendications 1 à 4, dans laquelle l'anesthésique local est la lidocaïne.
6. Utilisation d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) selon l'une des revendications 1 à 5, dans laquelle ledit acide gras est un acide gras saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant de 12 à 24 atomes de carbone.
7. Utilisation d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) selon l'une des revendications 1 à 6, dans laquelle ledit acide gras est choisi parmi les suivants : l'acide laurique ou acide dodécanoïque, l'acide tridécylique ou acide tridécanoïque, l'acide myristique ou acide tétradécanoïque, l'acide palmitique ou acide hexadécanoïque, l'acide stéarique ou acide octodécanoïque, l'acide arachidique ou acide eicosanoïque, l'acide béhénique ou acide docosanoïque, l'acide lignocérique ou acide tétracosanoïque, l'acide lauroléique ou acide cw-9-dodécanoïque, l'acide sélacholéique ou acide cis-15- tétracoséonique, l'acide g-linoléique ou acide cw-c»-cw-6,9,12-octadécatriénoïque et l'acide arachidonique ou acide cis-cis-cis-cis-5,8, 1 1,14-icosatétraénoïque.
8. Utilisation d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) selon l'une des revendications 1 à 7, dans laquelle ledit anesthésique local est la lidocaïne et ledit acide gras est l'acide laurique ou l'acide tridécanoïque.
9. Utilisation d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) selon l'une des revendications 1 à 7, dans laquelle ladite phase huileuse est sous forme liquide homogène et stable à une température comprise de 0°C à 25°C, en particulier de 0°C à 10°C.
10. Emulsion huile dans eau (H/L) comprenant une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) comprenant au moins un anesthésique local en proportion de 10% à 60% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE) et au moins un acide gras en proportion de 40%o à 90% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE) telle que définie dans l'une des revendications 1 à 8, et dans laquelle le pH de la phase hydrophile est compris de 6,5 à 7,5.
11. Emulsion huile dans eau (L/H) selon la revendication 10, dans laquelle ladite phase huileuse (PHE) comprend au moins un anesthésique local en proportion de 30% à 60% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE) et au moins un acide gras en proportion de 40%> à 70% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE).
12. Emulsion huile dans eau (L/H) selon la revendication 10 ou 11, dans laquelle ladite phase huileuse (PHE) comprend au moins un anesthésique local en proportion de 30% à 60%) en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE) et au moins un acide gras en proportion de 40% à 70% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE).
13. Emulsion huile dans eau (L/H) selon l'une des revendications 10 à 12, dans laquelle ledit anesthésique local est choisi parmi la lidocaïne, la mépivacaïne, la bupivacaïne, la levobupicaïne, la prilocaïne, l'articaïne, la ropivacaïne et la dibucaïne et leurs mélanges.
14. Emulsion huile dans eau (L/H) selon l'une des revendications 10 à 13, dans laquelle ledit anesthésique local est la lidocaïne.
15. Emulsion huile dans eau (L/H) selon l'une des revendications 10 à 14, dans laquelle ledit acide gras est un acide gras saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant de 12 à 24 atomes de carbone.
16. Emulsion huile dans eau (L/H) selon l'une des revendications 10 à 15, dans laquelle ladite phase huileuse (PHE) est choisie parmi les phases huileuses (PHE) suivantes : lidocaïne-acide laurique ou lidocaïne-acide tridécanoïque.
17. Emulsion huile dans eau (L/H) selon l'une des revendications 10 à 16, dans laquelle ladite phase huileuse (PHE) est en proportion par rapport à la masse totale de l'émulsion de 5% à 25% en masse, préférentiellement de 10% à 25% en masse.
18. Emulsion huile dans eau (L/H) selon l'une des revendications 10 à 17, dans laquelle ladite phase huileuse est dispersée dans une phase hydrophile incluant un ou plusieurs épaississants et un ou plusieurs émulsionnants.
19. Emulsion huile dans eau (L/H) selon l'une des revendications 10 à 18, comprenant : de 5% à 20% en masse d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE), en particulier 15%,
de 30% à 40% en masse de glycérol,
de 5% à 15%) en masse de polysorbate, en particulier de polysorbate 85 , et de 22% à 60% en masse d'une phase hydrophile éventuellement épaissie par
0% à 3% en masse d'un dérivé de la cellulose.
20. Emulsion huile dans eau (L/H) selon l'une des revendications 10 à 18, comprenant :
de 5% à 20% en masse d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE), en particulier 10%,
de 1% à 3% en masse de lécithines, en particulier d'œuf ou de soja, de 74% à 93% en masse d'une phase hydrophile, notamment épaissie par 1% à
3% en masse d'un dérivé de la cellulose.
21. Emulsion huile dans eau (L/H) selon l'une des revendications 10 à 18, comprenant :
de 5% à 20% en masse d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, en particulier 15%,
de 40% à 50% en masse de glycérol,
de 5% à 15% en masse de polysorbate, en particulier de polysorbate 85, et de 22% à 60% en masse d'une phase hydrophile éventuellement épaissie par
0,5% à 3% en masse d'un alginate.
22. Emulsion huile dans eau (L/H) selon l'une des revendications 10 à 18, comprenant :
de 5% à 20% en masse d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, en particulier 15%,
de 40% à 50%) en masse de glycérol,
de 5% à 15%) en masse de polysorbate, en particulier de polysorbate 85, et de 22% à 60% en masse d'une phase hydrophile éventuellement épaissie par
0,5% à 3% en masse de gélatine.
23. Emulsion huile dans eau (L H) selon l'une des revendications 10 à 18, comprenant :
de 5% à 20% en masse d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, en particulier 15%,
de 40%) à 50%) en masse de glycérol,
de 5% à 15%o en masse de polysorbate, en particulier de polysorbate 85, et de 22% à 60%o en masse d'une phase hydrophile éventuellement épaissie par
0,5%) à 3% en masse d'un polymère anionique.
24. Emulsion huile dans eau (L/H) selon l'une des revendications 10 à 23, comprenant de plus une huile végétale ou synthétique de triglycérides à chaîne courte, moyenne ou longue.
25. Emulsion huile dans eau (L/H) selon la revendication 24, dans laquelle ladite huile de triglycérides est une huile de triglycérides à chaîne moyenne, ladite huile de triglycérides à chaîne moyenne étant présente en particulier jusqu'à 15%> en masse.
26. Emulsion huile dans eau (L/H) selon l'une des revendications 10 à 25, dans laquelle la phase huileuse (PHE) est constituée de 50%> en masse de lidocaïne et de 50% en masse d'acide laurique.
27. Composition pharmaceutique comprenant une émulsion huile dans eau (L/H) selon l'une des revendications 10 à 26, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
28. Emulsion huile dans eau comprenant une phase huileuse telle que définie dans l'une des revendications 10 à 27, pour son utilisation en tant que médicament, en particulier en tant qu'analgésique, antalgique ou retardant sexuel.
29. Phase huileuse (PHE) telle que définie dans la revendication 1, dans laquelle ledit anesthésique local est choisi parmi la lidocaïne, la mépivacaïne, la bupivacaïne, la levobupicaïne, la prilocaïne, l'articaïne, la ropivacaïne et la dibucaïne et leurs mélanges et ledit acide gras est choisi parmi les suivants : l'acide laurique ou acide dodécanoïque, l'acide tridécylique ou acide tridécanoïque, l'acide myristique ou acide tétradécanoïque, l'acide palmitique ou acide hexadécanoïque, l'acide stéarique ou acide octodécanoïque, l'acide arachidique ou acide eicosanoïque, l'acide béhénique ou acide docosanoïque, l'acide lignocérique ou acide tétracosanoïque, l'acide lauroléique ou acide cw-9-dodécanoïque, l'acide sélacholéique ou acide cw-15-tétracoséonique, l'acide g-linoléique ou acide cis-cis-cis-6,9, 12- octadécatriénoïque et l'acide arachidonique ou acide cis-cis-cis-cis-5,8,11,14- icosatétraénoïque.
30. Phase huileuse (PHE) telle que définie dans la revendication 1, dans laquelle ledit anesthésique local est choisi parmi la lidocaïne, la levobupicaïne, la prilocaïne, rarticaïne, la ropivacaïne et la dibucaïne et leurs mélanges et ledit acide gras est choisi parmi les suivants : l'acide laurique ou acide dodécanoïque, l'acide tridécylique ou acide tridécanoïque, l'acide myristique ou acide tétradécanoïque, l'acide palmitique ou acide hexadécanoïque, l'acide stéarique ou acide octodécanoïque, l'acide arachidique ou acide eicosanoïque, l'acide béhénique ou acide docosanoïque, l'acide lignocérique ou acide tétracosanoïque, l'acide lauroléique ou acide cw-9-dodécanoïque, l'acide sélacholéique ou acide czs-15-tétracoséonique, l'acide g-linoléique ou acide cis-cis-cis-6,9, 12- octadécatriénoïque et l'acide arachidonique ou acide cis-cis-cis-cis-5,8,11,14- icosatétraénoïque.
31. Phase huileuse (PHE) selon la revendication 29 ou 30, dans laquelle ledit anesthésique local est la lidocaïne et ledit acide gras est choisi parmi l'acide laurique ou l'acide tridécanoïque.
PCT/FR2012/052799 2011-12-07 2012-12-04 Emulsions topiques a base de melanges eutectiques d'anesthesiques locaux et d'acide gras en tant qu'analgesique, antalgique ou en tant que retardant sexuel WO2013083910A2 (fr)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12810341.3A EP2787976A2 (fr) 2011-12-07 2012-12-04 Emulsions topiques a base de melanges eutectiques d'anesthesiques locaux et d'acide gras en tant qu'analgesique, antalgique ou en tant que retardant sexuel
US14/363,568 US20150105426A1 (en) 2011-12-07 2012-12-04 Topical emulsions based on mixtures of local eutectic anaesthetics and fatty acids as analgesics, antalgics, or as sexual retardants
CA 2858312 CA2858312A1 (fr) 2011-12-07 2012-12-04 Emulsions topiques a base de melanges eutectiques d'anesthesiques locaux et d'acide gras en tant qu'analgesique, antalgique ou en tant que retardant sexuel

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR11/61264 2011-12-07
FR1161264A FR2983731B1 (fr) 2011-12-07 2011-12-07 Emulsions topiques a base de melanges eutectiques d'anesthesiques locaux et d'acide gras

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2013083910A2 true WO2013083910A2 (fr) 2013-06-13
WO2013083910A3 WO2013083910A3 (fr) 2013-10-24

Family

ID=47505206

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR2012/052799 WO2013083910A2 (fr) 2011-12-07 2012-12-04 Emulsions topiques a base de melanges eutectiques d'anesthesiques locaux et d'acide gras en tant qu'analgesique, antalgique ou en tant que retardant sexuel

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20150105426A1 (fr)
EP (1) EP2787976A2 (fr)
CA (1) CA2858312A1 (fr)
FR (1) FR2983731B1 (fr)
WO (1) WO2013083910A2 (fr)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3057771A1 (fr) * 2016-10-26 2018-04-27 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Emulsions topiques de lidocaine et d'acides gras utiles en tant qu'analgesique, antalgique ou retardant sexuel

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2021114918A (ru) * 2016-12-26 2021-07-09 Целликс Био Прайвет Лимитед Композиции и способы лечения хронической боли
BR112019018105A2 (pt) * 2017-03-06 2020-03-24 Maruishi Pharmaceutical Co., Ltd. Composição de emulsão ácida
GB201913456D0 (en) * 2019-09-18 2019-10-30 Queens Univ Of Belfast Polymer-comprising medical devices and uses thereof

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7713618L (sv) * 1977-12-01 1979-06-02 Astra Laekemedel Ab Lokalanestetisk blandning
GB9409778D0 (en) * 1994-05-16 1994-07-06 Dumex Ltd As Compositions
TW438585B (en) * 1995-02-06 2001-06-07 Astra Ab Pharmaceutical compositions for topical administration for prophylaxis and/or treatment of herpesvirus infections
US5814659A (en) * 1996-04-23 1998-09-29 Dtr Dermal Therapy (Barbados) Inc. Topical analgesic composition
ES2173485T3 (es) * 1996-10-14 2002-10-16 Kowa Co Anestesico local para uso externo.
US7476400B2 (en) * 2001-11-13 2009-01-13 Ferndale Ip, Inc. High-concentration lidocaine compositions and methods for their preparation
WO2003066130A2 (fr) * 2002-02-07 2003-08-14 Massachusetts Institute Of Technology Systemes d'administration transdermique d'un medicament
US20040109893A1 (en) * 2002-06-25 2004-06-10 Guohua Chen Sustained release dosage forms of anesthetics for pain management
TW200420287A (en) * 2002-12-06 2004-10-16 Otsuka Pharma Co Ltd Propofol-containing fat emulsions
MXPA06002163A (es) * 2003-08-25 2006-05-22 Foamix Ltd Espuma farmaceutica de penetracion.
US20080175810A1 (en) * 2007-01-22 2008-07-24 Jerry Zhang Topical compositions for cosmetic and pharmaceutical use
KR101955175B1 (ko) * 2010-04-13 2019-03-06 나지브 바불 1-메틸-2'-6'-피페콜옥실리디드의 피부 약제학적 조성물 및 사용 방법
US8293288B2 (en) * 2011-02-23 2012-10-23 Edna Ma Pain relieving composition
JP5855349B2 (ja) * 2011-03-31 2016-02-09 小林製薬株式会社 油性製剤
WO2012151196A1 (fr) * 2011-05-03 2012-11-08 Orthocon, Inc. Compositions d'administration de médicament et procédés d'utilisation

Non-Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ARCHIVES DE PÉDIATRIE, vol. 11, 2004, pages 921 - 925
BRODIN, JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 73, 1984, pages 481 - 484
CORVIS, JOURNAL OF PHYSICAL CHEMISTRY B, vol. 114, 2010, pages 5420 - 5426
COX, BEST PRATICE & RESEARCH CLINICÀL ANAESTHESIOLOGY, vol. 17, 2003, pages 111 - 136
FREY, EUR. J PEDIATR., vol. 158, 1999, pages 785 - 788
HAHN, THE JOURNAL OF EMERGENCY MEDICINE, vol. 26, 2004, pages 85 - 88
KOH, PEDIATRIC ANESTHESIA, vol. 14, 2004, pages 977 - 982
See also references of EP2787976A2
TANG, JOURNAL OF DERMATOLOGIC TREATMENT, vol. 15, 2004, pages 84 - 87
THERMOCHIMICA ACTA, vol. 497, 2010, pages 124 - 128

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3057771A1 (fr) * 2016-10-26 2018-04-27 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Emulsions topiques de lidocaine et d'acides gras utiles en tant qu'analgesique, antalgique ou retardant sexuel
WO2018078045A1 (fr) 2016-10-26 2018-05-03 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Emulsions topiques de lidocaïne et d'acides gras utiles en tant qu'analgesique, antalgique ou retardant sexuel

Also Published As

Publication number Publication date
FR2983731A1 (fr) 2013-06-14
US20150105426A1 (en) 2015-04-16
EP2787976A2 (fr) 2014-10-15
CA2858312A1 (fr) 2013-06-13
FR2983731B1 (fr) 2014-04-25
WO2013083910A3 (fr) 2013-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0757911B1 (fr) Nouvelles formulations galéniques du fénofibrate et leurs applications
BE1001760A5 (fr) Supports de médicaments.
FR2502951A1 (fr) Compositions pharmaceutiques topiques sous forme d&#39;une micro-emulsion
WO1996033697A1 (fr) Formulation auto-emulsionnable formant une emulsion huile dans l&#39;eau
FR2803203A1 (fr) Nouvelles formulations galeniques du fenofibrate
CA2567682A1 (fr) Composition de type emulsion inverse contenant du calcitriol et du 17 proprionate de clobetasol, et ses utilisations en cosmetique et en dermatologie
CA2441824A1 (fr) Utilisation de lipoaminoacides comme promoteurs d&#39;absorption dans une composition pharmaceutique
WO2013083910A2 (fr) Emulsions topiques a base de melanges eutectiques d&#39;anesthesiques locaux et d&#39;acide gras en tant qu&#39;analgesique, antalgique ou en tant que retardant sexuel
Usama et al. Performance of meloxicam niosomal gel formulations for transdermal drug delivery
FR2950253A1 (fr) Nanocapsules lipidiques, procede de preparation et utilisation comme medicament
FR2867682A1 (fr) Composition pharmaceutique anhydre associant un agent silicone et un principe actif solubilise.
EP0175609B1 (fr) Composition anesthésique percutanée pour usage topique et procédé d&#39;application
FR2753376A1 (fr) Compositions pharmaceutiques comprenant de l&#39;amisulpride et leurs applications therapeutiques
FR2553661A1 (fr) Nouvelles microemulsions pharmaceutiquement acceptables
FR2967067A1 (fr) Composition pharmaceutique et forme galenique a base de dronedarone et son procede de preparation
EP1244427B1 (fr) Compositions pharmaceutiques destinees a une administration par voie orale
TW200526200A (en) Therapeutic compositions
FR2848879A1 (fr) Nanocapsules comprenant un polymere silicone de type polysilsesquioxane, composition cosmetique ou pharmaceutique les comprenant, et procede de preparation
EP4294364A2 (fr) Composition emulsion et ses utilisations dans la prevention et/ou le traitement des dommages cutanes causes par les rayonnements
WO2018078045A1 (fr) Emulsions topiques de lidocaïne et d&#39;acides gras utiles en tant qu&#39;analgesique, antalgique ou retardant sexuel
EP0726760A1 (fr) Formulation auto-emulsionnable formant une huile dans eau
BE1028251B1 (fr) Emplâtre médical à libération lente
JP5619363B2 (ja) 経皮吸収促進剤、並びにこれを含有する皮膚処理用製剤及び経皮吸収型製剤
WO2000051563A1 (fr) Compositions pharmaceutiques pour l&#39;administration orale comprenant un benzamide et au moins un promoteur d&#39;absorption
FR2911069A1 (fr) Composition pharmaceutique parenterale et son procede de preparation

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 12810341

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2858312

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2012810341

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 14363568

Country of ref document: US