WO2018078045A1 - Emulsions topiques de lidocaïne et d'acides gras utiles en tant qu'analgesique, antalgique ou retardant sexuel - Google Patents

Emulsions topiques de lidocaïne et d'acides gras utiles en tant qu'analgesique, antalgique ou retardant sexuel Download PDF

Info

Publication number
WO2018078045A1
WO2018078045A1 PCT/EP2017/077506 EP2017077506W WO2018078045A1 WO 2018078045 A1 WO2018078045 A1 WO 2018078045A1 EP 2017077506 W EP2017077506 W EP 2017077506W WO 2018078045 A1 WO2018078045 A1 WO 2018078045A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
acid
lidocaine
weight
emulsion
fatty acid
Prior art date
Application number
PCT/EP2017/077506
Other languages
English (en)
Inventor
Philippe ESPEAU
Sylvie Crauste-Manciet
Vijayalakshmi GHOSH
Laurence Michel
Yohann CORVIS
Nicolas HUANG
Mathieu LAZERGES
Original Assignee
Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm)
Universite Paris-Sud
Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs)
Universite Paris Diderot Paris 7
Universite Paris Descartes
Ecole Nationale Superieure De Chimie De Paris
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm), Universite Paris-Sud, Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs), Universite Paris Diderot Paris 7, Universite Paris Descartes, Ecole Nationale Superieure De Chimie De Paris filed Critical Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm)
Publication of WO2018078045A1 publication Critical patent/WO2018078045A1/fr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A61K9/0051—Ocular inserts, ocular implants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays

Definitions

  • compositions comprising an emulsion useful for topical local anesthesia, topical local analgesia or as a sexual retarder.
  • Anesthetic creams are applied to the skin before a blood test, an injection or in dermatology before an act of surgery or laser.
  • Two drugs currently available in France are EMLA ® and its generic, anesderm ® .
  • EMLA ® cream currently used for topical local anesthesia, especially in infants, also has an analgesic effect (ie pain relief) (Archives de Pédiatrie, 2004, 1 1, 921 -925).
  • EMLA ® is an emulsion whose oily phase includes a liquid eutectic mixture of two 1/1 anesthetics by mass (EMLA ® : Eutectic Mixture of Liquid Anesthetic): lidocaine (CAS 137-58-6) and prilocaine (CAS 721-50-6).
  • L The eutectic mixture of the oily phase of EMLA ® is liquid at room temperature, whereas pure lidocaine and pure prilocaine are solid at this temperature. This characteristic results from a physical effect that does not modify the chemical nature of the constituents of the mixture: the eutectic effect, which is a lowering of the mutual melting temperature of compounds in a mixture.
  • the delivery of the active ingredient of the EMLA ® cream is obtained by diffusion of the anesthetics contained in the oily phase of the EMLA ® through the Stratum Corneum, which is the main physiological barrier of the human skin.
  • EMLA ® has an adverse effect caused by prilocaine: it can cause methemoglobinemias, especially in newborns and young children. This is the transformation of hemoglobin into methemoglobin at toxic thresholds, induced by metabolites of prilocaine (Best Pratice & Clinical Research Clinical Anesthesiology, 2003, 17, 11 -136, Cox et al).
  • prilocaine Several accidents caused by prilocaine have been reported (Eur J Pediatr, 1999, 158, 785-788, Frey et al, The Journal of Emergency Medicine, 2004, 26, 85-88, Hahn et al.).
  • lidocaine liposomal formulations of lidocaine are available on the American market: ELA-Max ® and LMX ® .
  • ELA-Max ® liposomal formulations of lidocaine are available on the American market: ELA-Max ® and LMX ® .
  • Lidoderm ® a commercial patch comprising a lidocaine emulsion, called Lidoderm ® .
  • these formulations include a large number of excipients, still exhibit relatively high toxicity and limited lidocaine content.
  • JP 2012-214412 A proposes formulations comprising an emulsion of a eutectic oil of lidocaine and a C8 fatty acid or more.
  • this application teaches the preferential use of excipients such as diphenylhydramine or diisopropyladipate. Many other excipients are also recommended. It should also be noted that this document recommends avoiding the use of stearic acid in the formulations.
  • fatty acids as excipients for the manufacture of oil-in-water emulsions rich in lidocaine.
  • the fatty acids preferably lauric acid or tridecanoic acid, are used in combination with lidocaine to produce an oil phase with liquid eutectic invariant, homogeneous and rich in lidocaine (especially between 40% and 60% by weight).
  • this application describes the use of other excipients in the formulations, which may include, inter alia, thickeners and emulsifiers, especially for obtaining "auto-emulsions”.
  • all the exemplified formulations contain several classes of excipients, in addition to fatty acids and water.
  • the eutectic mixtures of lidocaine and fatty acid of the prior art are included in formulations comprising many excipients, which also confer a relatively high toxicity to said formulations. This excludes their use in the newborn or on an injured skin.
  • lidocaine as an active ingredient, especially in the form of emulsions, useful for local topical anesthesia, topical local analgesia or as a sexual retarder, and having a sufficiently low toxicity for consider use in newborns or injured skin.
  • Such a formulation should have the following properties:
  • the formulation is preferably sterile.
  • Physical stability is an important property, especially for formulations comprising an emulsion. Conventionally, are used in the case of emulsions one or more surfactants, which avoid the coalescence phenomena at the origin of demixing, increasing the surface charge drops of the discontinuous phase, and thus their electrostatic repulsion.
  • the chemical stability of the emulsions is generally obtained by the use of excipients qualified as preservatives, such as antioxidants, which inhibit the chemical degradation of the active ingredient oxidatively by sacrificial way by reacting with the oxidizing species in place of the active ingredient.
  • excipients qualified as preservatives such as antioxidants, which inhibit the chemical degradation of the active ingredient oxidatively by sacrificial way by reacting with the oxidizing species in place of the active ingredient.
  • excipients which, when combined with the active ingredient, lead to a eutectic invariant system whose eutectic melting point is below 25 ° C, as described for example in the international application WO 2013/083910, or
  • Viscosity Many excipients for increasing the viscosity of topical formulations are known in the art. Thus, hydrophilic thickeners, typically soluble in hydrophilic gel type formulations or in the external (continuous) aqueous phase of emulsions or liposomal formulations, can be used. These hydrophilic thickeners are most often of a polymeric nature.
  • composition can not be sterilized using an autoclave (a process which requires the heating of the formulation to a high temperature), antimicrobial agents must be used.
  • Acidic or basic species can be incorporated in the formulations in order to obtain a physiological pH compatible with the skin, close to 7.
  • lidocaine pharmaceutical compositions in the form of an oil-in-water emulsion useful for topical local anesthesia, topical local analgesia or as a sexual retarder, having all the properties listed. above, using a single class of pharmaceutical excipients: fatty acids.
  • a first object of the invention is therefore an oil-in-water emulsion comprising lidocaine and at least one fatty acid according to claim 1, characterized in that it has:
  • the subject of the present invention is an oil-in-water emulsion consisting of water and an oily phase, said oily phase consisting of lidocaine and a fatty acid chosen from lauric acid, tridecanoic acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid and oleic acid and mixtures thereof, preferably said oily phase consists of lidocaine, a first fatty acid and a second fatty acid,
  • the first fatty acid being lauric acid and / or tridecanoic acid
  • the second fatty acid being selected from myristic acid, palmitic acid, stearic acid and oleic acid, and mixtures thereof.
  • the fatty acids used in the compositions according to the invention play the following five roles: eutectic agent (chemical stability), emulsifier (physical stability), thickener (viscosity), cutaneous permeation promoter (diffusion kinetics), and protective agent of the skin (low toxicity).
  • the compositions according to the invention are thus particularly harmless, in particular in comparison with the existing commercial formulations.
  • the Applicant has in particular demonstrated that the emulsions of the invention are particularly low in toxicity, and it is supposed that their toxicity is related to the intrinsic toxicity of lidocaine, and not to the formulation agents (such as water and acids). bold).
  • the fatty acids will have a beneficial action on the skin, which allows in particular to consider an application on injured skin.
  • the excipients of the emulsions according to the invention are inexpensive and low-polluting, especially when the fatty acids used are of natural origin.
  • their manufacturing process is particularly simple and requires low energy input: stirring the oily phase including fatty acids and lidocaine with water for a few minutes allows to obtain the emulsions according to the invention.
  • the emulsions according to the invention are thus particularly advantageous in terms of production cost and environmental constraints, especially compared to commercial formulations of lidocaine currently on the market. These benefits are particularly important given the amount of lidocaine-based formulations produced worldwide.
  • the emulsions of the invention by the use of the second fatty acid, have a better physicochemical stability.
  • Another subject of the invention relates to an oily eutectic-invariant phase consisting of lidocaine, a first fatty acid and a second fatty acid,
  • the first fatty acid being lauric acid and / or tridecanoic acid
  • the second fatty acid being selected from myristic acid, palmitic acid, stearic acid and oleic acid and mixtures thereof.
  • Another object of the invention is a process for preparing the emulsions according to the invention.
  • Another subject of the invention relates to a pharmaceutical or veterinary composition
  • a pharmaceutical or veterinary composition comprising or consisting of the emulsion according to the invention.
  • compositions according to the invention for use as medicaments, preferably for topical application, in particular as an analgesic, analgesic or sexual retardant.
  • the present invention also relates to a medical device comprising the pharmaceutical or veterinary composition of the invention.
  • oil-in-water emulsion lipophilic in hydrophilic (L / H)
  • L / H lipophilic in hydrophilic
  • the oily phase is the discontinuous lipophilic phase, dispersed in the discontinuous aqueous phase.
  • the hydrophilic phase consists essentially of water.
  • hydrophilic phase consisting essentially of water means that the external hydrophilic phase consists mainly of water, for example at 99% or more by mass. It may optionally contain traces of organic compounds, for example resulting from the residual solubility in water of the components of the oily phase or impurities, but these traces represent less than 2%, preferably less than 1% by weight of the aqueous phase. In particular, a small proportion of fatty acids and lidocaine can be solubilized in water.
  • the emulsions according to the present invention are characterized by the average diameter of the oil drops, also called average size of the oil drops.
  • This average diameter is preferably measured by laser granulometry. It is for example measured using a Zetasizer Nano ZS® laser granulometer (Malvern Instrument, Orsay, France), by photon correlation spectroscopy at 25 ° C. and 90 ° diffusion angle.
  • fatty acid is intended to mean a linear or branched, saturated or unsaturated, C 8 to C 24, preferably C 12 to C 24, aliphatic chain hydrocarbon compound comprising a carboxylic acid functional group.
  • the saturated linear fatty acids comprising from 12 to 24 carbon atoms are the acids of the following general formulas: H 3 C- (CH 2) n -COOH, where n varies from 10 to 22.
  • Examples of linear saturated fatty acids comprising from 12 to 24 carbon atoms without being limited to these are the following: lauric acid or dodecanoic acid (C12: 0), tridecyl acid or tridecanoic acid (C13: 0), myristic acid or tetradecanoic acid (C14 : 0), palmitic acid or hexadecanoic acid (C16: 0), stearic acid or octodecanoic acid (C18: 0), arachidic acid or eicosanoic acid (C20: 0), behenic acid or docosanoic acid (C22: 0) and lignoceric acid or tetracosanoic acid (C24: 0).
  • unsaturated fatty acid comprising from 12 to 24 carbon atoms refers to a monounsaturated or polyunsaturated fatty acid.
  • the monounsaturated linear fatty acids comprising from 12 to 24 carbon atoms are the acids of the following general formulas:
  • H 2 C CH- (CH 2 ) P -COOH, where p varies from 9 to 21
  • n-HC CH- (CH 2) p-COOH, wherein n and p vary from 0 to 20 and n + p ranges from
  • the stereoisomerism of each unsaturation can be c / 's or trans.
  • linear monounsaturated fatty acids comprising from 12 to 24 carbon atoms without being limited to them are the following:
  • Lauroleic acid or ⁇ -9-dodecanoic acid (C12: 1-ooo-3), oleic acid or ⁇ -9-octadecenoic acid (C18: 1-ooo-9) and selacholeic acid or acid 15-tetracosone (C24: 1-O00-9).
  • linear polyunsaturated fatty acids comprising from 12 to 24 carbon atoms without being limited thereto are the following:
  • Linoleic acid or cis-cis-9,12-octadecadienoic acid C18: 2-oo-6
  • g-linoleic acid or cis-cis-cis-6,9,12-octadecatrienoic acid C18 : 3-oo-6
  • arachidonic acid or cis-cis-cis-cis-5,8, 1,1,14-icosatetraenoic acid C20: 4-oo -6).
  • Lauric acid also known as dodecanoic acid, is a linear, saturated C12 fatty acid (ie comprising twelve carbon atoms).
  • Oleic acid is a linear C18 unsaturated acid (ie comprising eighteen carbon atoms) comprising a single cis (double bond) unsaturation between carbons 9 and 10 (C18: 1 -u> -9).
  • Stearic acid is a linear C18 saturated fatty acid (i.e. comprising eighteen carbon atoms).
  • Myristic acid is a linear C14 saturated fatty acid (i.e. comprising fourteen carbon atoms).
  • Lidocaine (or 2- (diethylamino) -N- (2,6-dimethylphenyl) -acetamide, CAS 137-58-6) has two functions including a nitrogen atom: a dialkylamino function and an amide function.
  • homogeneous oily phase means according to the invention that all the lidocaine and fatty acids present in the liquid mixture are miscible.
  • stable oily phase means that the oily phase remains liquid and homogeneous, without altering its chemical nature, ideally indefinitely.
  • the oily phases of the invention in a closed bottle arranged in the absence of light remain liquid and transparent for at least 11 months, preferably at least 12 months, in particular at least 18 months, preferably at least 2 years old.
  • stable emulsion means that demixing phenomena or significant variation in the average diameter of the oil drops in the emulsion are not observed, or chemical alteration of its components (in particular of the active ingredient). , here lidocaine), ideally indefinitely.
  • the emulsions of the invention remain in the form of gels or viscous liquids, do not exhibit chemical degradation, and retain a mean diameter of the drops in a reasonable range for at least 11 months, preferably at least 12 months , in particular at least 18 months, most preferably at least 2 years, especially in accelerated aging conditions or after sterilization in an autoclave.
  • a “pharmaceutical composition” is a composition comprising generally safe, non-toxic and biologically or otherwise undesirable constituents, and which are acceptable for pharmaceutical use in humans.
  • a “veterinary composition” includes components that are generally safe, non-toxic and neither biologically nor otherwise undesirable, and that are acceptable for veterinary use.
  • a “local anesthetic” is an active ingredient that reversibly inhibits the propagation of signals along nerves by blocking sodium channels and produces anesthetic effects on a part of a patient's body without having to put him to sleep.
  • the present invention relates in the first place to an oil-in-water emulsion comprising lidocaine and at least one fatty acid according to claim 1, characterized in that it has:
  • transcutaneous permeation kinetics human skin explants
  • lidocaine ranging from 50% to 150% compared with EMLA - a toxicity (HACAT cells) of 60% to 120% compared with EMLA.
  • the present invention relates to an oil-in-water emulsion consisting of water and an oily phase consisting of lidocaine, a first fatty acid and a second fatty acid,
  • the first fatty acid being lauric acid and / or tridecanoic acid, preferably lauric acid,
  • the second fatty acid being chosen from myristic acid, palmitic acid, stearic acid and oleic acid and mixtures thereof, in particular mixtures comprising 2 or 3 of these fatty acids.
  • the oily phase of the emulsions according to the invention is advantageously an oily phase with a eutectic invariant.
  • eutectic invariant oily phase means that at a constant temperature, called eutectic, the total melting of at least one of the two solids constituting the mixture is observed, regardless of the proportion of the compounds present in the mixture.
  • solid is meant one of the two pure bodies in the solid state.
  • the particular composition in which the melting of all the solids constituting the mixture is total, at the eutectic temperature, is called the eutectic composition.
  • An essential property of the eutectic invariant mixtures, for immiscible solids in the solid state, is to lower the melting point of the pure compounds constituting the mixture, in other words the liquidus curve, over the entire range of compositions. . Indeed, on both sides of the eutectic point, and above the Eutectic temperature, only one of the two pure constituents is in equilibrium with a homogeneous liquid. This lowering of temperature is maximum to the eutectic composition.
  • the second fatty acid is chosen from:
  • a binary mixture of fatty acids in all proportions especially the mixtures: oleic acid / stearic acid, oleic acid myristic acid, stearic acid / myristic acid, oleic acid / palmitic acid, stearic acid / palmitic acid; and
  • a ternary mixture of fatty acids in all proportions in particular oleic acid / stearic acid / myristic acid and oleic acid / stearic acid / palmitic acid mixtures.
  • the second fatty acid comprises at least oleic acid and / or stearic acid.
  • the first fatty acid is lauric acid and the second fatty acid is oleic acid, optionally mixed with myristic and / or palmitic acid.
  • the emulsions consist of water and an oily phase consisting of lidocaine, a first fatty acid and a second fatty acid,
  • the first fatty acid being lauric acid and / or tridecanoic acid, preferably lauric acid, and
  • the second fatty acid being oleic acid and / or stearic acid, preferably oleic acid.
  • the oily phase of the emulsions of the invention preferably contains between 10% and 60% by weight of lidocaine, more preferably between 30% and 55% by weight of lidocaine, relative to the total weight of the oily phase.
  • the oily phase of the emulsions of the invention comprises 50% by weight of lidocaine.
  • the mass ratio between the lidocaine and the mixture of the first and second fatty acids is advantageously between 0.5 and 3, even more advantageously between 0.8 and 2.5, even more advantageously between 1 and 2, and is preferably 1.
  • the emulsion according to the invention advantageously comprises between 1% and 20% by weight of lidocaine, still more advantageously between 2% and 16% or between 2% and 9% by weight of lidocaine, relative to the total mass of the emulsion. More preferably, the emulsion according to the invention comprises between 2.5% and 7% by weight of lidocaine, for example 6% by weight of lidocaine, relative to the total mass of the emulsion.
  • the mass ratio between the first fatty acid and the second fatty acid is between 0.5 and 10, more advantageously between 0.8 and 7, more preferably between 1 and 5.
  • the emulsion according to the invention advantageously comprises between 60% and 96% by weight of water, more advantageously between 80% and 96% or between 85% and 95% by weight of water, relative to the total mass of water. the emulsion. More preferably, the emulsion according to the invention comprises between 88% and 94% by weight of water, for example 88% by weight of water, relative to the total mass of the emulsion.
  • the emulsion according to the invention consists of:
  • lidocaine from 2% to 9% by weight, preferably from 3% to 6% by weight of lidocaine,
  • the oily phase of the emulsions of the invention preferably contains between 10% and 60% by weight of lidocaine, more preferably between 30% and 55% by weight of lidocaine, relative to the total weight. oily phase.
  • the oily phase of the emulsions of the invention comprises 50% by weight of lidocaine.
  • the mass ratio between the lidocaine and the mixture of the first and second fatty acids is advantageously between 0.5 and 3, even more advantageously between 0.8 and 2.5, even more advantageously between 1 and 2, and is preferably 1.
  • the mass ratio between the first fatty acid and the second fatty acid is between 0.5 and 10, more advantageously between 0.8 and 7, more preferably between 1 and 10. and 5.
  • the emulsion according to the invention consists of:
  • the emulsion according to the invention consists of:
  • the emulsion according to the invention consists of:
  • the pH of the emulsions of the invention can be described as physiological. It is between 6.5 and 8.5, preferably between 7 and 8, more preferably between 7.3 and 7.7.
  • the emulsions of the invention are therefore compatible with topical use, without further adjustment of the pH by addition of excipients such as buffers.
  • the emulsions of the invention are homogeneous and stable, especially at a temperature between 0 ° C and 40 ° C, in particular between 0 ° C and 37 ° C or between + 4 ° C and 37 ° C. In particular, they remain stable when they are stored in the refrigerator at a temperature of between 5 ° C. and + 10 ° C., or when they are stored at room temperature, in particular between 15 ° C. and 25 ° C.
  • the emulsions according to the invention have a mean diameter of the oil drops of between 100 nm and 600 nm, preferably between 150 nm and 350 nm.
  • This average diameter is not or is hardly affected by prolonged storage (for example at least 11 months, preferably at least 12 months, more preferably at least 18 months, most preferably at least 2 years) even under accelerated aging conditions.
  • the stability of the emulsions of the invention makes it possible to sterilize them in an autoclave by heating at a temperature of between 100 ° C. and 150 ° C., optionally at a pressure of between 1 bar and 5 bar, for example 2 bar, preferably for 10 bar. at 25 minutes, especially 15 minutes.
  • This type of sterilization makes it possible to avoid the use of additional excipients, such as antimicrobial agents.
  • the emulsions of the invention are sterile. Oily phase with eutectic invariant
  • the present invention also relates to an oily phase consisting of lidocaine, a first fatty acid and a second fatty acid,
  • the first fatty acid being lauric acid and / or tridecanoic acid
  • the second fatty acid being selected from myristic acid, palmitic acid, stearic acid and oleic acid and mixtures thereof, especially mixtures thereof comprising 2 or 3 of these fatty acids.
  • the oily phases of the invention are eutectic invariant.
  • the oily phases of the invention are typically in the form of a transparent liquid, particularly of oily appearance. Indeed, the judicious choice of the first and second fatty acids, as well as optional additives, makes it possible to avoid the formation of crystals or co-crystals at these temperatures.
  • the oily phases of the invention are therefore in liquid form, homogeneous and stable, especially at a temperature of between 0 ° C. and 40 ° C., in particular between 0 ° C. and 10 ° C.
  • COOH carboxylic acid function
  • NHCO amide function of lidocaine
  • the amine function of lidocaine is almost completely in non-ionic base form, and the fatty acids present in the oily phase are in the form of almost completely nonionic acids.
  • the interactions between these species are indeed weakly ionic in nature.
  • lidocaine is not in its acid form RR'NH + and that the carboxylic acid function of the fatty acids is not in its basic form R “COO " .
  • the salt content is negligible, less than a value of 5% by weight, more particularly less than a value of 1% by weight.
  • the ionic conductivity of the eutectic phases of the invention is 3 ⁇ 8 / ⁇ - ⁇ , which confirms a weak ionic character.
  • the second fatty acid is chosen from:
  • a binary mixture of fatty acids in all proportions especially the mixtures: oleic acid / stearic acid, oleic acid myristic acid, stearic acid / myristic acid, oleic acid / palmitic acid, stearic acid / palmitic acid; and
  • the second fatty acid comprises at least oleic acid and / or stearic acid.
  • the first fatty acid is lauric acid and the second fatty acid is oleic acid, optionally mixed with myristic and / or palmitic acid.
  • the first fatty acid is lauric acid and the second fatty acid is oleic acid.
  • the oily phases consist of lidocaine, a first fatty acid and a second fatty acid
  • the first fatty acid being lauric acid and / or tridecanoic acid, preferably lauric acid, and
  • the second fatty acid being oleic acid and / or stearic acid, preferably oleic acid.
  • the oily phase of the invention preferably contains between 10% and 60% by weight of lidocaine, more preferably between 30% and 55% by weight of lidocaine, relative to the total weight of the oily phase. According to a preferred variant, the oily phase of the invention comprises 50% by weight of lidocaine.
  • the mass ratio between the lidocaine and the mixture of the first and second fatty acids is advantageously between 0.5 and 3, even more advantageously between 0.8 and 2.5, and is preferably equal to to 1.
  • the mass ratio between the first fatty acid and the second fatty acid is between 0.5 and 10, more advantageously between 0.8 and 7, more preferably between 1 and 5.
  • the emulsions of the invention may be prepared according to a process comprising the following successive stages:
  • the first fatty acid being lauric acid and / or tridecanoic acid
  • the second fatty acid being selected from myristic acid, palmitic acid, stearic acid and oleic acid and mixtures thereof, especially mixtures thereof comprising 2 or 3 of these fatty acids.
  • step b) adding water to the liquid oily phase of step a), c) optionally stirring the mixture obtained in step b), preferably using a "vortex" type agitator, preferably at a speed of 1000 to 5000 rev / min (advantageously 2000 rev / min) by for 30 seconds, d) optionally sterilization in an autoclave by heating at a temperature of between 100 ° C. and 150 ° C., preferably between 120 ° C. and 125 ° C., advantageously under a pressure of between 1 bar and 5 bar, of preferably 2 bar, advantageously for 10 to 25 minutes, in particular 15 minutes.
  • a "vortex" type agitator preferably at a speed of 1000 to 5000 rev / min (advantageously 2000 rev / min) by for 30 seconds
  • step d) optionally sterilization in an autoclave by heating at a temperature of between 100 ° C. and 150 ° C., preferably between 120 ° C. and 125 ° C., advantageously under
  • liquid oily phase of step a) corresponds to the oily phase of the invention, in particular according to its particular embodiments and variants.
  • the oily phase of step a) can be obtained at room temperature, by mixing lidocaine, the first fatty acid, the second fatty acid, and the optional additive initially solid, and for a long time, typically one month.
  • the mixture of lidocaine and a first fatty acid, a second fatty acid, and optionally an additive is preferably brought to a temperature of between 50 ° C. and 80 ° C., for example 70 ° C, until an oily eutectic phase is obtained, typically for 10 minutes.
  • Step b) can be conducted with stirring or static mode (i.e. without stirring). Indeed, the only effect of the heat sink makes it possible to obtain the oily phase of step a).
  • step b) the amount of water necessary to form the final emulsion is added.
  • step b) a quantity of water less than the final amount in the emulsion is added.
  • the process then comprises a step c ') of adjusting the amount of water in the emulsion to obtain the desired final concentration.
  • step c) of stirring is optional.
  • the vortex-type stirrer used in step c) is, for example, the Ika Lab Dancer vortex mixer.
  • the stirring is advantageously carried out for a period of between 5 seconds and 10 minutes, preferably between 20 seconds and 5 minutes (advantageously 30 seconds), determined by those skilled in the art depending on the size of the emulsion batch, the size of the stirrer and the stirring speed (which is preferably at a speed of 1000 to 5000 rev / min, advantageously 2000 rev / min).
  • Step c) is preferably conducted at a temperature between 0 ° C and 40 ° C, preferably between 10 ° C and 30 ° C, more preferably between 15 ° C and 25 ° C.
  • the particular emulsion composed of 88% water, 6% lidocaine, 5% lauric acid and 1% oleic acid is self-emulsifying: it is possible to obtain it by adding the phase Oily to water without agitation, the oily and aqueous phases initially separated lead to the formation of an emulsion, in the form of a homogeneous transparent gel, for a period of two years. This character is exceptional because most of the emulsions known to those skilled in the art are formed by vigorous stirring of the oily phase with the aqueous phase, which leads to a phenomenon of separation of the two phases with time.
  • Compositions and therapeutic applications are preferably conducted at a temperature between 0 ° C and 40 ° C, preferably between 10 ° C and 30 ° C, more preferably between
  • the present invention also relates to a pharmaceutical or veterinary composition comprising or consisting of the emulsion according to the invention.
  • the pharmaceutical or veterinary or veterinary composition according to the invention does not comprise other excipients than those included in the emulsion.
  • the compositions according to the invention consist of the emulsions of the invention as described above.
  • compositions of the invention are typically in the form of gel or viscous liquid. Preferably, it is a gel.
  • compositions according to the invention are preferably intended for topical application.
  • compositions of the invention are intended for oral administration, especially in the case of use in the context of a dental procedure (local anesthesia in the gums in particular).
  • compositions of the invention are intended for intravenous administration.
  • compositions of the invention are intended for administration by infiltration (in particular introcular infiltration), in particular when it is a use in the treatment or prevention of ocular pain, or in anesthesia of the eye.
  • the present invention also relates to the pharmaceutical or veterinary composition of the invention for use as a medicament, preferably for topical application.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention are useful as analgesic, analgesic or sexual retardant.
  • the present invention also relates to the use of a composition according to the invention for the manufacture of a medicament, in particular an analgesic, anesthetic or a sexual retardant.
  • compositions of the invention have a cicatrizing action related to the noticeable healing effects of the fatty acids used. Thus, they can be used on damaged skin, especially as local anesthetic or analgesic. They are also useful as healing agents.
  • the emulsions of the invention have the following advantages:
  • lidocaine they are less toxic because they contain only acids, preferably of natural origin, and they do not contain prilocaine, they have a wider concentration range of lidocaine (from 3 to 9%)
  • the emulsions of the invention have a relatively slow diffusion of lidocaine, with good regularity.
  • the emulsions according to the invention thus make it possible to obtain a delayed diffusion effect of lidocaine, which is particularly useful for applications as a sexual retarder.
  • the emulsions according to the invention also allow diffusion more spread over time, which may be useful for applications as analgic or local anesthetic.
  • the low toxicity of the pharmaceutical compositions of the invention allows use in the neonate and the infant, in particular as local anesthetic, for example before a blood test or a sting.
  • the veterinary composition according to the invention is particularly useful as an analgesic or analgesic.
  • Terrestrial mammals include pets (such as dogs, cats, ferrets, etc.), zoo animals (such as big cats, monkeys, marsupials, etc.) and farm animals. (Sheep, cattle, horses, goats, rabbits, etc.).
  • the present invention also relates to a method of treating pain, or a method of local anesthesia, or a method of treating premature ejaculation, comprising administering, preferably topically, an effective dose of a composition of the invention in a patient in need thereof.
  • the patient may be a human or an animal, preferably a mammal as defined above.
  • the effective dose of a composition of the invention varies depending on many parameters such as, for example, the weight, age, sex, pain to be treated and the sensitivity of the patient to be treated. This effective dose will be determined by those skilled in the art based on these parameters.
  • the present invention also relates to a medical device comprising the pharmaceutical or veterinary composition of the invention.
  • FIG. 1 shows photographic photographs obtained by transmission electron microscope of emulsions A, B, C, D, E and F.
  • the size indicated on these plates corresponds to the sum of the product diameter * volume of the particles divided by the sum of the volumes particles.
  • Figure 2 represents the evolution of the size of the oil globules as a function of time (abscissa axis: time (t) in days, ordinate axis: size in nm) for the emulsions A (squares), C (triangles ), E (cross) (left graph) and B (squares), D (triangles), F (cross) (right graph).
  • FIG. 3 shows the evolution of the size of the oil globules as a function of time (abscissa axis: time (t) in days, ordinate axis: size in nm) for the emulsions B (squares) and B '( circles).
  • FIG. 4 represents the low shear stress viscosity of emulsions A to F as a function of the mass proportion of lidocaine (abscissa axis: percentage by mass of lidocaine in%, ordinate axis: viscosity in Pa.s).
  • Emulsion A empty square.
  • Emulsion B black square.
  • Emulsion C white disc.
  • Emulsion D black disc.
  • Emulsion E white triangle.
  • Emulsion F black triangle.
  • FIG. 5 represents the cell survival rate after 24 hours following 30 minutes exposure of the cells of emulsion A (white disc), emulsion B (black dique), emulsion C (white square), l emulsion D (black square), emulsion E (white triangle), emulsion F (black triangle), LMX ® (white diamond) and EMLA ® (black diamond) depending on the mass proportion of anesthetic (lidocaine and prilocaine) in% for different cell type: HACAT (graph at the top left), NCTC (graph at the top right and bottom left), Fibroblast F37 (graph at the bottom right).
  • FIG. 6 shows the kinetics of diffusion on silicone membranes of emulsion A (white disc), emulsion B (black dice), emulsion C (white square), emulsion D (black square), emulsion E (white triangle), emulsion F (black triangle in comparison with EMLA ® (black rhombus), LMX ® (white rhombus) and Lidoderm ® (cross) (abscissa axis: time (t) in hours; ordinate axis: concentration of anesthetic ( lidocaine and prilocaine) measured in ⁇ ).
  • Figure 7 shows the diffusion kinetics on human skin of the emulsions A to F as a function of time, particularly when compared with EMLA ®, LMX ® and Lidoderm ® (x-axis: time (t) in hours; y-axis: anesthetic concentration of the formulation as a function of time normalized with respect to the concentration of anesthetic in EMLA in%): emulsion A (white disc), emulsion B (black dique), emulsion C (white square), emulsion D ( black square), emulsion E (white triangle), emulsion F (black triangle), LMX ® (white diamond), EMLA ® (black diamond) and Lidoderm ® (cross).
  • FIG. 8 Membrane diffusion kinetics of lidocaine for 0.5 gram of formulations 1 1 K, 12S, 13U, A, B, C, EMLA and LMX through reconstructed artificial human epidermis of 0.5 cm 2 "SKINETHIC TM RHE ".
  • concentrations of lidocaine measured by HPLC coupled with mass spectroscopy are those of the internal volume of 1 ml of the Franz cell.
  • the "average diameter of the drops of oil in the emulsions” studied will be indifferently called “average diameter”, “average size of the drops”, “average size of the globules”, or “particle size”.
  • the size of the globules, the polydispersity index and the zeta potential were measured with Zetasizer Nano ZS® (Malvern Instrument, Orsay, France). The particle size characteristics were determined by spectroscopy using photon correlation at 25 ° C and 90 ° scattering angle. The zeta potential is determined by studying the electrophoretic mobility of globules in water.
  • Rheometer Rheometer HAAKE RheoStress RS600 (Thermo Electron Corporation), Rheostation Rheometer (Formulaction).
  • UV-Visible spectrophotometer 7315 Spectrophotometer (Jenway).
  • Protocol for the preparation of eutectic oily phases A eutectic phase resulting from a mixture of lidocaine and one or more fatty acids is prepared beforehand. This eutectic phase is a homogeneous transparent liquid of oily appearance. The mixture of lidocaine and fatty acids is brought to a temperature of 70 ° C until an oily eutectic phase is obtained, typically for 10 minutes.
  • the emulsions are obtained by adding to water a eutectic oil phase (prepared as indicated above) water, then this mixture is stirred using an automatic agitator of the "vortex" type Lab Dancer of Ika 2000 turn / minutes for 10 seconds. No other excipients are used for these compositions.
  • compositions of the seven most representative emulsions A-F are indicated in Table 1 below:
  • Emulsions B, B ', D and F are therefore emulsions according to the invention, whereas emulsions A, C and E constitute comparative examples.
  • Emulsions A to F have been characterized as indicated below.
  • the size of the globules, the polydispersity index and the zeta potential were measured with a laser granulometer. Granulometric characteristics were determined by photon correlation spectroscopy at 25 ° C and 90 ° scattering angle. The zeta potential is determined by studying the electrophoretic mobility of globules in water. rheology
  • the emulsions are in the form of a transparent viscous liquid for low levels of lidocaine (3% by weight) and a second unsaturated fatty acid (oleic acid) (emulsions A and B), and in the form of a transparent gel for high levels of lidocaine (6% and 9% by weight).
  • a transparent viscous liquid for low levels of lidocaine 3% by weight
  • a second unsaturated fatty acid oleic acid
  • a transparent gel for high levels of lidocaine (6% and 9% by weight).
  • the rheological nature of the emulsions was quantified by measuring the rheological properties of the emulsions.
  • the rheological nature and the low shear viscosity (0.01 s -1 ), which is representative of the emulsions in their conditioning (ie low shear), of formulations A to F, is shown in Table 2.
  • the evolution of the low shear stress viscosity with the lidocaine composition for emulsions without oleic acid (A, C and E) and with oleic acid (B, D and F) are shown in FIG. 4. It is maximum for grades 6% by weight of lidocaine.
  • the average diameters of oil globules measured by MET are different from those measured by laser particle size analysis, but the trend is the same:
  • the emulsions comprising a single fatty acid, lauric acid have a mean diameter of larger oil drops (about 600 nm) than those including two fatty acids, lauric acid and oleic acid (emulsions B, D and F) or lauric acid and stearic acid (emulsion B ') (about 200 nm); and
  • the pH of the emulsions is measured with the METTLER TOLEDO SevenCompactTMS220 pH meter, by immersing the pH electrode in the emulsion until pH stabilization.
  • all the emulsions according to the invention (B, B ', D, and F) have a pH of between 6.5 and 7.5, i.e. in a physiological pH range.
  • EMLA ® Aguettant provider
  • LMX ® Longdale Laboratories provider
  • Lidoderm ® ENDO supplier
  • the average diameter of the oil drops of the emulsions whose oily phase is composed of lidocaine and lauric acid exclusively (A, C and E) varies significantly during the first month following their preparation, then fluctuates around a value of about 600 nm without stabilizing thereafter.
  • the average diameter of the oil drops of the emulsions whose oily phase is composed of lidocaine, lauric acid and oleic acid (B, D and F) varies significantly during the first two months after their preparation, then stabilizes at a value close to 300 nm thereafter for at least 11 months.
  • HaCaT culture backgrounds.
  • One million cells is diluted in 10 mL of culture medium in a T75 culture flask and incubated at 37 ° C until confluence, during two or three days.
  • the cells are trypticized, counted, and incubated again in a freshly prepared complete DMEM culture medium.
  • Cell tryptization The culture medium is removed and the cells are washed with 10 mL of phosphate buffer (pH 7.2). 2 mL of trypsin (0.05% trypsin-EDTA) to detach the cells. The cells are incubated at 37 ° C for 7 minutes. 2 mL of DMEM are added to the medium to stop tryptinization. The cells are transferred to a tube and centrifuged at 1600 rpm for 10 minutes. The supernatant is removed and 10 mL of DMEM is added to the cell suspension. 15 ⁇ l of tryptan blue are added to 15 ⁇ l of cell suspension in a 1 ml microtube. Cells are counted in a cell counting chamber under a microscope.
  • trypsin 0.05% trypsin-EDTA
  • Neutral Red Toxicity Test The culture medium is removed after obtaining the subconfluence and 100 ml of diluted anesthetic formulations (1/50, 1/100 or 1/200) are then added. The cells are incubated at 37 ° C for 30 minutes. They are then washed with 150 ⁇ l of phosphate buffer (pH 7.2) and 100 ⁇ l of neutral red diluted in DMEM medium are added. The cells are incubated at 37 ° C for three hours, then the neutral red solution is removed. The cells are washed with 150 ⁇ l of phosphate buffer (pH 7.2) and then a solution of 150 ⁇ l water / ethanol / acetic acid 49/50/1 is added in order to stop the reaction. Incubation 10 minutes and reading of the absorbance at 540 nm. Toxicity tests are also performed after exposure of the cells to the anesthetic formulation and incubation for 20 hours in the culture medium.
  • MTT Toxicity Test The culture medium is added and the diluted anesthetic formulation is added to the subconfluent cells. The cells are incubated at 37 ° C. for 30 minutes, then the medium is eliminated and 100 ⁇ l of 0.5 mg / mL MTT diluted in the complete DMEM culture medium are added. The supernatant is then removed, 100 ⁇ l of DMSO are added and the absorbance at 550 nm is measured. Toxicity tests are also performed after exposure of the cells to the anesthetic formulation and incubation for 20 hours in the culture medium.
  • DiOC6 Toxicity Test Add 2 mL of cell suspension (250000 cell / mL) in a petri dish of 35 mm diameter and 10 mm height. Incubation of the cells at 37 ° C overnight until subconfluence. Elimination of the culture medium and addition of 2 mL of anesthetic formulation diluted 1/100. Incubation at 37 ° C for 30 minutes, removal of the anesthetic solution and washing with 2 mL of phosphate buffer. Add 2 mL of DMEM complete culture medium, incubate at 37 ° C overnight and discard the culture medium. Wash with 2 mL of phosphate buffer and add 500 ⁇ trypsin to detach the cells, then incubate at 37 ° C for 7 minutes.
  • DMEM Complete Culture Medium
  • Composition for 500 ml of medium 430 ml of 1 X DMEM (4.5 g / l D-glucose, [+] L-glutamine, [-] pyruvate), 5 ml of 1% sodium pyruvate (100 mM), 5 ml of phosphate buffer (1 M), 5 ml of 1% Penicillin Streptomycin, 5 ml of 1% amphotericin B (250 ⁇ g / ml) and 50 ml of 10% bovine fetal serum. Results.
  • cytotoxicity of EMLA ® cream and LMX ® liposomal formulation 4% lidocaine was determined and compared to that of lidocaine emulsion / fatty acids A to F.
  • Two types of tests have have been carried out, and relate to three cell models (NCTC, HaCaT, fibroblast), for exposure times of 30 minutes and a dilution of 1/50 of the emulsions. Cytotoxicity was evaluated immediately after exposure and 24 hours after exposure.
  • the kinetics of membrane diffusion of lidocaine through 125 ⁇ thick silicone membranes and human skin were measured using a Franz cell of 1 cm in diameter and an internal reservoir of 6 ml ( CLOUP) and a UV-visible spectrophotometer.
  • the receptor compartment of the Franz cell is filled with a pH 7 phosphate buffer with magnetic stirring at 300 rpm.
  • the studied membrane is inserted into Franz's cell.
  • a mass of 1 gram of formulation or a patch is introduced into the donor compartment and brought into contact with the membrane.
  • the accepting compartment of the Franz cell is maintained at 37 ° C.
  • Regular samples of 500 ⁇ of the acceptor compartment are made, diluted 1/5 in the buffer and the absorbance is measured at 272 nm.
  • 500 ⁇ l of buffers are introduced after each sampling in the accepting compartment in order to maintain its constant volume.
  • the two solvents used for the HPLC analysis are acetonitrile and an aqueous solution of 0.05 M KH 2 PO 4, taken in equal proportions, the solvent flow rate was set at 1.25 mL / min.
  • the UV detector records the absorbance at 189 nm.
  • Diffusion kinetics were measured by inserting into Franz cells either silicone membranes (FIG. 6) or whole fat-free human skin explants (FIG. 7) and assaying the lidocaine of the anesthetic formulations (emulsions and patch) that had diffused by HPLC.
  • the diffusion kinetics of the commercial formulations, the Lidoderm ® patch and the EMLA ® cream, were measured simultaneously with those of the six representative formulations A to F, either on a silicone membrane or on the same human skin explant.
  • diffusion kinetics on explant of human skin as the biological variation of the skins of different patients is high, diffusion kinetics have been normalized compared to EMLA for a duration of four hours.
  • the diffusion kinetics measured through the entire human skin are slow.
  • Lidocaine is detected from two hours and is quantified significantly for three to four hours.
  • the measurements were averaged over three trials for VEMLA ® cream and Lidoderm ® patch, two tests for C, D and B emulsions, and one test for F, E and A emulsions.
  • the purpose of this study is to study the absorption of lidocaine contained in 8 different formulations, through the reconstituted human epidermis (SKINETIC).
  • the effect on the viability of the epidermis was evaluated by a viability test (MTT).
  • the effect on the organization of the epidermis was evaluated by a histology method.
  • SKINETHIC RHE Human Epiderms were provided by SkinEthic Laboratories. Preparation of the epidermis: after reception, the epidermis kits were stored at room temperature. It is then transferred to the maintenance medium and incubated at 37 ⁇ 3 ° C and 5 ⁇ 1% CO 2.
  • Absorption of a test substance during kinetics in a given period of time is measured by analysis of the receiving fluid.
  • the tested formulations are as follows:
  • EMLA and LMX creams are used as positive controls. Epiderms treated with water were used as negative controls.
  • each epidermis the total volume of the receiver medium was collected and renewed with fresh medium at each time of analysis, that is to say 0, 5, 10, 20, 30, 60, 120 and 240 minutes (8 different time points). The samples are stored until the time of analysis at -20 C.
  • the epiderms are rinsed with PBS with Ca 2+ / Mg 2+. Each epidermis is then transferred to another 24-well plate containing 300 ⁇ l / well of MTT dye solution (1 mg / ml of MTT in the test medium). Plates were incubated in the dark for 3 hours ⁇ 15 minutes (37 ⁇ 3 ° C, 5 ⁇ 1% CO 2). After incubation in MTT, the tissues are dried with absorbent paper and transferred to a 24-well plate containing 800 ⁇ l of isopropanol, and 700 ⁇ l of isopropanol is added to the top of each insert.
  • the plates are incubated for 2 hours ⁇ 5 minutes at room temperature with shaking on a plate shaker. Finally, the insert was pierced to ensure the recovery of the supernatant mixture and the underwater isopropanol.
  • the combined isopropanol extracts were briefly homogenized and transferred to a 96-well plate (2 aliquots separated by 200 ⁇ l per condition). Optical density (OD) was measured at 570 nm in duplicate (MS / MS). Histology.
  • the epidermis samples are fixed in formalin. The samples were put in paraffin and subjected to microtomy and Hematoxylin-Eosin-Safran (HES) staining. The generated cuts are scanned in high definition mode and analyzed by a specialized histologist for evaluating the effect on the structure of the elements of the epidermis.
  • Sample Preparation Samples of the 8-point time-domain receptor medium are stored at -20 ° C until analysis. If necessary, the samples studied are diluted in fresh maintenance medium and lidocaine is extracted by precipitation in a solution of internal standard (prednisolone) at a concentration of 0.5 ⁇ in acetonitrile. 100 ⁇ l of supernatant are transferred to a 96-well plate. 10 ⁇ are injected into the LC / MS-MS (API 4000).
  • prednisolone internal standard
  • the diffusion kinetics measured depend on the membrane model used, silicone membranes, reconstructed artificial epidermis of human origin and explant of human skin.
  • the kinetics of diffusion through human skin explants of the new formulations are comparable to those of the commercial formulations. These results indicate that the fatty acids used in the new formulations are excellent promoters of diffusion of lidocaine through human skin.
  • Emulsion D is a transparent gel of engaging texture, a very stable emulsion, slightly toxic, with adequate performance in terms of kinetics of membrane diffusion, and whose transposition of the preparation on an industrial scale seems feasible with the preparation protocol described above.
  • the emulsion D according to the invention therefore has all the qualities required to compete with the commercial formulations EMLA ® , Lidoderm ® and LMX ® .

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

La présente invention concerne une émulsion huile-dans-eau constituée d'eau et d'une phase huileuse constituée de lidocaïne, d'un premier acide gras, d'un second acide gras, le premier acide gras étant l'acide laurique et/ou l'acide tridécanoïque, le second acide gras étant choisi parmi l'acide myristique, l'acide palmitique, l'acide stéarique et l'acide oléique, et leurs mélanges. Ces émulsions sont utiles en tant que médicament, notamment en tant qu'analgésique, antalgique chez l'homme ou l'animal, ou retardant sexuel. Elles peuvent être incorporées dans une composition pharmaceutique ou vétérinaire, ou dans un dispositif médical.

Description

EMULSIONS TOPIQUES DE LIDOCAÏNE ET D'ACIDES GRAS UTILES EN TANT QU'ANALGESIQUE, ANTALGIQUE OU RETARDANT SEXUEL
L'invention concerne des compositions comprenant une émulsion utile pour l'anesthésie locale topique, l'antalgie locale topique ou en tant que retardant sexuel.
Les crèmes anesthésiantes sont appliquées sur la peau avant une prise de sang, une piqûre ou en dermatologie avant un acte de chirurgie ou de laser. Deux médicaments disponibles actuellement en France sont l'EMLA® et son générique, l'anesderm®.
La crème EMLA®, utilisée actuellement pour les anesthésies locales topiques, notamment chez le nourrisson, présente également un effet antalgique (i.e. atténuation de la douleur) (Archives de Pédiatrie, 2004, 1 1 , 921 -925).
L'EMLA® est une émulsion dont la phase huileuse inclut un mélange eutectique liquide de deux anesthésiques 1/1 en masse (EMLA® : Eutectic Mixture of Liquid Anesthetic) : la lidocaïne (CAS 137-58-6) et la prilocaïne (CAS 721 -50-6). L Le mélange eutectique de la phase huileuse de l'EMLA® est liquide à température ambiante, alors que la lidocaïne pure et la prilocaïne pure sont solides à cette température. Cette caractéristique résulte d'un effet physique qui ne modifie pas la nature chimique des constituants du mélange : l'effet eutectique, qui est un abaissement de la température de fusion mutuelle de composés dans un mélange. La délivrance du principe actif de la crème EMLA® est obtenue par diffusion des anesthésiques contenus dans la phase huileuse de l'EMLA® à travers le Stratum Corneum, qui est la barrière physiologique principale de la peau humaine.
L'EMLA® présente cependant un effet indésirable causé par la prilocaïne : elle peut provoquer des méthémoglobinémies, en particulier chez les nouveaux-nés et les jeunes enfants. Il s'agit de la transformation de l'hémoglobine en méthémoglobine à des seuils toxiques, induite par des métabolites de la prilocaïne (Best Pratice & Research Clinical Anaesthesiology, 2003, 17, 1 1 1 -136, Cox et. al). Plusieurs accidents provoqués par la prilocaïne ont été reportés (Eur. J. Pediatr., 1999, 158, 785-788, Frey et al ; The Journal of Emergency Medicine, 2004, 26, 85-88, Hahn et al.).
Plusieurs formulations ont donc été développées pour pallier ce problème. Ainsi, des formulations liposomales de lidocaïne sont disponibles sur le marché américain : l'ELA- Max® et le LMX®. Il existe également un patch commercial comprenant une émulsion de lidocaïne, dénommé Lidoderm®. Toutefois, ces formulations comprennent un grand nombre d'excipients, présentent encore une toxicité relativement élevée et une teneur en lidocaïne limitée.
Par ailleurs, des formulations comprenant un mélange eutectique de lidocaïne et d'un acide gras ont été décrits dans l'art antérieur.
Ainsi, la demande japonaise publiée sous le numéro JP 2012-214412 A propose des formulations comprenant une émulsion d'une huile eutectique de lidocaïne et d'un acide gras en C8 ou plus. Toutefois, cette demande enseigne l'utilisation préférentielle d'excipients tels qu'une diphénylhydramine ou du diisopropyladipate. De nombreux autres excipients sont également recommandés. On notera par ailleurs que ce document recommande d'éviter l'emploi d'acide stéarique dans les formulations.
De même, la demande internationale WO 2013/083910 enseigne l'utilisation d'acides gras en tant qu'excipients pour la fabrication d'émulsions huile-dans-eau riches en lidocaïne. Les acides gras, de préférence l'acide laurique ou l'acide tridécanoïque, sont utilisés en combinaison avec la lidocaïne pour produire une phase huileuse à invariant eutectique liquide, homogène et riche en lidocaïne (notamment entre 40% et 60% en poids). Toutefois, cette demande décrit l'utilisation d'autres excipients dans les formulations, qui peuvent inclure entre autres des épaississants et des émulsionnants, notamment pour l'obtention d'« auto-émulsions ». On notera enfin que toutes les formulations exemplifiées contiennent plusieurs classes d'excipients, en plus des acides gras et de l'eau.
Ainsi, les mélanges eutectiques de lidocaïne et d'acide gras de l'art antérieur sont inclus dans des formulations comprenant de nombreux excipients, qui confèrent également une toxicité relativement élevée auxdites formulations. Ceci exclut leur utilisation chez le nouveau-né ou sur une peau lésée.
Il existe donc un besoin pour des formulations contenant de la lidocaïne comme principe actif, notamment sous forme d'émulsions, utiles pour l'anesthésie locale topique, l'antalgie locale topique ou en tant que retardant sexuel, et présentant une toxicité suffisamment faible pour envisager une utilisation chez le nouveau-né ou sur une peau lésée. Une telle formulation devrait présenter les propriétés suivantes :
- concentration suffisante du principe actif dans la formulation,
- toxicité faible,
- stabilité de la formulation,
- rhéologie compatible avec une application topique à des températures notamment comprises entre 0°C et 40°C, - cinétique de diffusion à travers la peau humaine adéquate,
- physiologiquement compatible avec la peau.
Il est à noter que dans le cas d'une formulation pour application topique, telle une crème ou un gel permettant la délivrance transdermique d'un principe actif, les caractéristiques suivantes sont particulièrement importantes pour envisager une exploitation commerciale:
1 ) Stabilité physicochimique,
2) Cinétique de délivrance transdermique du principe actif suffisamment rapide,
3) Viscosité élevée,
4) Toxicité faible, et de préférence action bénéfique (protectrice) de la peau, et
5) En cas d'utilisation pour application sur peau lésée, la formulation est de préférence stérile.
6) pH physiologique, proche de 7
Pour obtenir une composition répondant aux critères listés ci-dessus, l'homme du métier a habituellement recours à plusieurs classes d'excipients, permettant d'atteindre chacune de ces propriétés de manière indépendante :
1 ) Stabilité physicochimique : La stabilité physique est une propriété importante, notamment pour des formulations comprenant une émulsion. Classiquement, sont utilisés dans le cas d'émulsions un ou plusieurs surfactants, qui évitent les phénomènes de coalescence à l'origine d'une démixtion, en augmentant la charge de surface des gouttes de la phase discontinue, et ainsi leur répulsion électrostatique.
La stabilité chimique des émulsions est généralement obtenue par l'utilisation d'excipients qualifiés de conservateurs, tels les antioxydants, qui inhibent la dégradation chimique du principe actif par voie oxydante de manière sacrificielle en réagissant avec les espèces oxydantes à la place du principe actif. Alternativement, il peut être envisagé d'associer au principe actif un excipient qui forme avec lui un complexe moléculaire ; le principe actif ainsi complexé est alors moins accessible et/ou moins réactif pour les réactions de dégradation.
2) Cinétique : Classiquement, il existe deux manières d'améliorer la cinétique de délivrance transdermique du principe actif :
a) augmenter la teneur de la formulation en principe actif, notamment par ajout d'un ou plusieurs excipients augmentant la solubilité du principe actif. On peut notamment citer les excipients qui, associés au principe actif, conduisent à un système à invariant eutectique dont la température de fusion eutectique est inférieure à 25°C, tels que décrits par exemple dans la demande internationale WO 2013/083910, ou
b) associer au principe actif un excipient « promoteur de perméation transcutané », qui accélère la cinétique de diffusion du principe actif à travers le Stratum Corneum (barrière physiologique naturelle de la peau).
3) Viscosité : De nombreux excipients permettant d'accroître la viscosité des formulations topiques sont connus dans l'art. Ainsi, on peut utiliser des épaississants hydrophiles, typiquement solubles dans des formulations de type gel hydrophile ou dans la phase aqueuse externe (continue) d'émulsions ou de formulations liposomales. Ces épaississants hydrophiles sont le plus souvent de nature polymérique.
4) Faible toxicité : cette caractéristique est obtenue par un choix d'excipients à l'innocuité prouvée, et optionnellement par ajout d'excipients aux vertus antiinflammatoires et/ou émollientes.
5) Stérilisation : Dans le cas où la composition ne peut pas être stérilisée à l'aide d'un autoclave (procédé qui impose le chauffage de la formulation à une température élevée), des agents antimicrobiens doivent être utilisés.
Ainsi, l'homme du métier serait incité, pour atteindre l'objectif précité, d'ajouter encore d'autres excipients aux formulations de l'art antérieur.
6) pH physiologique : Des espèces acides ou basiques peuvent être incorporées dans les formulations afin d'obtenir un pH physiologique compatible avec la peau, proche de 7.
Résumé de l'invention
De manière surprenante, la Demanderesse a mis au point des compositions pharmaceutiques de lidocaïne sous forme d'émulsion huile-dans-eau utiles pour l'anesthésie locale topique, l'antalgie locale topique ou en tant que retardant sexuel, présentant toutes les propriétés listées ci-dessus, et ce à l'aide d'une seule classe d'excipients pharmaceutiques : les acides gras.
Un premier objet de l'invention vise donc une émulsion huile dans l'eau comprenant de la lidocaïne et au moins un acide gras selon la revendication 1 , caractérisée en ce qu'elle possède :
un pH physiologique compris entre 6 et 8 ;
une stabilité thermique comprise entre 5°C et 80°C ;
une viscosité comprise entre 10 Pa.s et 1000 Pa.s pour une contrainte de 0,01 s"1; une cinétique de perméation transcutanée (explants de peau humaine) de la lidocaïne comprise entre 50% et 150% comparativement à l'EMLA une toxicité (mesurée sur cellules HACAT) comprise entre 60% et 120% comparativement à l'EMLA.
Plus particulièrement, la présente invention a pour objet une émulsion huile-dans-eau constituée d'eau et d'une phase huileuse, ladite phase huileuse étant constituée de lidocaïne et d'un acide gras choisi parmi l'acide laurique, l'acide tridécanoïque, l'acide myristique, l'acide palmitique, l'acide stéarique et l'acide oléique et leurs mélange, préférablement ladite phase huileuse est constituée de lidocaïne, d'un premier acide gras et d'un second acide gras,
le premier acide gras étant l'acide laurique et/ou l'acide tridécanoïque, le second acide gras étant choisi parmi l'acide myristique, l'acide palmitique, l'acide stéarique et l'acide oléique, et leurs mélanges.
Les acides gras utilisés dans les compositions selon l'invention jouent les cinq rôles suivants : agent eutectique (stabilité chimique), émulsifiant (stabilité physique), épaississant (viscosité), promoteur de perméation cutanée (cinétique de diffusion), et agent protecteur de la peau (faible toxicité). Les compositions selon l'invention sont ainsi particulièrement inoffensives, en particulier en comparaison avec les formulations commerciales existantes. La Demanderesse a en particulier démontré que les émulsions de l'invention sont particulièrement peu toxiques, et il est supposé que leur toxicité est liée à la toxicité intrinsèque de la lidocaïne, et non aux agents de formulations (tels que l'eau et les acides gras). Au contraire, les acides gras auront une action bénéfique sur la peau, ce qui permet notamment d'envisager une application sur peau lésée.
En outre, les excipients des émulsions selon l'invention sont peu onéreux et peu polluants, d'autant plus lorsque les acides gras utilisés sont d'origine naturelle. De plus, leur procédé de fabrication est particulièrement simple et nécessite des apports énergétiques faibles : une agitation de la phase huileuse incluant les acide gras et la lidocaïne avec de l'eau durant quelques minutes permet d'obtenir les émulsions selon l'invention.
Les émulsions selon l'invention sont ainsi particulièrement avantageuses en termes de coût de production et de contraintes environnementales, notamment comparées aux formulations commerciales de lidocaïnes actuellement sur le marché. Ces avantages sont particulièrement importants compte tenu de la quantité de formulations à base de lidocaïne produites à l'échelle mondiale. En outre, comparées aux formulations de la demande internationale WO 2013/083910, les émulsions de l'invention, de par l'utilisation du second acide gras, présentent une meilleure stabilité physicochimique.
Un autre objet de l'invention concerne une phase huileuse à invariant eutectique constituée de lidocaïne, d'un premier acide gras et d'un second acide gras,
le premier acide gras étant l'acide laurique et/ou l'acide tridécanoïque, le second acide gras étant choisi parmi l'acide myristique, l'acide palmitique, l'acide stéarique et l'acide oléique et leurs mélanges.
Un autre objet de l'invention vise un procédé de préparation des émulsions selon l'invention.
Un autre objet de l'invention a trait à une composition pharmaceutique ou vétérinaire comprenant ou constituée de l'émulsion selon l'invention.
Un autre objet de l'invention concerne les compositions pharmaceutiques ou vétérinaires selon l'invention pour utilisation en tant que médicaments, de préférence pour application topique, en particulier en tant qu'analgésique, antalgique ou retardant sexuel.
La présente invention a également pour objet un dispositif médical comprenant la composition pharmaceutique ou vétérinaire de l'invention.
Définitions
Une « émulsion huile-dans-eau », lipophile dans hydrophile (L/H), est constituée de deux phases liquides : une phase huileuse interne, dispersée sous forme de gouttelettes dans une phase hydrophile externe. Ainsi, la phase huileuse est la phase lipophile discontinue, dispersée dans la phase aqueuse discontinue. Dans les émulsions selon l'invention, la phase hydrophile est essentiellement constituée d'eau.
Dans la présente invention, on parlera indifféremment de « gouttes », de « gouttelettes » ou de « globules » pour désigner la phase interne huileuse des émulsions.
Par « phase hydrophile essentiellement constituée d'eau », on entend au sens de la présente invention que la phase hydrophile externe est constituée majoritairement d'eau, par exemple à 99% ou plus en masse. Elle peut contenir éventuellement des traces de composés organiques, par exemple résultant de la solubilité résiduelle dans l'eau des composants de la phase huileuse ou d'impuretés, mais ces traces représentent moins de 2%, de préférence mois de 1 % en masse de la phase aqueuse. Notamment, un faible proportion d'acides gras et de lidocaïne peuvent être solubilisés dans l'eau.
Les émulsions selon la présente invention sont caractérisée par le diamètre moyen des gouttes d'huile, aussi appelée taille moyenne des gouttes d'huile. Ce diamètre moyen est mesuré de préférence par granulométrie Laser. Il est par exemple mesuré à l'aide d'un granulomètre laser Zetasizer Nano ZS® (Malvern Instrument, Orsay, France), par spectroscopie à corrélation de photon a 25°C et 90° d'angle de diffusion.
Par « acide gras », on entend au sens de la présente invention un composé hydrocarboné à chaîne aliphatique, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, en Cs à C24, préférentiellement C12 à C24, et comprenant une fonction acide carboxylique.
Les acides gras saturés linéaires comprenant de 12 à 24 atomes de carbone sont les acides de formules générales suivantes : H3C-(CH2)n-COOH, où n varie de 10 à 22. Des exemples d'acides gras saturés linéaires comprenant de 12 à 24 atomes de carbone sans être limité à ceux-ci sont les suivants : l'acide laurique ou acide dodécanoïque (C12:0), l'acide tridécylique ou acide tridécanoïque (C13:0), l'acide myristique ou acide tétradécanoïque (C14:0), l'acide palmitique ou acide hexadécanoïque (C16:0), l'acide stéarique ou acide octodécanoïque (C18:0), l'acide arachidique ou acide eicosanoïque (C20:0), l'acide béhénique ou acide docosanoïque (C22:0) et l'acide lignocérique ou acide tétracosanoïque (C24:0).
L'expression « acide gras insaturé comprenant de 12 à 24 atomes de carbone » désigne un acide gras monoinsaturé ou polyinsaturé.
Les acides gras linéaires monoinsaturés comprenant de 12 à 24 atomes de carbone sont les acides de formules générales suivantes :
H2C=CH-(CH2)P-COOH, où p varie de 9 à 21
H3C-(CH2)n-HC=CH-(CH2)p-COOH, où n et p varient de 0 à 20 et n + p varient de
8 à 20.
La stéréoisomérie de chaque insaturation peut être c/'s ou trans.
Des exemples d'acides gras monoinsaturés linéaires comprenant de 12 à 24 atomes de carbone sans être limité à ceux-ci sont les suivants :
L'acide lauroléique ou acide cw-9-dodécanoïque (C12:1 -oo-3), l'acide oléique ou acide cw-9-octadécénoïque (C18:1 -oo-9) et l'acide sélacholéique ou acide cw-15- tétracoséonique (C24:1 -oo-9).
Des exemples d'acides gras polyinsaturés linéaires comprenant de 12 à 24 atomes de carbone sans être limité à ceux-ci sont les suivants :
L'acide linoléique ou acide cis-cis-9,12-octadécadiénoïque (C18:2-oo-6), l'acide g- linoléique ou acide cis-cis-cis-6,9,12-octadécatriéno'ique (C18:3-oo-6) et l'acide arachidonique ou acide cis-cis-cis-cis-5,8,l 1,14-icosatétraénoïque (C20:4-oo -6).
L'acide laurique, aussi appelé acide dodécanoïque, est un acide gras linéaire et saturé en C12 (i.e. comprenant douze atomes de carbone). L'acide oléique est un acide linéaire insaturé en C18 (i.e. comprenant dix-huit atomes de carbone) comprenant une seule insaturation (double liaison) cis entre les carbones 9 et 10 (C18:1 -u>-9).
L'acide stéarique est un acide gras linéaire et saturé en C18 (i.e. comprenant dix-huit atomes de carbone). L'acide myristique est un acide gras linéaire et saturé en C14 (i.e. comprenant quatorze atomes de carbone).
La lidocaïne (ou 2-(Diéthylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)-acétamide, CAS 137-58-6) présente deux fonctions comprenant un atome d'azote : une fonction dialkylamino et une fonction amide.
Le terme « phase huileuse homogène » signifie selon l'invention que la totalité de la lidocaïne et des acides gras présents dans le mélange liquide sont miscibles.
Le terme « phase huileuse stable » signifie que la phase huileuse reste liquide et homogène, sans altération de sa nature chimique, idéalement indéfiniment. En pratique, les phases huileuses de l'invention dans un flacon fermé disposé à l'abri de la lumière demeurent liquides et transparentes durant au moins 1 1 mois, de préférence au moins 12 mois, en particulier au moins 18 mois, de manière préférée entre toutes au moins 2 ans.
Le terme « émulsion stable » signifie que l'on n'observe pas de phénomènes de démixtion ni de variation importante du diamètre moyen des gouttes d'huile dans l'émulsion, ni d'altération chimique de ses composants (en particulier du principe actif, ici la lidocaïne), idéalement indéfiniment. En pratique, les émulsions de l'invention demeurent sous forme de gels ou de liquides visqueux, ne présentent pas de dégradation chimique, et conservent un diamètre moyen des gouttes dans une fourchette raisonnable durant au moins 1 1 mois, de préférence au moins 12 mois, en particulier au moins 18 mois, de manière préférée entre toutes au moins 2 ans, et ce notamment dans des conditions de vieillissement accéléré ou après stérilisation en autoclave.
Au sens de la présente invention, une « composition pharmaceutique » est une composition comprenant des constituants généralement sûrs, non toxiques et ni biologiquement ni autrement non souhaitables, et qui sont acceptables pour une utilisation pharmaceutique chez l'homme. Par analogie, une « composition vétérinaire » comprend des constituants généralement sûrs, non toxiques et ni biologiquement ni autrement non souhaitables, et qui sont acceptables pour une utilisation vétérinaire. Un « anesthésique local » est un principe actif qui inhibe de façon réversible la propagation des signaux le long des nerfs par blocage des canaux sodium et qui produit des effets anesthésiques sur une partie du corps d'un patient sans nécessité de l'endormir.
Description détaillée
Emulsions huile-dans-eau
La présente invention concerne en premier lieu une émulsion huile dans l'eau comprenant de la lidocaïne et au moins un acide gras selon la revendication 1 , caractérisée en ce qu'elle possède :
un pH physiologique compris entre 6 et 8 ;
- une stabilité thermique comprise entre 5°C et 80°C ;
une viscosité comprise entre 10 Pa.s et 1000 Pa.s pour une contrainte de 0,01 s"1;
une cinétique de perméation transcutanée (explants de peau humaine) de la lidocaïne comprise entre 50% et 150% comparativement à l'EMLA - une toxicité (cellules HACAT) comprise entre 60% et 120% comparativement à l'EMLA.
Plus particulièrement, la présente invention concerne une émulsion huile-dans-eau constituée d'eau et d'une phase huileuse constituée de lidocaïne, d'un premier acide gras et d'un second acide gras,
le premier acide gras étant l'acide laurique et/ou l'acide tridécanoïque, de préférence l'acide laurique,
le second acide gras étant choisi parmi l'acide myristique, l'acide palmitique, l'acide stéarique et l'acide oléique et leurs mélanges, notamment les mélanges comprenant 2 ou 3 de ces acides gras..
La phase huileuse des émulsions selon l'invention est avantageusement une phase huileuse à invariant eutectique. L'expression « phase huileuse à invariant eutectique » signifie qu'à une température constante, dite eutectique, la fusion totale d'au moins un des deux solides constituant le mélange est observée, quelle que soit la proportion des composés présents dans le mélange. Est entendu par solide un des deux corps purs à l'état solide. La composition particulière où la fusion de tous les solides constituant le mélange est totale, à la température eutectique, est dite composition eutectique. Une propriété essentielle des mélanges à invariant eutectique, pour des solides non miscibles à l'état solide, est d'abaisser le point de fusion des composés purs constituant le mélange, autrement dit la courbe de liquidus, sur l'ensemble du domaine de compositions. En effet, de part et d'autre du point eutectique, et au-dessus de la température eutectique, seul un des deux constituants purs est en équilibre avec un liquide homogène. Cet abaissement de température est maximum à la composition eutectique.
De préférence, le second acide gras est choisi parmi :
- l'acide oléique, l'acide stéarique,
- un mélange binaire d'acides gras en toutes proportions, notamment les mélanges : acide oléique/acide stéarique, acide oléique acide myristique, acide stéarique/acide myristique, acide oléique/acide palmitique, acide stéarique/acide palmitique ; et
- un mélange ternaire d'acide gras en toutes proportions, notamment les mélanges acide oléique/acide stéarique/acide myristique et acide oléique/acide stéarique/acide palmitique.
Dans un mode de réalisation préféré, le second acide gras comprend au moins de l'acide oléique et/ou l'acide stéarique.
Avantageusement, le premier acide gras est l'acide laurique et le second acide gras est l'acide oléique, optionnellement en mélange avec de l'acide myristique et/ou palmitique. Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, les émulsions sont constituées d'eau et d'une phase huileuse constituée de lidocaïne, d'un premier acide gras et d'un second acide gras,
le premier acide gras étant l'acide laurique et/ou l'acide tridécanoïque, de préférence l'acide laurique, et
le second acide gras étant l'acide oléique et/ou l'acide stéarique, de préférence l'acide oléique.
La phase huileuse des émulsions de l'invention contient de préférence entre 10% et 60% en masse de lidocaïne, de manière encore préférée entre 30% et 55% en masse de lidocaïne, par rapport au poids total de la phase huileuse. Selon une variante préférée, la phase huileuse des émulsions de l'invention comprend 50% en masse de lidocaïne. Autrement dit, dans l'émulsion selon l'invention le rapport massique entre la lidocaïne et le mélange des premier et second acides gras est avantageusement compris entre 0.5 et 3, de manière encore plus avantageuse entre 0.8 et 2.5, de manière encore plus avantageuse entre 1 et 2, et est de préférence égal à 1 .
L'émulsion selon l'invention comprend avantageusement entre 1 % et 20% en masse de lidocaïne, encore plus avantageusement entre 2% et 16% ou entre 2% et 9% en masse de lidocaïne, par rapport à la masse totale de l'émulsion. De manière encore préférée, l'émulsion selon l'invention comprend entre 2.5% et 7% en masse de lidocaïne, par exemple 6% en masse de lidocaïne, par rapport à la masse totale de l'émulsion.
Avantageusement, le rapport massique entre le premier acide gras et le second acide gras est compris entre 0,5 et 10, encore plus avantageusement entre 0,8 et 7, de manière encore préférée entre 1 et 5.
L'émulsion selon l'invention comprend avantageusement entre 60% et 96% en masse d'eau, encore plus avantageusement entre 80% et 96% ou entre 85% et 95% en masse d'eau, par rapport à la masse totale de l'émulsion. De manière encore préférée, l'émulsion selon l'invention comprend entre 88% et 94% en masse d'eau, par exemple 88% en masse d'eau, par rapport à la masse totale de l'émulsion.
Dans un mode de réalisation particulier, l'émulsion selon l'invention est constituée de :
- de 2% à 9% en masse, de préférence de 3 à 6% en masse de lidocaïne,
- de 2% à 9% en masse, de préférence de 3 à 5% en masse d'acide laurique,
- de 0,5% à 9% en masse, de préférence de 0,5 à 1 ,5% en masse d'acide oléique et/ou d'acide stéarique, et
- et une quantité suffisante d'eau pour atteindre les 100% massiques, par rapport à la masse totale de l'émulsion.
Dans ce mode de réalisation particulier, la phase huileuse des émulsions de l'invention contient de préférence entre 10% et 60% en masse de lidocaïne, de manière encore préférée entre 30% et 55% en masse de lidocaïne, par rapport au poids total de la phase huileuse. Selon une variante préférée, la phase huileuse des émulsions de l'invention comprend 50% en masse de lidocaïne. Autrement dit, dans l'émulsion selon l'invention le rapport massique entre la lidocaïne et le mélange des premier et second acides gras est avantageusement compris entre 0.5 et 3, de manière encore plus avantageuse entre 0.8 et 2.5, de manière encore plus avantageuse entre 1 et 2, et est de préférence égal à 1.
En outre, dans ce mode de réalisation particulier, avantageusement, le rapport massique entre le premier acide gras et le second acide gras est compris entre 0,5 et 10, encore plus avantageusement entre 0,8 et 7, de manière encore préférée entre 1 et 5.
Selon une variante avantageuse, l'émulsion selon l'invention est constituée de :
- 6% en masse de lidocaïne,
- 5% en masse d'acide laurique,
- 1 % en masse d'acide oléique et/ou d'acide stéarique, et
- 88% d'eau,
par rapport à la masse totale de l'émulsion. Selon une autre variante avantageuse, l'émulsion selon l'invention est constituée de :
- 3% en masse de lidocaïne,
- 2,5% en masse d'acide laurique,
- 0,5% en masse d'acide oléique et/ou d'acide stéarique, et
- 94% d'eau,
par rapport à la masse totale de l'émulsion.
Selon une autre variante avantageuse, l'émulsion selon l'invention est constituée de :
- 4.5% en masse de lidocaïne,
- 3.75% en masse d'acide laurique,
- 0.75% en masse d'acide oléique, et
- 91 % d'eau,
par rapport à la masse totale de l'émulsion.
On constate que le pH des émulsions de l'invention peut être qualifié de physiologique. Il est compris entre 6,5 et 8,5, de préférence entre 7 et 8, de manière encore préférée entre 7,3 et 7,7. Les émulsions de l'invention sont donc compatibles avec une utilisation par voie topique, sans ajustement supplémentaire du pH par ajout d'excipients tels que des tampons.
En outre, les émulsions de l'invention sont homogènes et stables, notamment à une température comprise entre 0°C et 40°C, en particulier entre 0°C et 37°C ou entre +4°C et 37°C. Elles restent notamment stables lorsqu'elles sont conservées au réfrigérateur à une température comprise entre 5°C et +10°C, ou lorsqu'elles sont conservées à température ambiante, notamment entre 15°C et 25°C.
Ainsi, on observe que les émulsions selon l'invention présentent un diamètre moyen des gouttes d'huile compris entre 100 nm et 600 nm, de préférence compris entre 150 nm et 350 nm. Ce diamètre moyen n'est pas ou est peu affecté par un stockage prolongé (par exemple au moins 1 1 mois, de préférence au moins 12 mois, de manière encore préférée au moins 18 mois, de manière préférée entre toutes au moins 2 ans), même en conditions de vieillissement accéléré.
La stabilité des émulsions de l'invention permet de les stériliser en autoclave par chauffage à une température comprise entre 100°C et 150°C, éventuellement sous une pression comprise entre 1 bar et 5 bar, par exemple 2 bar, de préférence pendant 10 à 25 minutes, en particulier 15 minutes. Ce type de stérilisation permet d'éviter l'emploi d'excipients supplémentaires, tels des agents antimicrobiens.
Ainsi, dans un mode de réalisation particulier, les émulsions de l'invention sont stériles. Phase huileuse à invariant eutectique
La présente invention concerne également une phase huileuse constituée de lidocaïne, d'un premier acide gras et d'un second acide gras,
le premier acide gras étant l'acide laurique et/ou l'acide tridécanoïque, le second acide gras étant choisi parmi l'acide myristique, l'acide palmitique, l'acide stéarique et l'acide oléique et leurs mélanges, notamment les mélanges comprenant 2 ou 3 de ces acides gras. On constate que les phases huileuses de l'invention sont à invariant eutectique. Les phases huileuses de l'invention sont typiquement sous forme de liquide transparent, notamment d'aspect huileux. En effet, le choix judicieux des premier et second acide gras, ainsi que des additifs optionnels, permet d'éviter la formation de cristaux ou de co-cristaux à ces températures.
Les phases huileuses de l'invention sont donc sous forme liquide, homogènes et stables, notamment à une température comprise entre 0°C et 40°C, en particulier entre 0°C et 10°C. Ceci résulte notamment des liaisons hydrogènes qui se forment entre la fonction acide carboxylique (COOH) des acides gras et la fonction amide de la lidocaïne (NHCO). Dans les phases huileuses selon l'invention, la fonction aminé de la lidocaïne est quasi totalement sous forme base non ionique, et les acides gras présents dans la phase huileuse sont sous forme d'acides quasi totalement non ionique. Les interactions entre ces espèces sont en effet de nature faiblement ionique. Cela signifie que la fonction aminée de la lidocaïne n'est pas sous sa forme acide RR'NH+ et que la fonction acide carboxylique des acides gras n'est pas sous sa forme basique R"COO". Le taux de sel est négligeable, inférieur à une valeur de 5% en masse, plus particulièrement inférieur à une valeur de 1 % en masse. Expérimentalement, on observe que la conductivité ionique des phases eutectiques de l'invention est de 3 μ8/οη-ι, ce qui confirme un faible caractère ionique.
De préférence, dans les phases huileuses de l'invention, le second acide gras est choisi parmi :
- l'acide oléique, l'acide stéarique,
- un mélange binaire d'acides gras en toutes proportions, notamment les mélanges : acide oléique/acide stéarique, acide oléique acide myristique, acide stéarique/acide myristique, acide oléique/acide palmitique, acide stéarique/acide palmitique ; et
- un mélange ternaire d'acide gras en toutes proportions, notamment les mélanges acide oléique/acide stéarique/acide myristique et acide oléique/acide stéarique/acide palmitique. Dans un mode de réalisation préféré, le second acide gras comprend au moins de l'acide oléique et/ou l'acide stéarique.
Avantageusement, le premier acide gras est l'acide laurique et le second acide gras est l'acide oléique, optionnellement en mélange avec de l'acide myristique et/ou palmitique.
Avantageusement, le premier acide gras est l'acide laurique et le second acide gras est l'acide oléique.
Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, les phases huileuses sont constituées de lidocaïne, d'un premier acide gras et d'un second acide gras,
le premier acide gras étant l'acide laurique et/ou l'acide tridécanoïque, de préférence l'acide laurique, et
le second acide gras étant l'acide oléique et/ou l'acide stéarique, de préférence l'acide oléique.
La phase huileuse de l'invention contient de préférence entre 10% et 60% en masse de lidocaïne, de manière encore préférée entre 30% et 55% en masse de lidocaïne, par rapport au poids total de la phase huileuse. Selon une variante préférée, la phase huileuse de l'invention comprend 50% en masse de lidocaïne.
Autrement dit, dans la phase huileuse de l'invention, le rapport massique entre la lidocaïne et le mélange des premier et second acides gras est avantageusement compris entre 0.5 et 3, de manière encore plus avantageuse entre 0.8 et 2.5, et est de préférence égal à 1 .
Avantageusement, dans la phase huileuse de l'invention, le rapport massique entre le premier acide gras et le second acide gras est compris entre 0,5 et 10, encore plus avantageusement entre 0,8 et 7, de manière encore préférée entre 1 et 5.
Procédé de préparation des émulsions de l'invention
Les émulsions de l'invention peuvent être préparées selon un procédé comprenant les étapes successives suivantes :
a) formation d'une phase huileuse liquide constituée de lidocaïne, d'un premier acide graset d'un second acide gras,
le premier acide gras étant l'acide laurique et/ou l'acide tridécanoïque, le second acide gras étant choisi parmi l'acide myristique, l'acide palmitique, l'acide stéarique et l'acide oléique et leurs mélanges, notamment les mélanges comprenant 2 ou 3 de ces acides gras.
b) ajout d'eau à la phase huileuse liquide de l'étape a), c) optionnellement agitation du mélange obtenu à l'étape b), de préférence à l'aide d'un agitateur de type « vortex », de préférence à une vitesse de 1000 à 5000 tour/minute (avantageusement 2000 tour/minute) par exemple durant 30 secondes, d) optionnellement stérilisation en autoclave par chauffage à une température comprise entre 100°C et 150°C, de préférence entre 120°C et 125°C, avantageusement sous une pression comprise entre 1 bar et 5 bar, de préférence 2 bar, avantageusement pendant 10 à 25 minutes, en particulier 15 minutes.
La phase huileuse liquide de l'étape a) correspond à la phase huileuse de l'invention, en particulier selon ses modes de réalisation et variantes particuliers.
La phase huileuse de l'étape a) peut être obtenue à température ambiante, en mélangeant la lidocaïne, le premier acide gras, le second acide gras, et l'éventuel additif initialement solides, et en attendant longtemps, typiquement un mois. Dans la présente invention toutefois, le mélange de lidocaïne et d'un premier acide gras, d'un second acide gras, et éventuellement d'un additif est de préférence porté à une température comprise entre 50°c et 80°C, par exemple 70°C, jusqu'à obtention d'une phase eutectique huileuse, typiquement pendant 10 minutes. L'étape b) peut être conduite sous agitation ou en mode statique (i.e. sans agitation). En effet, le seul effet de la chalmeur permet d'obtenir la phase huileuse de l'étape a).
Selon une variante de l'invention, à l'étape b), on ajoute la quantité d'eau nécessaire pour former l'émulsion finale. Selon une autre variante, on ajoute à l'étape b) une quantité d'eau inférieure à la quantité finale dans l'émulsion. Le procédé comprend alors une étape c') d'ajustement de la quantité d'eau dans l'émulsion pour obtenir la concentration finale recherchée.
On observe que certaines émulsions de l'invention sont auto-émulsifiantes, si bien que l'étape c) d'agitation est optionnelle.
Lorsque le procédé de l'invention comprend l'étape c) d'agitation, l'agitateur de type vortex utilisé à l'étape c) est par exemple l'agitateur type vortex Lab Dancer d'Ika. L'agitation est avantageusement conduite pendant une durée comprise entre 5 secondes et 10 minutes, de préférence entre 20 secondes et 5 minutes (avantageusement 30 secondes), déterminée par l'homme du métier en fonction de la taille du lot d'émulsion, de la taille de l'agitateur et de la vitesse d'agitation (qui est de préférence à une vitesse de 1000 à 5000 tour/minute, avantageusement 2000 tour/minute).
L'étape c) est de préférence conduite à une température comprise entre 0°C et 40°C, de préférence entre 10°c et 30°C, de manière encore préférée entre 15°C et 25°C. L'émulsion particulière composée de 88% d'eau, de 6% de lidocaïne, de 5% d'acide laurique et de 1 % d'acide oléique est auto-émulsifiante : il est possible de l'obtenir en ajout de la phase huileuse à l'eau sans agitation, les phases huileuse et aqueuse initialement séparées conduisent à la formation d'une émulsion, sous forme d'un gel transparent homogène, pour une durée de deux ans. Ce caractère est exceptionnel car la plupart des émulsions connues de l'homme du métier sont formés par agitation vigoureuse de la phase huileuse à la phase aqueuse, qui conduit à un phénomène de séparation des deux phases avec le temps. Compositions et applications thérapeutiques
La présente invention a également trait à une composition pharmaceutique ou vétérinaire comprenant ou constituée de l'émulsion selon l'invention.
De préférence, la composition pharmaceutique ou vétérinaire ou vétérinaire selon l'invention ne comprend pas d'autres excipients que ceux compris dans l'émulsion. Ainsi, de préférence, les compositions selon l'invention sont constituées des émulsions de l'invention telles que décrites plus haut.
Les compositions de l'invention se présentent typiquement sous forme de gel ou de liquide visqueux. De préférence, il s'agit d'un gel.
Selon un mode de réalisation, les compositions selon l'invention sont de préférence destinées à une application topique.
Selon un autre mode de réalisation, les compositions de l'invention sont destinées à une administration par voie orale, notamment dans le cas d'une utilisation dans le cadre d'une intervention dentaire (anesthésie locale au niveau des gencives notamment). Selon un autre mode de réalisation, les compositions de l'invention sont destinées à une administration par voie intraveineuse.
Selon un autre mode de réalisation, les compositions de l'invention sont destinées à une administration par infiltration (en particulier infiltration introculaire), notamment lorsqu'il s'agit d'une utilisation dans le traitement ou la prévention des douleurs oculaires, ou dans une anesthésie de l'œil.
La présente invention concerne également la composition pharmaceutique ou vétérinaire de l'invention pour son utilisation en tant que médicament, de préférence pour application topique.
En particulier, du fait de la présence de la lidocaïne comme principe actif, les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont utiles en tant qu'analgésique, antalgique ou retardant sexuel. La présente invention concerne également l'utilisation d'une composition selon l'invention pour la fabrication d'un médicament, notamment d'un antalgique, d'un anesthésique ou d'un retardant sexuel.
Les compositions de l'invention présentent une action cicatrisante liée aux effets cicatrisants notoires des acides gras utilisés. Ainsi, elles peuvent être utilisées sur une peau lésée, notamment en tant qu'anesthésique local ou antalgique. Elles sont également utiles en tant que cicatrisants.
En outre, par rapport à l'EMLA®, les émulsions de l'invention présentent les avantages suivants :
- elles sont moins toxiques, car elles contiennent uniquement des acides, de préférence d'origine naturelle, et elles ne contiennent pas de prilocaine, elles présentent une gamme de concentration plus étendue en lidocaine (de 3 à 9%)
elles ont un pH neutre, alors que l'EMLA® possède un pH basique, - leur température eutectique est typiquement de l'ordre de 5°C, alors que celle de l'EMLA® est de 18°C : les émulsions de l'invention sont donc plus stables et ce que une gamme plus large de température.
En outre, les émulsions de l'invention possèdent une diffusion relativement lente de la lidocaïne, avec une bonne régularité. Les émulsions selon l'invention permettent ainsi d'obtenir un effet retard de diffusion de la lidocaïne, utile notamment pour les applications en tant que retardant sexuel.
Les émulsions selon l'invention permettent également une diffusion plus étalée dans le temps, pouvant s'avérer utile pour des applications en tant qu'antalgique ou anesthésique local.
En outre, la faible toxicité des compositions pharmaceutiques de l'invention permet une utilisation chez le nouveau-né et le nourrisson, en particulier en tant qu'anesthésique local, par exemple avant une prise de sang ou une piqûre.
La composition vétérinaire selon l'invention est particulièrement utile en tant qu'analgésique ou antalgique.
Elle est de préférence utilisée en tant que médicament chez un mammifère, notamment chez un mammifère terrestre. Les mammifères terrestres comprennent notamment les animaux de compagnie (tels que les chiens, les chats, les furets, etc.), les animaux des parcs zoologiques (tels les fauves, les singes, les marsupiaux, etc.) et les animaux d'élevages (les ovins, les bovins, les chevaux, les caprins, les lapins, etc.). La présente invention concerne également une méthode de traitement de la douleur, ou une méthode d'anesthésie locale, ou une méthode de traitement de l'éjaculation précoce, comprenant l'administration, de préférence par voie topique, d'une dose efficace d'une composition de l'invention chez un patient en ayant besoin.
Le patient peut être un homme ou un animal, de préférence un mammifère tel que défini plus haut.
La dose efficace d'une composition de l'invention varie en fonction de nombreux paramètres tels que, par exemple, le poids, l'âge, le sexe, la douleur à traiter et la sensibilité du patient à traiter. Cette dose efficace sera déterminée par l'homme du métier en fonction de ces paramètres.
La présente invention concerne également un dispositif médical comprenant la composition pharmaceutique ou vétérinaire de l'invention.
Description des figures
La figure 1 présente des clichés photographiques obtenus au microscope électronique à transmission des émulsions A, B, C, D, E et F. La taille indiquée sur ces clichés correspond à la somme du produit diamètre*volume des particules divisé par la somme des volumes des particules.
La figure 2 représente l'évolution de la taille des globules d'huile en fonction du temps (axe des abscisses : temps (t) en jours ; axe des ordonnées : taille en nm) pour les émulsions A (carrés), C (triangles), E (croix) (graphe de gauche) et B (carrés), D (triangles), F (croix) (graphe de droite).
La figure 3 représente l'évolution de la taille des globules d'huile en fonction du temps (axe des abscisses : temps (t) en jours ; axe des ordonnées : taille en nm) pour les émulsions B (carrés) et B' (ronds).
La figure 4 représente la viscosité à faible contrainte de cisaillement des émulsions A à F en fonction de la proportion massique de lidocaïne (axe des abscisses : proportion massique de lidocaïne en % ; axe des ordonnées : viscosité en Pa.s). Emulsion A :carré vide. Emulsion B :carré noir. Emulsion C :disque blanc. Emulsion D :disque noir. Emulsion E :triangle blanc. Emulsion F :triangle noir.
La figure 5 représente le taux de survie cellulaire après 24 heures suite à 30 minutes d'exposition des cellules de l'émulsion A (disque blanc), l'émulsion B (dique noir), l'émulsion C (carré blanc), l'émulsion D (carré noir), l'émulsion E (triangle blanc), l'émulsion F (triangle noir), le LMX® (losange blanc) et l'EMLA® (losange noir) en fonction de la proportion massique en anesthésique (lidocaïne et prilocaïne) en % pour différente type de cellule : HACAT (graphe en haut à gauche), NCTC (graphes en haut à droite et en bas à gauche), Fibroblaste F37 (graphe en bas à droite).
La figure 6 représente la cinétique de diffusion sur membranes de silicone des émulsion A (disque blanc), émulsion B (dique noir), émulsion C (carré blanc), émulsion D (carré noir), émulsion E (triangle blanc), émulsion F (triangle noir en comparaison avec l'EMLA® (losange noir), le LMX® (losange blanc) et le Lidoderm® (croix) (axe des abscisses : temps (t) en heures ; axe des ordonnées : concentration d'anesthésique (lidocaïne et prilocaïne) mesurée en μΜ).
La figure 7 représente la cinétique de diffusion sur peau humaine des émulsions A à F en fonction du temps, en particulier en comparaison avec EMLA®, LMX® et Lidoderm® (axe des abscisses : temps (t) en heures ; axe des ordonnées : concentration en anesthésique de la formulation en fonction du temps normalisé par rapport à la concentration en anethésique dans l'EMLA en %) : émulsion A (disque blanc), émulsion B (dique noir), émulsion C (carré blanc), émulsion D (carré noir), émulsion E (triangle blanc), émulsion F (triangle noir), LMX® (losange blanc), EMLA® (losange noir) et Lidoderm® (croix).
Figure 8 : Cinétiques de diffusion membranaire de la lidocaïne pour 0,5 gramme des formulations 1 1 K, 12S, 13U, A, B, C, EMLA et LMX à travers des épidermes humains artificiels reconstruits de 0,5 cm2 « SKINETHIC™ RHE ». Les concentrations en lidocaïne mesurées par HPLC couplée à la spectroscopie de masse sont celles du volume interne de 1 mL de la cellule de Franz.
Les exemples qui suivent sont donnés à titre purement illustratif, et ne sauraient être interprétés comme limitant d'une quelconque manière la présente invention.
Exemples
Dans ce qui suit, le « diamètre moyen des gouttes d'huile dans les émulsions » étudiées sera indifféremment appelé « diamètre moyen », « taille moyenne des gouttes », « taille moyenne des globules », ou « granulométrie ».
Matériel
Chambre de Comptage Cellulaire. MALASSEZ.
pH-mètre. SevenCompactTMS220 (METTLER TOLEDO).
Granulomètre Laser. La taille des globules, l'index de polydispersité et le potentiel zêta ont été mesuré à l'aide d'un Zetasizer Nano ZS® (Malvern Instrument, Orsay, France) les caractéristiques granulométriques ont été déterminées par spectroscopie à corrélation de photon à 25°C et 90° d'angle de diffusion. Le potentiel zêta est déterminé par l'étude de la mobilité électrophorétique des globules dans l'eau.
Rhéomètres. Rheometer HAAKE RheoStress RS600 (Thermo Electron Corporation), Rhéomètre Rheostation (Formulaction).
Spectrophotomètre UV-Visible. 7315 Spectrophotometer (Jenway).
1. Préparation des Emulsions
Protocole de préparation des phases huileuses eutectiques. Une phase eutectique résultant d'un mélange de lidocaïne et d'un ou plusieurs acides gras est préalablement préparée. Cette phase eutectique est un liquide homogène transparent d'aspect huileux. Le mélange de lidocaïne et d'acides gras est porté à une température de 70°C jusqu'à obtention d'une phase eutectique huileuse, typiquement pendant 10 minutes.
Protocole de préparation des émulsions. Les émulsions sont obtenues en ajoutant à une phase huileuse eutectique (préparée comme indiqué ci-dessus) de l'eau, puis ce mélange est agité à l'aide un agitateur automatique de type « vortex » Lab Dancer d'Ika à 2000 tour/minutes pendant 10 secondes. Aucun autre excipient n'est utilisé pour ces compositions.
Les compositions des sept émulsions A-F les plus représentatives sont indiquées dans le tableau 1 ci-dessous :
Figure imgf000021_0001
Tableau 1
Les émulsions B, B', D et F sont donc des émulsions selon l'invention, tandis que les émulsions A, C et E constituent des exemples comparatifs.
2. Caractérisation des Emulsions
Les émulsions A à F ont été caractérisées comme indiqué ci-après.
La taille des globules, l'index de polydispersité et le potentiel zêta ont été mesurés à l'aide d'un granulomètre laser. Les caractéristiques granulométriques ont été déterminées par spectroscopie à corrélation de photon à 25°C et 90° d'angle de diffusion. Le potentiel zêta est déterminé par l'étude de la mobilité électrophorétique des globules dans l'eau. Rhéologie
Protocole. Les expériences ont été menées à l'aide deux rhéomètres, un rhéomètre classique de géométrie cône-plan de 35 mm de diamètre et de 1 ° d'angle et un rhéomètre microfluidique. Les mesures ont été effectuées à 25°C.
Figure imgf000022_0001
Tableau 2
Les émulsions se présentent sous forme de liquide visqueux transparent pour des faibles teneurs en lidocaïne (3% en masse) et un second acide gras insaturé (acide oléique) (émulsions A et B), et sous forme de gel transparent pour des fortes teneurs en lidocaïne (6% et 9% en masse). Ainsi, il est possible d'ajuster la rhéologie de l'émulsion en jouant sur le rapport phase huileuse/eau et sur la taille des globules d'huile en jouant sur la nature des acides gras de la phase huileuse.
Lorsque l'acide gras insaturé de l'émulsion liquide (B) est remplacé par un acide gras saturé (émulsion résultante (B')), on obtient un gel. Les autres caractéristiques, taille des globules d'huile et pH, sont semblables, comme reporté dans le tableau 2.
La nature rhéologique des émulsions (i.e. liquide visqueux ou gel) a été quantifiée par une mesure des propriétés rhéologiques des émulsions. La nature rhéologique et la viscosité à faible taux de cisaillement (0,01 s"1), qui est représentative des émulsions dans leur conditionnement (i.e. faible cisaillement), des formulations A à F, est indiquée dans le tableau 2. L'évolution de la viscosité à faible contrainte de cisaillement avec la composition en lidocaïne pour les émulsions sans acide oléique (A, C et E) et avec acide oléique (B, D et F) sont présentées sur la figure 4. Elle est maximale pour des teneurs à 6% en masse en lidocaïne.
Taille des gouttes
Protocole. 10 μΙ d'émulsion sont introduits dans un tube, 990 μΙ d'eau déionisée sont ajoutées et le tube est mélangé à l'aide d'un agitateur à 1800 tour/min durant 10 secondes. On laisse ensuite l'émulsion se stabiliser pendant 2 minutes à 25°C, puis la taille des gouttes est mesurée trois fois pour chaque émulsion. Résultats. Les émulsions ont été étudiées par microscopie électronique à transmission (MET, voir résultats dans le tableau 2). Les clichés de la figure 1 mettent en évidence la nature discontinue des émulsions obtenues.
Les diamètres moyens des globules d'huile mesurés par MET sont différents de ceux mesurés par l'analyse granulométrique laser, mais la tendance est la même :
1 ) les émulsions incluant un seul acide gras, l'acide laurique (émulsions A, C et E), présentent un diamètre moyen de gouttes d'huile plus importants (environ 600 nm) que celles incluant deux acides gras, l'acide laurique et l'acide oléique (émulsions B, D et F) ou l'acide laurique et l'acide stéarique (émulsion B') (environ 200 nm) ; et
2) le diamètre moyen des gouttes de la phase discontinue (huileuse) est plus faible pour les émulsions de l'invention.
pH de l' émulsion
Le pH des émulsions est mesuré avec le pH-mètre SevenCompactTMS220 de METTLER TOLEDO, par immersion de l'électrode pH au sein de l'émulsion jusqu'à stabilisation du pHOn note que toutes les émulsions selon l'invention (B, B', D, et F) présentent un pH compris entre 6,5 et 7,5, c'est-à-dire dans une gamme de pH physiologique.
Emulsions commerciales. Les émulsions préparées dans les exemples sont comparées à des formulations commerciales de lidocaïne : EMLA® (fournisseur Aguettant), LMX® (fournisseur ferndale Laboratories) et Lidoderm ® (fournisseur ENDO
Pharmaceuticals).
Leur composition et caractéristiques principales (mesurées comme indiqué ci-dessus) sont indiquées ci-dessous :
Figure imgf000023_0001
Composition Eau Lidocaine 4% Alcool
Massique Benzylique
Carbomères Cholestérol Phospholipon
80H
LMX Tween 8 0 Propylene Glycol Trolamine Vitamine E Acétate
Rhéologie Gel Aspect Visuel Turbide
Taille 7 90 nm IP 0,57
Potentiel ζ -65 mV pH 8,3
Figure imgf000024_0001
Rhéologie Gel Aspect Visuel Turbide
3. Stabilité Thermodynamique des Emulsions
Evolution avec le temps
Les évolutions du diamètre moyen des gouttes d'huile des émulsions A à F avec le temps sont présentées sur la figure 2.
Le diamètre moyen des gouttes d'huile des émulsions dont la phase huileuse est composée de lidocaïne et d'acide laurique exclusivement (A, C et E) varie de manière importante durant le premier mois qui suit leur préparation, puis fluctue autour d'une valeur d'environ 600 nm sans se stabiliser par la suite. Le diamètre moyen des gouttes d'huile des émulsions dont la phase huileuse est composée de lidocaïne, d'acide laurique et d'acide oléique (B, D et F) varie de manière importante durant les deux premiers mois qui suit leur préparation, puis se stabilise a une valeur proche de 300 nm par la suite, et ce pour au moins 1 1 mois.
Ces résultats confirment les mesures de diamètre moyen des gouttes d'huile des émulsions juste après formulation : les émulsions B, D et F sont plus stables que les formulations équivalentes A, C et E contenant uniquement de l'acide laurique.
Il est intéressant de remarquer que le remplacement de l'acide oléique (émulsion B) par l'acide gras saturé correspondant, l'acide stéarique (émulsion B'), mène à une émulsion très stable dont le diamètre moyen des gouttes d'huile des émulsions est encore plus faible, environ 200 nm (voir tableau 2 et figure 3).
Vieillissement accéléré
La stabilité des émulsions a également été étudiée dans quatre types de conditions de vieillissement accéléré :
1 ) centrifugation à 10 000 tour/min durant 30 minutes,
2) stérilisation standard à 121 °C et 2 bar pendant 15 minutes,
3) cycles thermiques d'une heure entre 4°C et 40°C, et
4) cycles thermiques de 24 heures entre -25°C et 25°C.
Les résultats obtenus pour les émulsions A à F sont présentés dans le tableau 3.
Figure imgf000025_0001
Tableau 3. Evolution des diamètres moyens des gouttes d'huile dans des conditions de vieillissement accéléré
Un phénomène de démixtion n'est observé dans aucun cas, et la stabilité des émulsions dans ces conditions de vieillissement accéléré est remarquable. Il est en particulier possible de stériliser et de conserver au réfrigérateur (+4°C) toutes les émulsions sans modification significative de la taille des gouttes d'huile.
4. Toxicité Cellulaire des Emulsions
Abréviations
Figure imgf000025_0002
Protocoles.
Milieux de Culture. Un million de cellules (HaCaT) est dilué dans 10 mL de milieu de culture dans une fiole de culture T75 et incubées à 37°C jusqu'à confluence, durant deux ou trois jours. Les cellules sont tryptisées, comptées, et incubées à nouveau dans un milieu de culture complet DMEM fraîchement préparé.
Tryptisation des Cellules. Le milieu de culture est enlevé et les cellules sont lavées avec 10 mL de tampon phosphate (pH 7,2). 2 mL de trypsine (0,05% trypsine-EDTA) pour détacher les cellules. Les cellules sont incubées à 37°C durant 7 minutes. 2 mL de DMEM sont ajoutés au milieu afin de stopper la tryptinisation. Les cellules sont transférées dans un tube et centrifugées à 1600 tour/minute durant 10 minutes. Le surnageant est éliminé et 10 mL de DMEM sont ajoutés à la suspension cellulaire. 15 μΐ de bleu de tryptan sont ajoutés à 15 μΐ de suspension cellulaire dans un microtube de 1 mL. Les cellules sont dénombrées dans une chambre de comptage de cellules sous microscope.
Préparation des Plaques 96 Puits. Les cellules après comptage sont mises en suspension dans un milieu de culture complet DMEM à une concentration de 100 000 cellules/mL. 100 μί de suspension cellulaire sont ajoutés dans chaque puits et incubée à 37°C la nuit jusqu'à obtention de la subconfluence.
Test de Toxicité Rouge Neutre. Le milieu de culture est éliminé après obtention de la subconfluence et 100 mL des formulations anesthésiante diluée (1/50, 1/100 ou 1/200) sont alors ajoutés. Les cellules sont incubées à 37°C durant 30 minutes. Elles sont ensuite lavées avec 150 μΐ de tampon phosphate (pH 7,2) et 100 μΐ de rouge neutre dilué dans le milieu DMEM sont ajoutés. Les cellules sont incubées à 37°C durant trois heures, puis la solution de rouge neutre est éliminée. Les cellules sont lavées avec 150 μΐ de tampon phosphate (pH 7,2) puis une solution de 150 μΐ eau/éthanol/acide acétique 49/50/1 est ajoutée afin de stopper la réaction. Incubation 10 minutes et lecture de l'absorbance à 540 nm. Des tests de toxicité sont également réalisés après exposition des cellules à la formulation anesthésiante et incubation pendant 20 heures dans le milieu de culture.
Test de Toxicité MTT Le milieu de culture est ajouté et la formulation anesthésiante diluée est ajoutée aux cellules subconfluentes. Les cellules sont incubées à 37°C durant 30 minutes, puis le milieu est éliminé et 100 μ\- de MTT à 0,5 mg/mL dilué dans le milieu de culture complet DMEM sont ajoutés. Le surnageant est alors éliminé, 100 μ\- de DMSO sont ajoutés et l'absorbance à 550 nm est mesurée. Des tests de toxicité sont également réalisés après exposition des cellules à la formulation anesthésiante et incubation 20 heures dans le milieu de culture.
Test de Toxicité DiOC6. Ajouter 2 mL de suspension cellulaire (250000 cellule/mL) dans une boite de pétri de 35 mm de diamètre et 10 mm de hauteur. Incubation des cellules à 37 °C durant la nuit jusqu'à obtention de la subconfluence. Elimination du milieu de culture et ajout de 2 mL de formulation anesthésiante diluée a 1/100. Incubation à 37 °C durant 30 minutes, élimination de la solution anesthésiante et lavage avec 2 mL de tampon phosphate. Ajout de 2 mL de milieu de culture complet DMEM, incubation à 37°C la nuit et élimination du milieu de culture. Lavage avec 2 mL de tampon phosphate et ajout de 500 μΙ de trypsine afin de détacher les cellules, puis, incubation à 37 °C durant 7 minutes. Ajout de 500 μΙ de milieu de culture. Collecte de la suspension cellulaire et centrifugation à 1600 tour/minute durant 7 minutes. Elimination du surnageant et ajout à la pastille de 500 μΐ de DiOC6 0,1 μΜ, puis, incubation dans l'obscurité à 37 °C durant 30 minutes. Centrifugation de la suspension cellulaire à 1600 tour/minute durant 10 minutes. Elimination du surnageant et ajout à la pastille de 500 μΙ d'iodure de propidium à Ι Ομ/mL dans l'obscurité. Analyse de la suspension cellulaire par cytométrie de flux FACS.
Expérimentations sur Echantillons de Peau Humaine. Laver l'expiant de peau humaine avec un tampon phosphate et enlever la couche de graisse. Découpage de l'expiant de peau en petits échantillons disposés dans des boîtes de pétri de 35 mm de diamètre et 10 mm de hauteur. Application d'une formulation anesthésiante et incubation durant 15 minutes, 30 minutes, 45 minutes, une heure, deux heures, quatre heures et 24 heures. Découpage longitudinal de l'expiant de peau en spaghettis. Ajout de 2 mL de trypsine a 0,25%, incubation dans un mélangeur durant deux heures à 37 °C ou toute la nuit à 4 °C. Enlever l'épiderme à l'aide d'un forceps et l'introduire dans un tube. Ajout de 2 mL de tampon trypsine a 0,25% incluant 1 % de sérum fœtal bovin et incubation a 37 °C durant 30 minutes. Filtration du surnageant dans un nouveau tube. Comptage du nombre de cellule après mélange avec un volume égal de tryptan bleu. Centrifugation à 1600 tour/minute afin de collecter les kératinocytes. Eliminer le surnageant et ajouter à la pastille 500 μΐ de DiOC6 à 0,1 μΜ, puis, incuber à 37 °C durant 30 minutes. Centrifugation de la suspension cellulaire à 1600 tour/minute durant 10 minutes, élimination du surnageant, puis, ajout de 500 μΐ de solution d'iodure de propidium à 10 μg/mL. Analyse de la suspension cellulaire par cytométrie de flux FACS.
Préparation du Milieu de Culture Complet DMEM. Composition pour 500 mL de milieu : 430 mL de DMEM 1 X (4,5g/L D-glucose, [+] L-glutamine, [-] pyruvate), 5 mL de pyruvate de sodium a 1 % (100 mM), 5 ml de tampon phosphate (1 M), 5 mL de Penicillin Streptomycin a 1 %, 5 ml d'amphotéricine B a 1 % (250 pg/mL) et 5 0 mL de sérum fœtal bovin a 10%. Résultats. La cytotoxicité de l'EMLA® et du LMX® crème (formulation liposomale a 4% en lidocaïne), a été déterminée et comparée à celle des émulsions lidocaïne/acides gras A à F. Deux types de tests (MTT et rouge neutre) ont été réalisés, et portent sur trois modèles de cellules (NCTC, HaCaT, fibroblaste), pour des temps d'exposition de 30 minutes et une dilution de 1/50 des émulsions. La cytotoxicité a été évaluée juste après exposition et 24 heures après exposition.
5. Cinétiques de Diffusion Membranaire des Emulsions
Les cinétiques de diffusion membranaire de la lidocaïne à travers des membranes silicone de 125 μηη d'épaisseur et de la peau humaine ont été mesurées à l'aide d'une cellule de Franz de 1 cm de diamètre et de réservoir interne de 6 mL (CLOUP) et d'un spectrophotomètre UV-visible.
Protocole. Le compartiment récepteur de la cellule de Franz est rempli avec un tampon phosphate de pH 7 sous agitation magnétique à 300 tour/minute. La membrane étudiée est insérée dans la cellule de Franz. Une masse de 1 gramme de formulation ou un patch est introduit dans le compartiment donneur et mis en contact avec la membrane. Le compartiment accepteur de la cellule de Franz est maintenu à 37 °C. Des prélèvements réguliers de 500 μΐ du compartiment accepteur sont effectués, dilués au 1/5 dans le tampon et l'absorbance est mesurée à 272 nm. 500 μ\- de tampons sont introduits après chaque prélèvement dans le compartiment accepteur afin de maintenir constant son volume.
Les deux solvants utilisés pour l'analyse par HPLC sont l'acétonitrile et une solution aqueuse de KH2PO4 0,05 M, pris en proportions égales, le débit de solvant a été fixé à 1 ,25 mL/min. Le détecteur UV enregistre l'absorbance à 189 nm.
Résultats. Les cinétiques de diffusion ont été mesurées en insérant dans des cellules de Franz soit des membranes silicone (figure 6) soit des explants de peau humaine entière dégraissés (figure 7) et en dosant la lidocaïne des formulations anesthésiantes (émulsions et patch) ayant diffusée par HPLC. Les cinétiques de diffusion des formulations commerciales, le Lidoderm® patch et la crème EMLA® ont été mesurées simultanément à celles des six formulations représentatives A à F soit sur une membrane silicone soit sur un même explant de peau humaine. Dans le cas des cinétiques sur explant de peau humaine, comme la variation biologique des peaux de différents patients est élevée, les cinétiques de diffusion ont été normalisées par rapport à l'EMLA pour une durée de quatre heures. Les cinétiques de diffusion mesurées à travers la peau humaine entière sont lentes. L'effet anesthésiant dont la cible biologique est une protéine cellulaire, prend effet avant que la lidocaïne puisse être dosée par cette méthode après avoir traversé toutes les strates de la peau humaine entière (i.e. derme, Stratum Corneum, couche basale et épiderme). La lidocaïne est détectée à partir de deux heures et est quantifiée significativement pour des temps de trois et quatre heures.
Les mesures ont été moyennées sur trois essais pour VEMLA® crème et le Lidoderm® patch, deux essais pour les émulsions C, D et B, et un essai pour les émulsions F, E et A.
6. Analyse de l'absorption transcutanée des émulsions
Le but de cette étude est d'étudier l'absorption de la lidocaïne contenue dans 8 formulations différentes, à travers l'épiderme humain reconstitué (SKINETIC).
Elle permet de fournir des informations sur l'absorption des formulations appliquées sur la surface d'un épiderme humain reconstitué qui sépare les deux chambres (chambre donatrice et chambre réceptrice) Transwell.
L'effet sur la viabilité des épidermes a été évalué par un test de viabilité (MTT). L'effet sur l'organisation da l'épiderme (effet tissulaire) a été évalué par une méthode d'histologie.
Protocole. Les épidermes humains SKINETHIC RHE ont été fournis par les Laboratories SkinEthic. Préparation des épidermes : après réception, les kits d'épiderme ont été stockés à température ambiante. Il est ensuite transféré dans le milieu d'entretien et on fait incuber à 37 ± 3 C et 5 ± 1 % de C02.
L'absorption d'une substance d'essai au cours d'une cinétique dans une période de temps donnée est mesurée par analyse du fluide récepteur.
Les formulations testées sont les suivantes :
Figure imgf000029_0001
I LMX 1 NAj NAj NAj NAj NAj
Les crèmes EMLA et LMX sont utilisées comme témoins positifs. Les èpidermes traités avec de l'eau ont été utilisés comme témoins négatifs.
Application des formulations testées : 1 g/cm2 des formulations à tester est déposé sur chaque épiderme à l'aide d'un capillaire. L'épiderme est ensuite mis à incuber à 37 C 5% C02, 95% d'humidité. Chacune des formulations sont testées sur 3 èpidermes pour s'assurer de la fiabilité des données collectées.
Pour chaque épiderme, le volume total du milieu récepteur est collecté et renouvelé avec du milieu frais à chaque moment de d'analyse, c'est-à-dire a 0, 5, 10, 20, 30, 60, 120 and 240 minutes (8 points dans le temps différents). Les Echantillons sont stockés jusqu'au moment de l'analyse à -20 C.
Après traitement. A la fin de la cinétique, après la dernière collecte, deux èpidermes / formulations sont soumis à un test MTT et un épiderme / formulation est prélevé pour l'analyse histologique.
MTT et extraction au formasan. À la fin de la période d'incubation, les èpidermes sont rincés avec du PBS avec Ca2 + / Mg2 +. Chaque épiderme est ensuite transféré dans une autre plaque de 24 puits contenant 300 pl / puits de solution de colorant MTT (1 mg / ml de MTT dans le milieu de test). Les plaques ont été incubées dans l'obscurité pendant 3 heures ± 15 minutes (37 ± 3 C, 5 ± 1 % de C02). Après incubation dans le MTT, les tissus sont séchés avec du papier absorbant et transférés dans une plaque à 24 puits contenant 800 pl d'isopropanol, et 700 ul d'isopropanol est ajouté à la partie supérieure de chaque pièce rapportée. Les plaques sont incubées pendant 2 heures ± 5 minutes à température ambiante avec agitation sur un agitateur de plaque. Enfin, l'insert a été percé pour assurer la récupération du mélange du surnageant et du sous nageant l'isopropanol. Les extraits d'isopropanol combinés ont été brièvement homogénéisés et transférés sur une plaque de 96 puits (2 aliquotes séparées de 200 pi par condition). La densité optique (D.O.) a été mesurée à 570 nm en double (SM/SM). Histologie. Les échantillons d'épiderme sont fixés dans le formol. Les échantillons sont mis dans de la paraffine et soumis à microtomie et à coloration par Hématoxyline-Eosine- Safran (HES). Les coupes générées sont numérisées en mode haute définitions et analysées par un histologiste spécialisé pour l'évaluation de l'effet sur la structure des éléments de l'épiderme.
Phase d'analyse. Tous les échantillons sont analysés pour leur teneur en Lidocaïne utilisant une analyse par HPLC et spectrométrie de masse. Préparation des échantillons : Des échantillons du milieu récepteur à 8 points dans le temps sont stockés à -20 ° C jusqu'à l'analyse. Si nécessaire, les échantillons étudiés sont dilués dans du milieu d'entretien frais et de lidocaïne a été extrait par précipitation dans une solution d'étalon interne (prednisolone) à une concentration de 0,5 μΜ dans I'acétonitrile. 100 μΙ de surnageant sont transférés dans une plaque à 96 puits. 10 μΙ sont injectés dans la LC / MS-MS (API 4000).
Les échantillons sont ensuite analysés par la méthode analytique de chromatographie (LC) et de spectrométrie de masse MS/MS (figure 8). Résultats.
Les cinétiques de diffusion mesurées dépendent du modèle de membrane utilisé, membranes silicone, épiderme artificiel reconstruit d'origine humaine et explant de peau humaine. Les cinétiques de diffusion au travers d'expiants de peau humaine des nouvelles formulations sont comparables à celles des formulations commerciales. Ces résultats indiquent que les acides gras utilisés dans les nouvelles formulations sont d'excellents prometteurs de diffusion de la lidocaïne au travers de la peau humaine.
7. Transposition d'Echelle
Pour tester la robustesse du procédé de préparation des émulsions de l'invention (préparation par simple agitation vortex pendant 10 minutes à une vitesse de 2000 tpm (tour par minute), celui-ci a été mis en œuvre pour préparer un lot de 2g d'émulsion D et un lot de 100g d'émulsion D. Leurs caractéristiques ont ensuite été mesurées et comparées.
Elles sont résumées dans le tableau 7 ci-après. On constate qu'elles sont très proches.
Figure imgf000031_0001
Tableau 7
Ainsi, le procédé de l'invention apparaît transposable à une échelle industrielle.
8. Conclusion Les propriétés principales des émulsions A à F sont résumées dans le tableau 8 ci- après
Figure imgf000032_0001
Tableau 8. Résumé des caractéristiques des émulsions A à F L'émulsion D selon l'invention apparaît comme la plus prometteuse : c'est un gel transparent de texture engageante, une émulsion très stable, faiblement toxique, dotée de performances adéquates en termes de cinétique de diffusion membranaire, et dont la transposition de la préparation à l'échelle industrielle semble réalisable avec le protocole de préparation décrit plus haut.
La comparaison des propriétés de l'émulsion D à trois formulations commerciales est présentée dans le tableau 9 ci- après.
Figure imgf000032_0002
L'émulsion D selon l'invention possède donc toutes les qualités requises pour concurrencer les formulations commerciales EMLA®, Lidoderm® et LMX®.

Claims

REVENDICATIONS
1 . Emulsion huile dans l'eau constituée d'eau et d'une phase huileuse, ladite phase huileuse étant constituée de lidocaïne et d'un acide gras choisi parmi l'acide laurique, l'acide tridécanoïque, l'acide myristique, l'acide palmitique, l'acide stéarique et l'acide oléique et leurs mélange, caractérisée en ce qu'elle possède :
un pH physiologique compris entre 6 et 8 ;
une stabilité thermique comprise entre 5°C et 80°C ;
une viscosité comprise entre 10 Pa.s et 1000 Pa.s pour une contrainte de 0,01 s"1;
une cinétique de perméation transcutanée (explants de peau humaine) de la lidocaïne comprise entre 50% et 150% comparativement à l'EMLA une toxicité (mesurée sur cellules HACAT) comprise entre 60% et 120% comparativement à l'EMLA.
2. Emulsion huile-dans-eau selon la revendication 1 , constituée d'eau et d'une phase huileuse, ladite phase huileuse étant constituée de lidocaïne, d'un premier acide gras et d'un second acide gras,
le premier acide gras étant l'acide laurique et/ou l'acide tridécanoïque, le second acide gras étant choisi parmi l'acide myristique, l'acide palmitique, l'acide stéarique et l'acide oléique, et leurs mélanges.
3. Emulsion selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le rapport massique entre la lidocaïne et le mélange des premier et second acides gras est compris entre 0.8 et 2.5, de préférence 1 .
4. Emulsion selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le rapport massique entre le premier acide gras et le second acide gras est compris entre 0,5 et 10, encore plus avantageusement entre 0,8 et 7, de manière encore préférée entre 1 et 5.
5. Emulsion selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle comprend entre 1 % et 20% en masse, de préférence entre 2 et 16% en masse de lidocaïne, de manière encore préférée entre 3% et 7% en masse de lidocaïne, par rapport à la masse totale de l'émulsion.
6. Emulsion selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisée en ce qu'elle est constituée de :
- de 2% à 9% en masse, de préférence de 3 à 6% en masse de lidocaïne, - de 2% à 9% en masse, de préférence de 3 à 5% en masse d'acide laurique,
- de 0,5% à 9% en masse, de préférence de 0,5 à 1 ,5% en masse d'acide oléique et/ou d'acide stéarique, et
- et une quantité suffisante d'eau pour atteindre les 100% massiques, par rapport à la masse totale de l'émulsion.
7. Emulsion selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle est constituée de :
- 6% en masse de lidocaïne,
- 5% en masse d'acide laurique,
- 1 % en masse d'acide oléique,
- 88% d'eau,
par rapport à la masse totale de l'émulsion.
8. Emulsion selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle est constituée de :
- 3% en masse de lidocaïne,
- 2,5% en masse d'acide laurique,
- 0,5% en masse d'acide oléique et/ou d'acide stéarique,
- 94% d'eau,
par rapport à la masse totale de l'émulsion.
9. Composition pharmaceutique ou vétérinaire comprenant ou constituée de l'émulsion selon l'une quelconque des revendications 1 à 8.
10. Composition pharmaceutique ou vétérinaire selon la revendication 9 pour son utilisation en tant que médicament, de préférence pour application topique, par administration par voie orale, intraveineuse ou par infiltration introculaire.
1 1 . Composition pharmaceutique pour utilisation selon la revendication 10, en tant qu'analgésique, antalgique ou retardant sexuel.
12. Composition vétérinaire pour utilisation selon la revendication 10, en tant qu'analgésique ou antalgique.
13. Phase huileuse, de préférence à invariant eutectique, constituée de lidocaïne, d'un premier acide gras et d'un second acide gras,
le premier acide gras étant l'acide laurique et/ou l'acide tridécanoïque, le second acide gras étant choisi parmi l'acide myristique, l'acide palmitique, l'acide stéarique et l'acide oléique, et leurs mélanges.
14. Phase huileuse à invariant eutectique selon la revendication 13, caractérisée en ce que le rapport massique entre la lidocaïne et le mélange des premier et second acides gras est compris entre 0.8 et 2.5, de préférence 1 .
15. Phase huileuse à invariant eutectique selon la revendication 13 ou 14, caractérisée en ce que le rapport massique entre le premier acide gras et le second acide gras est compris entre 0,5 et 10, encore plus avantageusement entre 0,8 et 7, de manière encore préférée entre 1 et 5.
16. Procédé de préparation d'une émulsion selon l'une quelconque des revnedications 1 à 8 comprenant les étapes successives suivantes :
a) formation d'une phase huileuse liquide selon l'une quelconque des revendications 13 à 15,
b) ajout d'eau à la phase huileuse liquide de l'étape a),
c) optionnellement agitation du mélange obtenu à l'étape b),
d) optionnellement stérilisation en autoclave par chauffage à une température comprise entre 100°C et 150°C, de préférence entre 120°C et 125°C, avantageusement sous une pression comprise entre 1 bar et 5 bar, de préférence 2 bar, avantageusement pendant 10 à 25 minutes, en particulier 15 minutes. 1/8
Figure imgf000036_0001
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) 2/8
Figure imgf000037_0001
0 100 200 300 t / jour
Figure imgf000037_0002
0 100 200 300 t / jour
Figure 2
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) 300
E 200
o
□
100
0
0 100 200 300
t / jour
Figure 3
Figure imgf000038_0001
0 5 10 lidocaïne(% en masse)
Figure 4
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) 4/8
Figure imgf000039_0001
lidocaïne(% en masse)
Figure imgf000039_0002
3 4 5
lidocaïne(% en masse)
Figure 5
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) 5/8
Figure imgf000040_0001
4 5 6 lïdocaïne(% en masse)
Figure imgf000040_0002
Iidocaïne(% en masse)
Figure 5 (suite)
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) 6/8
300
1 200
♦
100 +
o
0
2 3 4 t(heure)
300
i 200
100
ϋ
i
0
1 2 3
t(heure)
Figure 6
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) 7/8
Figure imgf000042_0001
0 2 3
t(heure)
Figure imgf000042_0002
4
Figure 7
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) 8/8
concentration en Lidocame
(ng/ml) (
répétitio
Figure imgf000043_0001
Temps (min)
0 30 60 90 120 150 180 210 240
Figure
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26)
PCT/EP2017/077506 2016-10-26 2017-10-26 Emulsions topiques de lidocaïne et d'acides gras utiles en tant qu'analgesique, antalgique ou retardant sexuel WO2018078045A1 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1660381A FR3057771A1 (fr) 2016-10-26 2016-10-26 Emulsions topiques de lidocaine et d'acides gras utiles en tant qu'analgesique, antalgique ou retardant sexuel
FR1660381 2016-10-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2018078045A1 true WO2018078045A1 (fr) 2018-05-03

Family

ID=58314349

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2017/077506 WO2018078045A1 (fr) 2016-10-26 2017-10-26 Emulsions topiques de lidocaïne et d'acides gras utiles en tant qu'analgesique, antalgique ou retardant sexuel

Country Status (2)

Country Link
FR (1) FR3057771A1 (fr)
WO (1) WO2018078045A1 (fr)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112689503A (zh) * 2018-09-17 2021-04-20 化工产品开发公司Seppic 包含至少一种局部麻醉物质的用于局部使用的药物组合物

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20220241200A1 (en) * 2021-01-29 2022-08-04 Insitu Biologics, Inc. Compositions and methods for sustained treatment of pain

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012214412A (ja) 2011-03-31 2012-11-08 Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd 油性製剤
WO2013083910A2 (fr) 2011-12-07 2013-06-13 Universite Paris Descartes Emulsions topiques a base de melanges eutectiques d'anesthesiques locaux et d'acide gras en tant qu'analgesique, antalgique ou en tant que retardant sexuel

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012214412A (ja) 2011-03-31 2012-11-08 Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd 油性製剤
WO2013083910A2 (fr) 2011-12-07 2013-06-13 Universite Paris Descartes Emulsions topiques a base de melanges eutectiques d'anesthesiques locaux et d'acide gras en tant qu'analgesique, antalgique ou en tant que retardant sexuel

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ARCHIVES DE PÉDIATRIE, vol. 11, 2004, pages 921 - 925
CHEMICAL ABSTRACTS, Columbus, Ohio, US; abstract no. 137-58-6
CHEMICAL ABSTRACTS, Columbus, Ohio, US; abstract no. 721-50-6
COX, BEST PRATICE & RESEARCH CLINICAL ANAESTHESIOLOGY, vol. 17, 2003, pages 111 - 136
FREY, EUR. J. PEDIATR., vol. 158, 1999, pages 785 - 788
HAHN, THE JOURNAL OF EMERGENCY MEDICINE, vol. 26, 2004, pages 85 - 88

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112689503A (zh) * 2018-09-17 2021-04-20 化工产品开发公司Seppic 包含至少一种局部麻醉物质的用于局部使用的药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
FR3057771A1 (fr) 2018-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1073415B1 (fr) Compositions pharmaceutiques gelifiables
CA2391162A1 (fr) Nouvelles compositions estro-progestatives topiques a effet systemique
EP2595605A1 (fr) Stabilisation du sulforaphane
WO1996033697A1 (fr) Formulation auto-emulsionnable formant une emulsion huile dans l'eau
EP2644190A1 (fr) Formulation pour l'hormonothérapie
JP4251988B2 (ja) シクロスポリンを含む医薬製剤およびその使用
EP0491921B1 (fr) Procede de preparation d'une lipoproteine modifiee par incorporation d'une substance active lipophile
EP2480219A1 (fr) Nanocapsules lipidiques, procede de preparation et utilisation comme medicament
WO2018078045A1 (fr) Emulsions topiques de lidocaïne et d'acides gras utiles en tant qu'analgesique, antalgique ou retardant sexuel
FR2753376A1 (fr) Compositions pharmaceutiques comprenant de l'amisulpride et leurs applications therapeutiques
CA2443728C (fr) Composition pharmaceutique a base de macrolides pour application locale en ophtalmologie
CA2858312A1 (fr) Emulsions topiques a base de melanges eutectiques d'anesthesiques locaux et d'acide gras en tant qu'analgesique, antalgique ou en tant que retardant sexuel
EP1244427B1 (fr) Compositions pharmaceutiques destinees a une administration par voie orale
WO2008007001A1 (fr) Formulation injectable à libération prolongée de principes actifs, procédé pour sa préparation
CA2776198C (fr) Transport cooperatif de principes actifs basiques par des molecules amphiphiles acides
EP0619741A1 (fr) Composition lipidique polaire d'origine vegetale
EP0726760A1 (fr) Formulation auto-emulsionnable formant une huile dans eau
BE1028251B1 (fr) Emplâtre médical à libération lente
WO2003020319A1 (fr) Composition support d'emulsion eau dans huile
WO2014102679A1 (fr) Nouvelles compositions pharmaceutiques veterinaires et leur procede de preparation
FR2793412A1 (fr) Formulations galeniques d'argatroban pour administration sous-cutanee
Porwal et al. FORMULATION AND IN FORMULATION AND IN-VITRO CHARACTERIZATION OF SELF EMULSIFYING DRUG VITRO CHARACTERIZATION OF SELF EMULSIFYING DRUG VITRO CHARACTERIZATION OF SELF EMULSIFYING DRUG DELIVERY SYSTEM OF CISAPRIDE DELIVERY SYSTEM OF CISAPRIDE
CZ2006697A3 (cs) Kompozice depotních olanzapinových injekcních systému
EP3217961A1 (fr) Procede de preparation de nanoprecipites de peptide ou proteine de faible poids moleculaire
EP0433140A1 (fr) Nouvelle préparation pharmaceutique anti-allergique à action prolongée

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 17791376

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 17791376

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1