WO2000051563A1 - Compositions pharmaceutiques pour l'administration orale comprenant un benzamide et au moins un promoteur d'absorption - Google Patents

Compositions pharmaceutiques pour l'administration orale comprenant un benzamide et au moins un promoteur d'absorption Download PDF

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WO2000051563A1
WO2000051563A1 PCT/FR2000/000504 FR0000504W WO0051563A1 WO 2000051563 A1 WO2000051563 A1 WO 2000051563A1 FR 0000504 W FR0000504 W FR 0000504W WO 0051563 A1 WO0051563 A1 WO 0051563A1
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WO
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pharmaceutical composition
composition according
amisulpride
active principle
absorption promoter
Prior art date
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PCT/FR2000/000504
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Frédéric Andre
Anne Charlier
Alain Dufour
Gérard Gillet
Cécile JAUME
Gareth Lewis
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
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    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Definitions

  • the present invention relates to pharmaceutical compositions for oral administration comprising an active principle of the family of benzamides as well as at least one absorption promoter.
  • Benzamides are chemical compounds whose structure includes the following motif:
  • benzamides can be administered orally.
  • the Applicant has observed that the oral administration of certain benzamides could lead to an absorption of the order of 30 to 65%, corresponding to an incomplete absorption.
  • absorption is understood here to mean the fraction of the active principle which crosses the intestinal barrier.
  • This incomplete absorption can be the result of several factors, among which we can cite: poor solubility or very slow dissolution of the active ingredient; instability of the active ingredient, either over the entire length of the gastrointestinal tract, or in only one of its parts; the enzymatic degradation in the mucosa of the active ingredient; slow or incomplete absorption of the active ingredient due to slow passive diffusion through the intestine or, in the case of an active mechanism, saturation of the transport system.
  • permeability and secretory flow which are defined as follows in the framework of the present invention:
  • - permeability is defined as the fraction of dose of the active ingredient having crossed the intestinal barrier in the intestinal lumen direction towards the intercellular space and the cells.
  • the secretory flow is defined as being the fraction of dose of the active principle having crossed the intestinal barrier in the opposite direction.
  • the Applicant has considered improving the absorption of benzamides by combining them with an absorption promoter.
  • the invention consists of a pharmaceutical composition for oral administration comprising an active principle consisting of a benzamide or a pharmacologically salt thereof and at least one absorption promoter.
  • composition according to the invention makes it possible to reduce the doses administered as benzamides, for a given effective dose.
  • This composition also makes it possible to reduce the number of daily doses.
  • composition according to the invention makes it possible to reduce the interindividual variability of the circulating levels of the active principle, for a given dose.
  • the benzamides are substrates of the active efflux system P-glycoprotein.
  • This active efflux system P-glycoprotein can be at the origin, for certain active principles, of a weak intestinal absorption, because contributing to a high secretory flow.
  • P-glycoprotein (Pgp) involved in membrane transport, is located in particular in the wall of the intestine (epithelium with brush border). Its role is in particular to prevent intracellular penetration of its substrates by rejecting them in the intestine. These substrates are therefore subjected to a secretory flow which prevents them from crossing the intestinal mucosa and consequently affects their absorption.
  • any substance suitable for increasing the permeability and / or inhibiting the secretory flow is suitable, its action being able to be limited to increasing the permeability or decreasing the secretory flow or else its action being able to be mixed.
  • P-glycoprotein inhibitors can be used, in the context of the present invention, as promoters absorption.
  • sucrose esters especially the stearate-pal itate sucrose, sucrose monopalmitate such as sucrose ester ® 15, sucrose monostearate; alkyl esters of polyoxyethylene sorbitan, particularly polyoxyethylene sorbitan monooleate 20 (polysorbate 80) such as Tween 80 ®, polyoxyethylene sorbitan monolaurate 20 (polysorbate 20) and polyoxyethylene sorbitan monostearate 20 (polysorbate 60); polyethoxylated castor oils, hydrogenated or not, in particular polyethoxylated hydrogenated castor oils-40 such as Cremophor ® RH 40 and -60 such as Cremophor ® RH 60; the polyethoxylated castor oils, particularly castor oil polyoxyethylene-35 such as Cremophor ® EL; d- -tocopherol polyethylene glycol succinate (TPGS or vitamin E TPGS); poloxamers,
  • the invention is more particularly suitable for the active principles which are sulpiride, amisulpride, their pharmaceutically acceptable salts, their enantiomers and the salts of these enantiomers.
  • benzamides can be used in the context of the present invention such as lintopride, bromopride, alizapride, R-zacopride, tiapride, sultopride, remoxipride and veralipride.
  • Certain benzamides are useful as an active ingredient in medicaments intended for the treatment, in particular, of disorders of the central nervous system.
  • the invention is particularly suitable for
  • the preferred tartrate is D- (-) -tartrate from (S,) ( _ ) -amisulpride, in other words [S- (R *, R *)] -2, 3-dihydroxybutanedioate from (S) - (- ) -4-amino- N- [(1-ethylpyrrolidin-2-yl) methyl] -5- (ethylsulfonyl) -2-methoxybenzamide.
  • Amisulpride is a neuroleptic used in the treatment of psychosis, more particularly in the treatment of paranoid and productive schizophrenia, acute delusional psychosis, as well as in the treatment of deficit states of schizophrenia, residual psychotic changes and states of inhibition with slowdown. Amisulpride is also useful in the treatment of dysthymia, autism, neuroleptic-induced tardive dyskinesia, Gilles de la Tourette's disease, manic or depressive symptoms in patients with manic-depressive psychosis (PMD), acute delirium, migraine and drug addiction.
  • PMD manic-depressive psychosis
  • compositions according to the invention make it possible to increase the absorption of benzamides through the intestinal mucosa by at least 10%.
  • compositions according to the invention can be used in any galenical formulation.
  • compositions according to the invention can take the form of solutions, suspensions, emulsions, microemulsions, capsules, capsules, sachets, tablets, effervescent tablets, multilayer tablets, etc., these compositions possibly being immediate release or modified.
  • composition according to the invention may consist of a capsule comprising the combination of absorption promoter and active principle.
  • an immediate release tablet it is possible to compress granules comprising the active principle, the usual excipients of diluents, lubricants, disintegrants, binders, etc. type and one or more absorption promoters. Alternatively, these granules can be placed in sachets or capsules.
  • immediate-release formulations are also known in the present invention.
  • These pharmaceutical compositions can in particular take the form (1) of a lipid solution, (2) of an emulsion or microemulsion and (3) of a self-emulsifying mixture.
  • absorption promoter (s) are then for example incorporated into these pharmaceutical compositions according to one of the following alternatives:
  • the absorption promoter (s) are dissolved in the oil or the lipid mixture.
  • the absorption promoter (s) are dissolved in the oily phase and form part of the oily phase. They can be added to the oily components or surfactants of the composition.
  • the absorption promoter (s) are dissolved in the self-emulsifying mixture. They can be added to the oily components or surfactants of the composition.
  • compositions and in particular of the lipophilic phase are described more precisely below.
  • the lipophilic phase can be solid or, preferably, liquid at room temperature.
  • the lipophilic phase may consist of (i) one or more fatty acids, (ii) one or more oils or triglycerides, such as transesterified and / or polyethoxylated or synthetic oils, animal or vegetable, or (iii) a mixture comprising two or more in addition to the compounds mentioned under points (i) and (ii) in particular, a mixture comprising a fatty acid and an oil.
  • fatty acids mention may be made of those comprising from 8 to 22 carbon atoms, in particular capric, caprylic, lauric, oleic, arachidonic, linolenic, linoleic or ricinoleic acids.
  • vegetable oils (ii) mention may be made of olive, peanut, soybean, rapeseed, palm, sesame, grapeseed, corn, walnut or sunflower oils.
  • triglycerides (ii) include capric triglycerides, caprylic such as Captex ® sold by Abitec or Miglyol ® marketed by Hüls.
  • transesterified and / or polyethoxylated vegetable oils mention may be made of polyethoxylated olive oils, polyethoxylated sunflower oils, polyethoxylated palm oils or polyethoxylated castor oils.
  • liver oils in particular cod or halibut liver oils.
  • a preferred lipophilic phase consists of fatty acids or esters of fatty acids with a C 8 -C 12 medium chain such as capric, caprilic or lauric acids or their combinations.
  • the pharmaceutical composition according to the invention when in the form of a lipid solution (1), it essentially comprises a lipophilic phase, generally consisting of at least one fatty acid and / or at least one oil, as defined above for the lipophilic phase, the active principle being dissolved in this lipophilic phase.
  • a lipid solution is substantially free of hydrophilic phase.
  • the lipophilic phase of the lipid solution can for example consist of fatty acids or esters of C 8 -C 12 medium chain fatty acids such as capric, caprilic or lauric acids or combinations thereof and the fatty acid may be oleic acid.
  • an emulsion or microemulsion comprises a hydrophilic phase and at least one surfactant.
  • the emulsion can be of the water in oil (W / O) type or, preferably, oil in water (O / W).
  • the emulsion can be of the submicron emulsion type.
  • Such an emulsion has a discontinuous phase in the form of particles with an average diameter of less than 1 ⁇ m, generally between 0.3 and 0.7 ⁇ m.
  • microemulsion is preferred, which is defined as having a discontinuous phase generally in the form of particles with an average diameter of between 0.02 and 0.250 ⁇ m.
  • the discontinuous or dispersed phase consists of these particles or droplets.
  • the hydrophilic phase may contain and / or consist of one or more compounds chosen from alcohols such as glycerol, propylene glycol, polyethylene glycols whose molecular weight is between 100 and 3000, and water.
  • alcohols such as glycerol, propylene glycol, polyethylene glycols whose molecular weight is between 100 and 3000, and water.
  • water is preferred.
  • the dispersed phase of an emulsion thus described can represent from 5 to 30% by weight, generally from 10 to 20% by weight of the total weight of the emulsion.
  • the surfactant is chosen according to the nature of the emulsion.
  • a person skilled in the art knows, in particular according to his HLB (Hydrophilic-Lipophilic Balance), which surfactant to choose to obtain a W / O, O / W emulsion or a microemulsion.
  • HLB Hydrophilic-Lipophilic Balance
  • surfactant which may be suitable for any emulsion, mention may be made of sorbitan esters and polyoxyethylenated sorbitan esters, such as those sold under the brands T een® and Span®, in particular polysorbate 80.
  • lecithins animal or vegetable origin polyoxyethylenated castor oils, such as those sold under the brand Cremophor®, sucrose and fatty acid esters (or sucroesters), fatty alcohol and polyethylene glycol esters, acid esters fatty acids and polyethylene glycol, bile acids, monoglycerides, diglycerides or acetylated or polyethoxylated derivatives of these compounds can also be used as surfactants, alone or as a mixture.
  • monoglycerides diglycerides or acetylated or polyethoxylated derivatives of these compounds, mention may in particular be made of those comprising, respectively, one or two fatty chains comprising from 8 to 24 carbon atoms, and more particularly, those marketed by companies.
  • Capmul® and Myvacet® Abitec and Eastman under the brands Capmul® and Myvacet®, in particular mono glycerol caprylate, mono glycerol stearate, monoacetylated monoglycerides and diacetylated monoglycerides
  • An emulsion according to the invention can comprise from 0.01 to 5% by weight of surfactants relative to the dispersed phase.
  • the proportion of water in the formulation is adjusted so as to ensure the solubilization of the active principle.
  • the total amount by weight of absorption promoter and surfactant is 2 to 15 times greater compared to the dispersed phase (whether it is water or oil).
  • the amount of absorption promoter can represent from 0.5 to 10 times the amount by weight of surfactant.
  • self-emulsifying mixture is understood to mean, also called pre-emulsion or pre-microemulsion, a mixture consisting of a lipophilic phase with at least one surfactant, this mixture possibly forming an emulsion by simple mechanical stirring with an aqueous phase.
  • a self-emulsifying mixture according to the invention can, after oral administration, form emulsions with the hydrophilic phases of the organism.
  • the surfactants constituting such a self-emulsifying mixture can be chosen from the same surfactants as those suitable for emulsions or microemulsions (2).
  • a preferred lipophilic phase consists of fatty acids or esters of fatty acids with a C 8 -C 12 medium chain such as capric, caprilic or lauric acids or their combinations.
  • the total amount by weight of absorption promoter and surfactant of the self-emulsifiable mixture can be between 0.5 and 6 times greater relative to the dispersed phase (whether it is water or l 'oil) .
  • the amount of absorption promoter can represent from 0.5 to 10 times the amount by weight of surfactant.
  • compositions according to the invention (1), (2) or (3) can also comprise pharmaceutically acceptable excipients, such as diluents, preserving agents, osmotic agents, antioxidants, thickening agents, agents stabilizers, viscosity-lowering agents such as ethanol, gelling agents and pH buffers.
  • pharmaceutically acceptable excipients such as diluents, preserving agents, osmotic agents, antioxidants, thickening agents, agents stabilizers, viscosity-lowering agents such as ethanol, gelling agents and pH buffers.
  • compositions of the invention can be prepared in a conventional manner for a person skilled in the art.
  • a lipid solution (1) can be prepared by dissolving the active principle in the lipophilic phase with stirring. If necessary, other excipients can then be added, such as those mentioned above.
  • the lipophilic phase containing the absorption promoter can be introduced with stirring into the hydrophilic phase in which the surfactant (s) have been added beforehand, and where appropriate, hydrophilic excipients.
  • the active principle is added beforehand in one of the two phases according to its hydrophilic or lipophilic affinity. Agitation can be carried out using a device of the Ultra-Turrax® type.
  • the emulsion thus obtained can be refined by means of a very high pressure die, for example of the APV-Gaulin® type.
  • the oily phase, the absorption promoter and the surfactant are mixed with water by simple stirring, the active principle being introduced beforehand in the phase with which it has the greatest affinity .
  • a self-emulsifiable mixture (3) can be prepared conventionally, by introducing, with stirring, the surfactant (s) and the absorption promoter required in a lipophilic phase containing the active principle.
  • compositions (1), (2) or (3) can be presented in liquid form, divided or not, accompanied or not by a dosing device such as a spoon, in gelled form, in the form of soft capsules, of globules or, preferably, in the form of capsules.
  • a dosing device such as a spoon
  • gelled form in the form of soft capsules, of globules or, preferably, in the form of capsules.
  • capsules can consist of gelatin or starch and are usually sealed in a conventional manner.
  • the absorption promoter may advantageously be vitamin E TPGS or a TPGS mixture monopalmitate and sucrose such as sucrose ester 15 ®.
  • compositions comprise from 1 to 30% by weight of active principle and from 10 to 80% by weight of absorption promoter (S) mentioned above.
  • compositions (1), (2) and (3) the self-emulsifying mixtures leading to a microemulsion for the base active ingredients or a microemulsion in the case of the active ingredient salts are preferred.
  • the combination with a benzamide of an absorption promoter according to the present invention is also suitable for dosage forms intended for modified release.
  • an absorption promoter in this type of pharmaceutical composition can then be envisaged by the simple addition of a proportion of absorption promoter not exceeding 20% of the total of the components of said composition.
  • the absorption promoter can be incorporated in a separate phase of the pharmaceutical composition, for example in the case of a tablet, in an additional layer.
  • prolonged-release compositions suitable for carrying out the present invention there may also be mentioned a capsule composed of two different types of spheroids (i) and (ii), (i) comprising the active principle and (ii) comprising an absorption promoter, (i) and (ii) are coated so as to control the diffusion.
  • This coating can in particular be formed of polymers such as 1 ethylcellulose, methylmethacrylate copolymers such as Eudragit ® RS, Eudragit ® RL, Eudragit ® NE commercialized by Rohm Pharma.
  • the coating of each type of spheroid is chosen so that the release rates of the active principle and of the absorption promoter are similar.
  • the coating can be carried out according to methods known to those skilled in the art, through the use, for example, of a fluidized air bed device (such as Glatt GPCG3) or a turbine (such as Accelacota).
  • a bilayer prolonged-release tablet is suitable for using the compositions according to the present invention, where a first layer comprises the active principle and a release-modifying excipient and where the second layer comprises the absorption promoter and a release-modifying excipient, identical or different from that of the first layer.
  • This release-modifying excipient can be a hydrophilic polymer or a lipid excipient.
  • hydrophilic polymers such as methyl hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose and its salts such as sodium carboxymethylcellulose or calcium carboxymethylcellulose, and preferably hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose and mixtures of hydroxypropylcellulose and hydroxypropyl methylcellulose; natural polysaccharides such as alginates, xanthan gum, guar gum, gum arabic or locust bean gum; and synthetic hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidones, polymers derived from acrylic and methylacrylic acids and their salts such as polyacrylates, in particular those marketed under the trademark Carbopol ® or the amino acid polymers such as polylysine.
  • cellulose derivatives such as methyl hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose and its salts such as sodium carboxymethylcellulose or calcium carboxymethylcellulose, and preferably hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose and mixtures of hydroxypropylcellulose and hydroxypropyl methylcellulose
  • lipid excipients mention may be made of hydrogenated castor oil, beeswax, carnauba wax, glycerol trimyristate, glycerol trilaurate, glycerol tristearate, cetyl palmitate and glycerol behenate.
  • a formulation is chosen which tends towards approaching release rates of the active principle and of the absorption promoter.
  • compositions according to the invention comprise from 5 to 90% by weight of active principle and from 5 to 80% by weight, preferably from 10 to 50% by weight of absorption promoter.
  • the quantity in amisulpride base equivalent is between 20 and 400 mg, preferably between 100 and 400 mg.
  • the amount in equivalent (S) (-) -amisulpride base is between 10 and 400 mg, preferably between 50 and 300 mg.
  • the amount in equivalent sulpiride base is between 50 and 500 mg, preferably between 100 and 500 mg.
  • the absorption promoters indicated in tables 1 and 2 and tested at the concentration of 0.16 mg / ml, increase the permeability of amisulpride and of D- (-) -tartrate of (S) (-) - amisulpride in the apical to basal direction by a factor of 2 to 3 and decrease the secretory flux by a factor of 3 to 4.
  • the decrease in secretory flux is of a lesser degree for Sucroester ® 15.
  • the results are similar for promoter concentrations 10 times lower or higher.
  • the permeabilities are relativized with respect to the control and expressed as a percentage.
  • FIG. 1 represents the dissolution profile of a capsule containing 140 mg of D- (-) -tartrate from (S) (-) -amisulpride of Example 3, at pH 2.
  • FIG. 2 represents the dissolution profile of a capsule containing 200 mg of amisulpride from Example 4, at pH 2 and pH 7.5.
  • FIG. 3 represents the dissolution profile of a capsule containing 140 mg of D- (-) -tartrate from (S) (-) -amisulpride of Example 5, at pH 2.
  • the granules can then be distributed in sachets for immediate release.
  • the same granules can be divided into capsules for a dose of 70 mg of D- (-) -tartrate of (S) (-) -amisulpride (i.e. 50 mg of (S) (-) -amisulpride base) for immediate release.
  • Tablets can also be prepared for modified release, containing 70 mg of (S) (-) -amisulpride D- (-) -tartrate, by compression with a rotary machine in 8R8 format.
  • the active ingredient, tartaric acid, hydroxyprolpylmethylcellulose, lactose and the sucrose ester are mixed and forms granules.
  • the granules are dried in an oven at 55 ° C, then calibrated on a 0.8 mm grid.
  • Sodium bicarbonate is added to the granule and mixed in the Turbula ® mixer for 10 min.
  • Colloidal silica and magnesium stearate are added to lubricate the granule. They are mixed in Turbula ® for 10 min. The mixture is compressed in 11R11 format.
  • Example 3 Oil-in-water microemulsion containing D- (-) -tartrate from (S) (-) -amisulpride
  • the absorption promoter / surfactant / oil mixture is prepared with magnetic stirring.
  • the D- (-) -tartrate of (S) (-) -amisulpride is dissolved in the quantity of water used in the composition, and the aqueous solution is added to the initial mixture with stirring.
  • the mixture obtained is pasty.
  • the dissolution profile of the formulation obtained is measured in 1000 ml of 0.01 M hydrochloric acid using the rotary vane apparatus described in the European Pharmacopoeia.
  • the agitation is 50 rpm and the temperature 37 ° C.
  • the amount of D- (-) -tartrate from (S) (-) - dissolved amisulpride is determined by measuring the optical density of the solution at 254 nm. Dissolution is rapid ( Figure 1).
  • Triglycerides capric, Huiui 20,0 100,0 caprylic 1
  • the absorption promoter / surfactant / oil mixture is prepared with magnetic stirring. Add Amisulpride to the mixture with magnetic stirring so as to suspend the active principle.
  • the dissolution profile of the formulation was measured using the rotary vane apparatus described in the European Pharmacopoeia, the agitation being 50 rpm.
  • the dissolution medium is 0.01 M hydrochloric acid and a pH 7.5 phosphate buffer, 0.015 M concentration. two cases, a volume of hydrochloric acid of 1000 ml is used.
  • the amount of dissolved amisulpride is determined by measuring the optical density of the solution at 254 nm. Dissolution is rapid at both pH ( Figure 2).
  • Example 5 Water-in-oil microemulsion containing D- (-) -tartrate from (S) (-) -amisulpride
  • TPGS d- ⁇ -tocopherol-polyethylene glycol 1000 succinate
  • Eastman 3 Capmul ® MCM marketed by Abitec, USA
  • the absorption promoter / surfactant / oil mixture is prepared with magnetic stirring.
  • the D- (-) -tartrate of (S) (-) -amisulpride is dissolved in the quantity of water used in the composition, and the aqueous solution is added to the initial mixture with magnetic stirring. A clear liquid is obtained.
  • Example 6 Self-emulsifying mixture leading to an oil-in-water microemulsion containing (S) (-) -amisulpride base in the form of a capsule:
  • Aapmul ® MCM marketed by Abitec, USA 2 Captex ® 355, marketed by Abitec, USA
  • the mixture of excipients is prepared with magnetic stirring while maintaining in a water bath at 50 ° C.
  • the active ingredient is added, and the mixture is put in capsule.
  • the capsule is introduced into 500 ml of 0.01M hydrochloric acid at 37 ° C, stirred at 50 rpm.
  • the droplet size was measured by a Nanosizer laser device (Malvern Instruments): it is 23 nm.
  • the dissolution carried out under the preceding conditions is rapid: 63% of the active principle is dissolved in 10 min.
  • Example 7 Self-emulsifying mixture leading to an oil-in-water microemulsion containing
  • Mono-di- Agent 18 108 glycerides surfactant of capric, caprilic acid 2
  • the mixture was prepared identically to the previous example, the sucrose ester ® 15 being introduced just before the active ingredient. A suspension is obtained and put in capsule.
  • Example 8 Self-emulsifying mixture leading to an oil-in-water microemulsion containing (S) (-) -amisulpride base in the form of a capsule:
  • Mono-Agent 10 10 surfactant diiglycerides capric, caprilic acid 1
  • Example 4 is comparable to Example 4 carried out with R, S amisulpride, under the same dissolution conditions at pH2, 65% of the active principle is dissolved in 10 min.
  • Example 9 semi-solid suspension containing
  • the active principle is introduced with stirring into the liquid absorption promoter at 50 ° C.
  • the mixture is put in capsule.
  • the dissolution is rapid and complete.

Abstract

La présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant un principe actif de la famille des benzamides ainsi qu'au moins un promoteur d'absorption, pouvant être un inhibiteur de la P-glycoprotéine.

Description

COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES POUR L'ADMINISTRATION ORALE COMPRENANT UN BENZAMIDE ET AU MOINS UN PROMOTEUR D'ABSORPTION
La présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques pour l'administration orale comprenant un principe actif de la famille des benzamides ainsi qu'au moins un promoteur d'absorption.
Les benzamides sont des composés chimiques dont la structure comprend le motif suivant :
Figure imgf000003_0001
Ces benzamides peuvent être administrés par voie orale. Toutefois la demanderesse a pu constater que l'administration par voie orale de certains benzamides pouvait conduire à une absorption de l'ordre de 30 à 65%, correspondant à une absorption incomplète. On entend ici par le terme "absorption", la fraction du principe actif qui franchit la barrière intestinale.
Cette absorption incomplète peut être le résultat de plusieurs facteurs parmi lesquels on peut citer : une faible solubilité ou une dissolution très lente du principe actif ; l'instabilité du principe actif, soit sur toute la longueur du tractus gastro-intestinal, soit dans une de ses parties seulement ; la dégradation enzymatique dans la muqueuse du principe actif ; l'absorption lente ou incomplète du principe actif en raison d'une diffusion passive lente à travers l'intestin ou, dans le cas d'un mécanisme actif, d'une saturation du système de transport.
Depuis quelques années il est connu que le phénomène de l'absorption intestinale est la résultante, pour un temps donné, de deux composantes qui s'opposent : la perméabilité et le flux secretoire qui se définissent comme suit dans le cadre de la présente invention :
- la perméabilité se définit comme étant la fraction de dose du principe actif ayant franchi la barrière intestinale dans le sens lumière intestinale vers l'espace intercellulaire et les cellules.
- le flux secretoire se définit comme étant la fraction de dose du principe actif ayant franchi la barrière intestinale dans le sens inverse.
Ces deux composantes sont des phénomènes complexes qui dépendent des propriétés physico-chimiques du principe actif, mais aussi du système de transport spécifique à ce principe actif.
La demanderesse a envisagé d'améliorer l'absorption des benzamides en les associant avec un promoteur d'absorption.
L'invention consiste en une composition pharmaceutique pour l'administration orale comprenant un principe actif consistant en un benzamide ou un sel pharmacologiquement de ce benzamide et au moins un promoteur d'absorption.
D'une façon générale, la composition selon l'invention permet de diminuer les doses administrées en benzamides, pour une dose efficace donnée. Cette composition permet également de réduire le nombre de prises quotidiennes.
En outre, du fait de la meilleure absorption du principe actif, la composition selon l'invention permet de réduire la variabilité interindividuelle des taux circulants du principe actif, pour une dose donnée.
La demanderesse a établi que les benzamides sont des substrats du système d'efflux actif P-glycoprotéine . Ce système d'efflux actif P-glycoprotéine peut être à l'origine, pour certains principes actifs, d'une faible absorption intestinale, car contribuant à un flux secretoire élevé. La P-glycoprotéine (Pgp), impliquée dans le transport membranaire, se situe notamment dans la paroi de l'intestin (épithélium avec bordure en brosse). Elle a notamment pour rôle d' empêcher la pénétration intracellulaire de ses substrats en les rejetant dans l'intestin. Ces substrats sont donc soumis à un flux secretoire qui les empêche de traverser la muqueuse intestinale et par conséquent affecte leur absorption.
A titre de promoteur d'absorption convient toute substance permettant d'augmenter la perméabilité et/ou d'inhiber le flux secretoire, son action pouvant se limiter à augmenter la perméabilité ou à diminuer le flux secretoire ou bien son action pouvant être mixte.
Entre autres, au vu du rôle du système d'efflux de la P-glycoprotéine dans l'absorption des benzamides à travers la paroi intestinale, les inhibiteurs de la P-glycoprotéine peuvent être utilisés, dans le cadre de la présente invention, comme promoteurs d'absorption.
Parmi les promoteurs d'absorption utiles pour les compositions de la présente invention, on peut citer les esters de saccharose en particulier le stéarate-pal itate de saccharose, le monopalmitate de saccharose tel que le Sucroester® 15, le monostéarate de saccharose ; les esters alkyles de polyoxyéthylène sorbitan, en particulier le monooléate de polyoxyéthylène sorbitan 20 (polysorbate 80) tel que le Tween® 80, le monolaurate de polyoxyéthylène sorbitan 20 (polysorbate 20) et le monostéarate de polyoxyéthylène sorbitan 20 (polysorbate 60) ; les huiles de ricin polyethoxylees, hydrogénées ou non, en particulier les huiles de ricin hydrogénée polyéthoxylée-40 tel que le Cremophor® RH 40 et -60 tel que le Cremophor® RH 60 ; les huiles de ricin polyethoxylees, en particulier l'huile de ricin polyéthoxylée-35 tel que le Cremophor® EL ; le d- -tocophérol polyéthylène glycol succinate (TPGS ou vitamine E TPGS) ; les poloxamères, en particulier le poloxamer 188 tel que le Lutrol® F68 ; le nonoxynol ; l'octoxynol ; les glycérides polyéthoxylés, en particulier le Gélucire® 44/14 (Gattefossé) ou le Labrafil® (Gattefossé) ; les terpènes, en particulier le t-anethole, le carvacrol, le carvone, le 1-8-cineol, l'eugenol, le d-limonène, le L-menthol, la menthone, le terpinène et le thymol et d'autres composantes des huiles essentielles, en particulier le carveol, le nerolidol et le linalool.
L'invention convient plus particulièrement aux principes actifs qui sont le sulpiride, l' amisulpride, leurs sels pharmaceutiquement acceptables, leurs énantiomères et les sels de ces énantiomères.
Outre ces benzamides, d'autres benzamides peuvent être mis en oeuvre dans le cadre de la présente invention tels que le lintopride, le bromopride, l' alizapride, le R-zacopride, le tiapride, le sultopride, le remoxipride et le veralipride.
Certains benzamides sont utiles comme principe actif de médicaments destinés au traitement, notamment, des troubles du système nerveux central.
L'invention convient tout particulièrement pour
1 ' amisulpride per se, c'est à dire le 4 -amino-N- [ (1- éthylpyrrolidin-2-yl) méthyl] -5- (éthylsulfonyl) -2- méthoxybenzamide, ses énantiomères lévogyre { (S) ( - ) ~ amisulpride) et dextrogyre ( ( R) (+) -amisulpride) , des mélanges de ces énantiomères, les tartrates de
1 ' amisulpride per se et de ses énantiomères, ainsi que des mélanges de ces tartrates. Le tartrate préféré est le D- (-) -tartrate du (S,) (_) -amisulpride, autrement dit le [S- (R*,R*) ] -2, 3-dihydroxybutanedioate du (S) - (-) -4-amino- N- [ (l-éthylpyrrolidin-2-yl)méthyl] -5- (éthylsulfonyl) -2- méthoxybenzamide .
L ' amisulpride est un neuroleptique utilisé dans le traitement des psychoses, plus particulièrement dans le traitement des schizophrénies paranoïdes et productives, des psychoses délirantes aiguës, ainsi que dans le traitement des états déficitaires des schizophrénies, des évolutions psychotiques résiduelles et des états d'inhibition avec ralentissement. L ' amisulpride est également utile dans le traitement de la dysthymie, de l'autisme, de la dyskinésie tardive induite par les neuroleptiques, de la maladie de Gilles de la Tourette, des symptômes maniaques ou dépressifs chez les patients souffrant de psychose maniaco-dépressive (PMD) , des bouffées délirantes aiguës, de la migraine et de la toxicomanie .
D'une façon générale, les compositions selon l'invention permettent d'augmenter l'absorption des benzamides à travers les muqueuses intestinales d'au moins 10%.
Les compositions selon l'invention peuvent être mises en oeuvre dans toute formulation galénique.
Ainsi, les compositions selon l'invention peuvent prendre la forme de solutions, suspensions, émulsions, microémulsions, capsules, gélules, sachets, comprimés, comprimés effervescents, comprimés multicouches etc, ces compositions pouvant être à libération immédiate ou modifiée .
Par exemple, une composition selon l'invention peut consister en une gélule comprenant l'association promoteur d'absorption et principe actif.
Pour préparer un comprimé à libération immédiate selon la présente invention, on peut procéder à la compression de granulés comprenant le principe actif, les excipients usuels de type diluants, lubrifiants, désagrégants, liants etc et un ou plusieurs promoteurs d'absorption. Alternativement, on peut placer ces granulés dans des sachets ou gélules.
Egalement à titre d' exemple de formulations à libération immédiate on peut citer les formulations galéniques décrites dans la demande de brevet WO 98/11881 dont l'enseignement est intégralement rapporté dans la présente invention. Il s'agit des compositions pharmaceutiques destinées à la voie orale, caractérisées en ce qu'elles comprennent outre le principe actif, une phase lipophile. Ces compositions pharmaceutiques peuvent notamment prendre la forme (1) d'une solution lipidique, (2) d'une émulsion ou microémulsion et (3) d'un mélange auto-émulsionable .
Le ou les promoteurs d' absorption sont alors par exemple intégrés à ces compositions pharmaceutiques selon l'une des alternatives suivantes :
(1) Dans le cas d'une solution lipidique ou d'une suspension lipidique, le ou les promoteurs d'absorption sont dissous dans l'huile ou le mélange lipidique.
(2) Dans le cas d'une émulsion ou microémulsion, le ou les promoteurs d'absorption sont dissous dans la phase huileuse et font partie de la phase huileuse. Ils peuvent s'ajouter aux composants huileux ou agents tensioactifs de la composition.
(3) Dans le cas d'un mélange auto-émulsionable le ou les promoteurs d'absorption sont dissous dans le mélange auto- émulsionable. Ils peuvent s'ajouter aux composants huileux ou agents tensioactifs de la composition.
Les modes de réalisation de ces compositions et en particulier de la phase lipophile sont décrits plus précisément ci-après.
Dans tous les cas (1), (2) ou (3), la phase lipophile peut être solide ou, de préférence, liquide à la température ambiante.
La phase lipophile peut consister en (i) un ou plusieurs acides gras, (ii) une ou plusieures huiles ou triglycérides, telles des huiles, animales, végétales, végétales transestérifiées et/ou polyethoxylees ou synthétiques ou (iii) un mélange comprenant deux ou plus des composés mentionnés sous les points (i) et (ii) en particulier, un mélange comprenant un acide gras et une huile . A titre d'acides gras (i) on peut citer ceux comprenant de 8 à 22 atomes de carbone, en particulier les acides caprique, caprylique, laurique, oléique, arachidonique, linolénique, linoléïque ou ricinoléïque .
A titre d'huiles végétales (ii) , on peut citer les huiles d'olive, d'arachide, de soja, de colza, de palme, de sésame, de pépin de raisins, de maïs, de noix ou de tournesol .
A titre de triglycérides (ii) , on peut citer les triglycérides caprique, caprylique tel que Captex ® commercialisé par Abitec ou Mygliol® commercialisé par Hϋls.
A titre d'huiles végétales transestérifiées et/ou polyethoxylees (ii) , on peut citer les huiles d'olive polyethoxylees, de tournesol polyethoxylees, de palme polyethoxylees ou de ricin polyethoxylees.
A titre d'huiles animales (ii) , on peut citer les huiles de foie, notamment les huiles de foie de morue ou de flétan.
Une phase lipophile préférée consiste en des acides gras ou esters d'acides gras à chaîne moyenne en C8-C12 tels que les acides capriques, capriliques ou lauriques ou leurs combinaisons .
.1 ) Solution lipidique
Lorsque la composition pharmaceutique selon l'invention se présente sous la forme d'une solution lipidique (1), elle comprend essentiellement une phase lipophile, consistant généralement en au moins un acide gras et/ou au moins une huile, telle que définie plus haut pour la phase lipophile, le principe actif étant dissous dans cette phase lipophile. Une telle solution lipidique est substantiellement exempte de phase hydrophile. La phase lipophile de la solution lipidique peut par exemple consister en des acides gras ou esters d'acides gras à chaîne moyenne en C8-C12 tels que les acides capriques, capriliques ou lauriques ou leurs combinaisons et l'acide gras peut être l'acide oléïque.
(2) Emulsion ou micro-émulsion
Outre la phase lipophile, une émulsion ou micro-émulsion, comprend une phase hydrophile et au moins un agent tensioactif. L' émulsion peut être du type eau dans huile (E/H) ou, de préférence, huile dans eau (H/E) . L' émulsion peut être du type émulsion submicronique . Une telle émulsion présente une phase discontinue sous forme de particules de diamètre moyen inférieur à 1 μm, généralement compris entre 0,3 et 0,7 μm.
On préfère la microémulsion, qui est définie comme présentant une phase discontinue généralement sous forme de particules de diamètre moyen compris entre 0,02 et 0,250 μm.
Dans le cadre de la présente invention, la phase discontinue ou dispersée est constituée de ces particules ou gouttelettes.
La phase hydrophile peut contenir et/ou être constituée d'un ou plusieurs composés choisis parmi les alcools tels que le glycérol, le propylène glycol, les polyéthylène glycols dont le poids moléculaire est compris entre 100 et 3000, et l'eau. A titre de phase hydrophile, on préfère l'eau.
La phase dispersée d'une émulsion ainsi décrite peut représenter de 5 à 30 % en poids, généralement de 10 à 20 % en poids du poids total de l' émulsion.
L'agent tensioactif est choisi en fonction de la nature de 1' émulsion. L'homme du métier sait, notamment en fonction de son HLB (Hydrophile-Lipophile Balance) , quel agent tensioactif choisir pour obtenir une émulsion E/H, H/E ou une micro-émulsion.
A titre d'agent tensioactif pouvant convenir pour toute émulsion, on peut citer les esters de sorbitane et les esters de sorbitane polyoxyéthylénés, tels que ceux commercialisés sous les marques T een® et Span®, en particulier le polysorbate 80. les lécithines d'origine animales ou végétales, les huiles de ricin polyoxyéthylénées, telles celles commercialisées sous la marque Cremophor®, les esters de saccharose et d'acides gras (ou sucroesters), les esters d'alcools gras et de polyéthylène glycol, les esters d'acides gras et de polyéthylène glycol, les acides biliaires, les monoglycérides, diglycérides ou dérivés acétylés ou polyéthoxylés de ces composés peuvent encore être utilisés à titre de d'agents tensioactifs, seuls ou en mélange.
Parmi les monoglycérides, diglycérides ou dérivés acétylés ou polyéthoxylés de ces composés, on peut notamment citer ceux comprenant, respectivement, une ou deux chaînes grasses comprenant de 8 à 24 atomes de carbone, et plus particulièrement, ceux commercialisés par les sociétés
Abitec et Eastman sous les marques Capmul® et Myvacet®, en particulier le mono caprylate de glycérol, le mono stéarate de glycérol, les monoglycérides monoacétylés et les monoglycérides diacétylés
Une émulsion selon l'invention peut comprendre de 0,01 à 5% en poids d'agents tensioactifs par rapport à la phase dispersée .
Dans le cas de la microémulsion, la proportion d'eau dans la formulation est ajustée de façon à assurer la solubilisation du principe actif.
De façon préférentielle dans une microémulsion, la quantité totale en poids de promoteur d'absorption et d'agent tensioactif est de 2 à 15 fois supérieure par rapport à la phase dispersée (qu'elle soit l'eau ou l'huile). Par ailleurs, également de façon préférentielle, la quantité de promoteur d'absorption peut représenter de 0,5 à 10 fois la quantité en poids d'agent tensioactif.
(3) mélange auto-émulsionnable
Au sens de la présente invention, on entend par le terme "mélange auto-émulsionnable", également appelée pré-émulsion ou pré-microémulsion un mélange constitué d'une phase lipophile avec au moins un agent tensioactif, ce mélange pouvant former une émulsion par simple agitation mécanique avec une phase aqueuse. Un mélange auto- émulsionnable selon l'invention peut, après administration par voie orale, former des émulsions avec les phases hydrophiles de l'organisme. Les agents tensioactifs constitutifs d'un tel mélange auto- emulsionnable peuvent être choisis parmi les mêmes agents tensioactifs que ceux adaptés pour les émulsions ou microémulsions (2).
Une phase lipophile préférée consiste en des acides gras ou esters d'acides gras à chaîne moyenne en C8-C12 tels que les acides capriques, capriliques ou lauriques ou leurs combinaisons .
De façon préférentielle, la quantité totale en poids de promoteur d'absorption et d'agent tensioactif du mélange auto-émulsionnable peut être entre 0,5 et 6 fois supérieure par rapport à la phase dispersée (qu'elle soit l'eau ou l'huile) .
Par ailleurs, également de façon préférentielle, la quantité en promoteur d'absorption peut représenter de 0,5 à 10 fois la quantité en poids d'agent tensioactif.
Ces compositions pharmaceutiques selon l'invention (1), (2) ou (3), peuvent en outre comprendre des excipients pharmaceutiquement acceptables, tels des diluants, des agents conservateurs, des agents osmotiques, des antioxydants, des agents épaississants, des agents stabilisants, des agents diminuant la viscosité tels l'éthanol, des agents gélifiants et des tampons du pH.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être préparées de manière conventionnelle pour l'homme du métier.
Ainsi, une solution lipidique (1), peut être préparée en dissolvant sous agitation le principe actif dans la phase lipophile. Le cas échéant, on peut alors ajouter d'autres excipients, tels ceux mentionnés plus haut.
En vue de la préparation d'une émulsion (2), on peut introduire sous agitation, la phase lipophile contenant le promoteur d'absorption dans la phase hydrophile dans laquelle on a préalablement ajouté le ou (les) agents tensioactif (s) et, le cas échéant, des excipients hydrophiles. Le principe actif est préalablement ajouté dans l'une des deux phases en fonction de son affinité hydrophile ou lipophile. L'agitation peut être réalisée au moyen d'un dispositif du type Ultra-Turrax®. En vue de la préparation d'une émulsion submicroniquef on peut affiner l' émulsion ainsi obtenue au moyen d'une filière à très haute pression, par exemple du type APV- Gaulin®.
En vue de la préparation d'une microémulsion, on mélange la phase huileuse, le promoteur d'absorption et le tensioactif avec l'eau par agitation simple, le principe actif étant préalablement introduit dans la phase avec laquelle il présente le plus d'affinité.
Un mélange auto-émulsionnable (3) peut être préparé classiquement, en introduisant, sous agitation, le (ou les) tensioactif (s) et le promoteur d'absorption requis dans une phase lipophile contenant le principe actif.
Ces compositions (1), (2) ou (3) peuvent être présentées sous forme liquide, divisée ou non, accompagnée ou non d'un dispositif de dosage comme une cuillère, sous forme gélifiée, sous forme de capsules molles, de globules ou, de préférence, sous forme de gélules. Ces gélules peuvent être constituées de gélatine ou d'amidon et sont habituellement scellées de manière conventionnelle.
Dans ces compositions pharmaceutiques comprenant une phase lipophile, le promoteur d'absorption pourra avantageusement être la vitamine E TPGS ou un mélange TPGS et monopalmitate de saccharose tel que le sucroester® 15.
Par exemple, de telles compositions comprennent de 1 à 30% en poids de principe actif et de 10 à 80% en poids de promoteur (S) d'absorption cité (s) ci-dessus.
On préfère, parmi ces 3 types de compositions (1), (2) et (3), les mélanges auto-émulsionnables conduisant à une microémulsion pour les principes actifs base ou une microémulsion dans le cas des sels de principe actif.
L'association à un benzamide d'un promoteur d'absorption selon la présente invention convient aussi aux formes galéniques destinées à une libération modifiée.
On peut citer les formulations galéniques décrites dans la demande de brevet WO 98/47506 dont l'enseignement est intégralement rapporté dans la présente invention qui conviennent pour les benzamides ou leurs énantiomères ainsi que leurs sels, tels que définis plus haut. Il s'agit de compositions pharmaceutiques effervescentes à libération modifiée.
L'inclusion d'un promoteur d'absorption à ce type de compositions pharmaceutiques peut alors être envisagée par le simple ajout d'une proportion en promoteur d'absorption n'excédant pas 20% du total des composants de ladite composition. Alternativement, le promoteur d'absorption peut être incorporé dans une phase distincte de la composition pharmaceutique, par exemple dans le cas d'un comprimé, dans une couche supplémentaire. A titre de compositions à libération prolongées convenant pour la mise en oeuvre de la présente invention, on peut aussi citer une gélule composée de deux types de sphéroïdes différents (i) et (ii) , (i) comprenant le principe actif et (ii) comprenant un promoteur d'absorption, (i) et (ii) sont enrobés de façon à contrôler la diffusion. Cet enrobage peut notamment être formé de polymères tels que 1' éthylcellulose, les copolymères de méthylméthacrylate tels que Eudragit® RS, Eudragit® RL, Eudragit® NE commercialisé par Rohm Pharma. De façon avantageuse, l'enrobage de chaque type de sphéroïde est choisi de telle sorte que les vitesses de libération du principe actif et du promoteur d'absorption soient similaires. L'enrobage peut être effectué selon les méthodes connues de l'homme du métier, grâce à l'utilisation, par exemple, d'un appareil à lit d'air fluidisé (tel que Glatt GPCG3) ou d'une turbine (telle que Accelacota) .
De la même façon, un comprimé bicouche à libération prolongée est adapté à la mise en oeuvre des compositions selon la présente invention, où une première couche comprend le principe actif et un excipient modifiant la libération et où la deuxième couche comprend le promoteur d'absorption et un excipient modifiant la libération, identique ou différent de celui de la première couche. Cet excipient modifiant la libération peut être un polymère hydrophile ou un excipient lipidique. Parmi ces polymères hydrophiles on peut citer les dérivés de la cellulose comme la méthylhydroxyéthylcellulose, la carboxyméthylcellulose et ses sels tels que la carboxyméthycellulose sodique ou la carboxyméthylcellulose calcique, et préférablement, 1' hydroxypropylcellulose, l' hydroxypropylméthylcellulose et les mélanges d' hydroxypropylcellulose et d' hydroxypropylméthylcellulose ; les polysaccharides naturels comme les alginates, la gomme de xanthane, la gomme de guar, la gomme arabique ou la gomme de caroube ; et les polymères hydrophiles synthétiques comme les polyvinylpyrrolidones, les polymères dérivés des acides acrylique et méthylacrylique et leurs sels tels que les polyacrylates, notamment ceux commercialisés sous la marque Carbopol® ou les polymères d'acides aminés comme les polylysines. Parmi ces excipients lipidiques on peut citer l'huile de ricin hydrogénée, la cire d'abeille, la cire de carnauba, le trimyristate de glycérol, le trilaurate de glycérol, le tristéarate de glycérol, le palmitate de cétyle et le béhénate de glycérol. Avantageusement on choisit une formulation qui tende vers des vitesses de libération du principe actif et du promoteur d' absorption approchantes.
Les compositions selon l'invention comprennent de 5 à 90% en poids de principe actif et de 5 à 80% en poids, de préférence de 10 à 50% en poids de promoteur d'absorption. Dans le cas où le principe actif est l' amisulpride, la quantité en équivalent amisulpride base, se situe entre 20 et 400 mg, de préférence entre 100 et 400 mg. Par exemple, pour le ( S) (-) -amisulpride, la quantité en équivalent (S) (-) -amisulpride base, se situe entre 10 et 400 mg, de préférence entre 50 et 300 mg.
Pour le sulpiride, la quantité en équivalent sulpiride base se situe entre 50 et 500 mg, de préférence entre 100 et 500 mg.
L'effet de divers promoteurs d'absorption sur l'absorption de l' amisulpride et du D- (-) -tartrate de ( S) (-) -amisulpride a été testé sur le modèle expérimental suivant :
Modèle expérimental
L'absorption de l' amisulpride et du D- (-) -tartrate de (S) (-) -amisulpride a été étudiée par leur passage transmembranaire sur le modèle Caco2-TC7. Cette lignée provient de cellules intestinales coloniques humaines [Characterisation of newly isolated Caco2 clone (TC-7), as a model of transport processes and biotransformation of drugs. I. Caro and al, In terna tional Journal of Pharmaceutics, 116 (1995), 147-157] L'absorption est la résultante du flux dirigé de l'intestin vers la circulation systémique et du flux inverse éventuel. L'effet de promoteurs d'absorption a été mesuré avec le modèle Caco2-TC7 par l'augmentation du passage transmembranaire du côté apical vers le côté basai, représentant le flux normal d'absorption, et la diminution du flux basai vers apical, témoin du flux secretoire.
Résultats
Les promoteurs d'absorption, indiqués dans le tableau 1 et 2 et testés à la concentration de 0,16 mg/ml, augmentent la perméabilité de l' amisulpride et du D- (-) -tartrate de (S) (-) -amisulpride dans le sens apical vers basai d'un facteur 2 à 3 et diminuent le flux secretoire d' un facteur 3 à 4. La diminution du flux secretoire est d'un degré moindre pour le Sucroester® 15. Les résultats sont similaires pour des concentrations de promoteurs 10 fois inférieures ou supérieures.
Tableau 1
Effets des promoteurs d'absorption (0,16 mg/ml) sur le transport in vitro de l' amisulpride (20 μM)
Les perméabilités sont relativisées par rapport au témoin et exprimées en pourcentage.
Figure imgf000017_0001
Tableau 2
Effets des promoteurs d'absorption ( 0,16 mg/ml) sur le transport in vitro du D- (-) -tartrate de ( S) (-) -amisulpride (20 μM)
Les résultats sont relativisés par rapport au témoin et exprimés en pourcentage
Figure imgf000018_0001
La figure 1 représente le profil de dissolution d'une gélule contenant 140 mg de D- (-) -tartrate de ( S) (-) -amisulpride de l'exemple 3, à pH 2.
La figure 2 représente le profil de dissolution d'une gélule contenant 200 mg d' amisulpride de l'exemple 4, à pH 2 et pH 7,5.
La figure 3 représente le profil de dissolution d'une gélule contenant 140 mg de D- (-) -tartrate de (S) (-) -amisulpride de l'exemple 5, à pH 2.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans en limiter la portée.
Exemples de formulations
Exemple 1 : granulés de D- (-) -tartrate de (S) (-) -amisulpride
Constituants Contenu Contenu
(%) (mg)
D- (-) -Tartrate de 20,0 140,0 (S) (-) -amisulpride
Hydroxypropylméthylcellulose λ 3,0 21,0 Carboxyméthylcellulose de sodium 2 4,0 28,0
Cellulose microcristalline 3 20,0 140,0
Lactose 150 mesh 41,8 292,0 ester de saccharose 4 10,0 70,0
Silice colloïdale 0,2 1,4 Stéarate de magnésium 1A 7,0
100,0 700,0
1 Pharmacoat® 606 commercialisé par Shin-Etsu
2 Primojel® commercialisé par Avebe 3 Avicel® commercialisé par FMC
4 Sucroester® 15 commercialisé par Gattefossé
On mélange tous les composants sauf les 2 derniers composants et la moitié de la carboxyméthylcellulose de sodium et forme des granulés par addition d'eau. On sèche le mélange obtenu à 55°C, et le calibre (0,8 mm grille). On ajoute le reste de la carboxyméthylcellulose de sodium et mélange. On lubrifie ensuite le mélange par l'addition du stéarate de magnésium et de la silice colloïdale en mélangeant dans un mélangeur Turbula®.
On peut ensuite répartir les granulés en sachet pour une libération immédiate.
Les mêmes granulés peuvent être répartis en gélule pour une dose de 70 mg de D- (-) -tartrate de (S) (-) -amisulpride (c'est à dire 50 mg de (S) (-) -amisulpride base) pour une libération immédiate. On peut encore préparer des comprimés pour une libération modifiée, contenant 70 mg de D- (-) -tartrate de (S) (-) -amisulpride, par compression avec une machine rotative en format 8R8.
Exemple 2 : Comprimé effervescent à libération modifiée de D- (-) -tartrate de (S) (-) -amisulpride
Constituants Contenu Contenu
(%) (mg) D- (-) -Tartrate de 26,13 140,00 (S) (-) -amisulpride
Acide tartrique 8,68 46,50
Hydroxypropylméthylcellulose x 28,29 151,55
Lactose 150 mesh 12,91 69,14 ester de saccharose 2 13,07 70,00
Bicarbonate de sodium 9,72 52,08
Silice colloïdale 0,20 1,07
Stéarate de magnésium 1,00 5,36
100,00 535,70
1 Metolose® 90SH4000 commercialisé par Shin-Etsu
2 Sucroester® 15 commercialisé par Gattefossé
On mélange le principe actif, l'acide tartrique, 1' hydroxyprolpylmethylcellulose, le lactose et l'ester de saccharose et forme des granulés. On sèche les granulés à l'étuve à 55°C, on les calibre ensuite sur une grille de 0,8 mm. On ajoute le bicarbonate de sodium au granulé et mélange le tout au mélangeur Turbula® pendant 10 min. La silice colloïdale et le stéarate de magnésium sont ajoutés, pour lubrifier le granulé. Ils sont mélangés en Turbula® pendant 10 min. Le mélange est comprimé en format 11R11. Exemple 3 : Microémulsion huile dans l'eau contenant du D- (-) -tartrate de (S) (-) -amisulpride
Constituants Fonction Quantité Quantité en % en mg D- (-) -tartrate de Substance 21,88 140,0 (S) (-) -amisulpride active Triglycérides caprique, Huile 3,91 25,0 caprylique 1 Polyoxoyl 40 huile de promoteur 46,88 300,0 ricin hydrogénée d' absorption
Mono- et di-glycérides Agent 11,72 75,0 d'acides caprique, tensioactif caprilique 3 Eau purifiée Phase aqueuse 15,63 100,0 Gélule Enveloppe
100,0 640,0
1 Captex® 355, commercialisé par Abitec, USA
2 Cremophor® RH40, commercialisé par BASF 3 Capmul® MCM , commercialisé par Abitec, USA
On prépare le mélange promoteur d' absorption / agent tensioactif / huile sous agitation magnétique. On dissout le D- (-) -tartrate de (S) (-) -amisulpride dans la quantité d'eau entrant dans la composition, et ajoute la solution aqueuse au mélange initial sous agitation. Le mélange obtenu est pâteux.
On ajoute 0,64 g de ce mélange à 250 ml d'acide chlorhydrique 0,01 M à 37 °C, agité à 50 tpm. La taille des gouttelettes est mesuré par un appareil laser Zetasizer® (Malvern Instruments) : Elle est égale à 19 nm.
On mesure le profil de dissolution de la formulation obtenue dans 1000 ml d'acide chlorhydrique 0,01 M en utilisant l'appareil à palettes tournantes décrit dans la pharmacopée européenne. L'agitation est de 50 tpm et la température de 37°C. La quantité de D- (-) -tartrate de (S) (-) -amisulpride dissous est déterminée par mesure de la densité optique de la solution à 254 nm. La dissolution est rapide (figure 1).
Exemple 4 : Pré-microémulsion contenant de l' amisulpride
Constituants Fonction Quantité Quantité en % en mg Amisulpride Principe 40,0 200,0 actif
Triglycérides caprique, HHuuiillee 20,0 100,0 caprylique1
Polyoxoyl 40 huile de promoteur 32,0 160,0 ricin hydrogéné 2 d' absorption
Mono et di-glycérides Agent 8,0 40,0 d'acide caprique, tensioactif caprilique 3
Gélule Enveloppe
100,0 500,0
1 Captex® 355, commercialisé par Abitec, USA 2 Cremophor® RH40, commercialisé par BASF
3 Capmul® MCM , commercialisé par Abitec, USA
On prépare le mélange promoteur d'absorption / agent tensioactif / huile sous agitation magnétique. On ajoute 1' amisulpride au mélange sous agitation magnétique de façon à mettre le principe actif en suspension.
On ajoute 1,2 g du mélange obtenu à 1000 ml d'acide chlorhydrique 0,01 M à 37°C, agité à 50 tpm. La taille des gouttelettes a été mesuré par un appareil laser Zetasizer® (Malvern Instruments) : elle est égale à 36 nm.
Le profil de dissolution de la formulation à été mesuré utilisant l'appareil à palettes tournantes décrit dans la pharmacopée européenne, l'agitation étant de 50 tpm. Le milieu de dissolution est l'acide chlorhydrique 0,01 M et un tampon phosphate pH 7,5, concentration 0,015 M. Dans les deux cas, on utilise un volume d'acide chlorhydrique de 1000 ml. La quantité d' amisulpride dissous est déterminée par mesure de la densité optique de la solution à 254 nm. La dissolution est rapide aux deux pH (figure 2) .
Exemple 5 : Microémulsion eau dans l'huile contenant du D- (-) -tartrate de (S) (-) -amisulpride
Constituants Fonction Quantités Quantités en % en mg D- (-) -tartrate de Substance 12,28 140 (S) (-) -amisulpride active Propylène glycol Huile 17,54 300 dicaprate, dicaprylate1 TPGS 2 promoteur 26,32 300 d' absorption Mono et di-glycérides Agent 26,32 200 d'acide caprique, tensioactif caprilique 3
Eau purifiée Phase aqueuse 17,54 200
Gélule Enveloppe 100,00 1140
1 Captex® 200, commercialisé par Abitec, USA
2 TPGS (d-α-tocophérol-polyéthylèneglycol 1000 succinate) , commercialisé par Eastman 3 Capmul® MCM, commercialisé par Abitec, USA
On prépare le mélange promoteur d' absorption / agent tensioactif / huile sous agitation magnétique. On dissout le D- (-) -tartrate de ( S) (-) -amisulpride dans la quantité d'eau entrant dans la composition, et ajoute la solution aqueuse au mélange initial sous agitation magnétique. Un liquide limpide est obtenu.
On ajoute 1,14 g du liquide obtenu (sans capsule) à 250 ml d'acide chlorhydrique 0,01 M à 37 °C, agité à 50 tpm. La taille des gouttelettes a été mesuré par un appareil laser Nanosizer (Malvern Instruments) : Elle est égale à 75 nm. On mesure le profil de dissolution à partir de 1,14 g de la formulation obtenue dans de l'acide chlorhydrique. La méthode utilisée est la même que celle de l'exemple 5, à l'exception de la correction effectuée sur les excipients tel que décrit dans la pharmacopée américaine. La dissolution est très rapide (figure 3).
Exemple 6 : mélange auto-émulsionnable conduisant à une microémulsion huile dans eau contenant du (S) (-) -amisulpride base sous forme de gélule :
Constituants Fonction Quantités Quantités en en % mg
(S) -amisulpride principe 25 150 actif
TPGS promoteur 41 246 d' absorption Mono et diAgent 22 132 glycérides tensioactif d' acidecaprique, caprilique1
Triglycérides Huile 12 72 d'acide caprique, caprilique2
100 600
Aapmul® MCM, commercialisé par Abitec, USA 2Captex® 355, commercialisé par Abitec, USA
On prépare le mélange d' excipients sous agitation magnétique en maintenant au bain-marie à 50 °C. Le principe actif est ajouté, et le mélange est mis en gélule.
La gélule est introduite dans 500 ml d'acide chlorhydrique 0,01M à 37°C, agité à 50 tpm. La taille des gouttelettes a été mesurée par un appareil laser Nanosizer (Malvern Instruments) : elle est égale à 23 nm. La dissolution effectuée dans les conditions précédentes est rapide : 63% du principe actif est dissous en 10 min.
Exemple 7 : mélange auto-émulsionable conduisant à une microémulsion huile dans eau contenant du
(S) (-) -amisulpride base sous forme de gélule :
Constituants Fonction Quantités Quantités en en % mg
(S) -amisulpride principe 25 150 actif
Vitamine E TPGS promoteur 34 204 d' absorption
Ester de promoteur 10 60 sacharrose1 d' absorption
Mono-di- Agent 18 108 glycérides tensioactif d' acide caprique, caprilique2
Triglycérides Huile 13 d' acide caprique caprilique3
100 600
-'-Sucroester® 15, commercialisé par Gattefossé 2Capmul® MCM, commercialisé par Abitec, USA 3Miglyol® 812N, commercialisé par Hùls
Le mélange est préparé à l'identique de l'exemple précédent, le sucroester® 15 étant introduit juste avant le principe actif. Une suspension est obtenue et mise en gélule.
La dissolution est effectuée comme dans l'exemple précédent, 60% du principe actif est dissous en 10 min et la taille des gouttelettes est égale à 15 nm. Exemple 8 : mélange auto-émulsionable conduisant à une microémulsion huile dans eau contenant du (S) (-) -amisulpride base sous forme de gélule :
Constituants Fonction Quantités Quantités en en % mg
(S) -amisulpride principe 25 100 actif
Mono- Agent 10 10 diiglycérides tensioactif acide caprique, caprilique1
Triglycérides huile 25 100 acide caprique, caprylique2
Polyoxyol 40 promoteur 40 160 huile de ricin d' absorption hydrogénée3
100 370
LCapmul® MCM, commercialisé par Abitec, USA
-Captex ,®υ 355, commercialisé par Abitec, USA 3Crémophor® RH40, commercialisé par BASF
Cet exemple est comparable à l'exemple 4 réalisé avec le R, S amisulpride, dans les mêmes conditions de dissolution à pH2, 65% du principe actif est dissous en 10 min.
Exemple 9 : suspension semi-solide contenant du
(S) (-) -amisulpride (D) tartrate, et conduisant à une solution, sous forme de gélule :
(S) -amisulpride tartrate 20% 100 mg TPGS 80% 400 mg
Le principe actif est introduit sous agitation dans le promoteur d'absorption liquide à 50°C. Le mélange est mis en gélule. La dissolution est rapide et totale.

Claims

Revendications
1. Composition pharmaceutique pour l'administration orale, caractérisée en ce qu'elle comprend un principe actif de la famille des benzamides ainsi qu'au moins un promoteur d' absorption.
2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le principe actif est choisi parmi 1' amisulpride, le sulpiride, le lintopride, le bromopride, 1' alizapride, le R-zacopride, le tiapride, le sultopride, le remoxipride, le veralipride, leurs énantiomères, leurs sels pharmaceutiquement acceptables et les sels pharmaceutiquement acceptables d' énantiomères .
3. Composition pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en ce que le principe actif est l' amisulpride .
4. Composition pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en ce que le principe actif est le
(S) (-) -amisulpride.
5. Composition pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en ce que le principe actif est le D- (-) -tartrate de ( S) (-) -amisulpride .
6. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le promoteur d'absorption est choisi parmi les esters de saccharose, les esters alkyles de polyoxyéthylène sorbitan, les huiles de ricin polyethoxylees, hydrogénées ou non, le d- -tocophérol polyéthylène glycol succinate (TPGS) , les poloxamères, le nonoxynol, l'octoxynol, les glycérides polyéthoxylés, les terpènes, le carveol, le nerolidol ou le linalool.
7. Composition pharmaceutique selon la revendication 6, caractérisée en ce que le promoteur d' absorption est choisi parmi le monooléate de polyoxyéthylène sorbitan 20
(polysorbate 80), le monolaurate de polyoxyéthylène sorbitan 20 (polysorbate 20) , le monostéarate de polyoxyéthylène sorbitan 20 (polysorbate 60), les huiles de ricin hydrogénée polyéthoxylée-40, l'huile de ricin polyéthoxylée-35, le t-anethole, le carvacrol, le carvone, le 1-8-cineol, l'eugenol, le d-limonène, le L-menthol, la menthone, le terpinène et le thymol.
8. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une solution, d'une suspension, d'une émulsion, d'une microémulsion, d'une capsule, d'une gélule, d'un sachet, d'un comprimé, d'un comprimé effervescent ou d'un comprimé multicouche, ces compositions pouvant être à libération immédiate ou modifiée.
9. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une gélule consistant en l'association promoteur d'absorption et principe actif.
10. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle comprend une phase lipophile.
11. Composition pharmaceutique selon la revendication 10, caractérisée en ce que la phase lipophile consiste en (i) un ou plusieurs acides gras, (ii) une ou plusieures huiles ou triglycérides, telles des huiles animales, végétales, végétales transestérifiées et/ou polyethoxylees ou synthétiques ou (iii) un mélange comprenant deux ou plus des composés mentionnés sous les points (i) et (ii).
12. Composition pharmaceutique selon la revendication 10 ou
11. caractérisée en ce qu'elle prend la forme d'une solution ou suspension lipidique.
13. Composition pharmaceutique selon la revendication 12, caractérisée en ce que la phase lipophile consiste en des acides gras ou esters d' acides gras à chaîne moyenne en 14. Composition pharmaceutique selon la revendication 10, caractérisée en ce qu'elle prend la forme d'une émulsion ou microémulsion.
15. Composition pharmaceutique selon la revendication 14, caractérisée en ce que la phase hydrophile peut contenir et/ou être constituée d'un ou plusieurs composés choissi parmi les alcools et l'eau.
16. Composition pharmaceutique selon la revendication 14 ou 15, caractérisée en ce que l'agent tensioactif est choisi parmi les esters de sorbitane, les esters de sorbitane polyéthoxylénés, les lécithines d'origine animales ou végétales, les huiles de ricin polyoxyéthylénées, les esters de saccharose et d'acides gras, les esters d'alcools gras et de polyéthylène glycol, les esters d'acides gras et de polyéthylène glycol, les acides biliaires, les monoglycérides, diglycérides ou dérivés acétylés ou polyéthoxylés de ces composés utilisés seuls ou en mélanges .
17. Composition pharmaceutique selon la revendication 10, caractérisée en ce qu'elle prend la forme d'un mélange auto-émuslionnable .
18. Composition pharmaceutique selon la revendication 17, caractérisée en ce que l'agent tensioactif est choisi parmi les agents tensioactifs cités dans la revendication 16.
19. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'un comprimé effervescent à libération modifiée.
20. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une gélule composée de deux types de sphéroïdes, l'un comprenant le principe actif et l'autre comprenant le promoteur d'absorption.
21. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'un comprimé bicouche à libération prolongée où une première couche comprend le principe actif et un excipient modifiant la libération et où la deuxième couche comprend le promoteur d'absorption et un excipient modifiant la libération, identique ou différent de celui de la première couche.
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