CN101966168A - 一种速崩型软胶囊的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药制剂领域，涉及一种软胶囊的制备方法。这种软胶囊是在制备软胶囊的囊壳组分中加入遇酸能产生二氧化碳气体的弱碱性物质，当封入含有药物或活性成分的溶液或溶液后，能够大幅提高软胶囊的崩解速度，从而提高药物和活性成分的溶出度。

Description

一种速崩型软胶囊的制备方法

技术领域：

本发明属于医药制剂领域，主要涉及一种崩解快速的软胶囊，这种软胶囊是在软胶囊的囊壳组分中加入遇酸能产生二氧化碳气体的弱碱性物质，封入含有药物或活性成分的溶液或混悬液后软胶囊的崩解速度大幅提高。

背景技术：

软胶囊是一种近年来发展迅速的药物剂型，广泛应用到医药、保健品、化妆品和健康食品中，具有外观美观、含量准确、均匀性好，可掩盖药物或活性成分的不良气味、提高药物或活性成分的稳定性和生物利用度等优点，因此，患者易于接受，深受人们欢迎。

软胶囊可将药物或活性成分完全封入，由于囊壳的强度和膜延展性高，因此包封于软胶囊中药物或活性成分可长期保持稳定，而且软胶囊囊壳隔绝空气中氧气和水分的能力是聚乙烯膜的30倍以上，能有效地防止药物或活性成分被氧化和吸湿而影响其稳定性。

软胶囊的制备工艺比较简单，最常见的软胶囊为明胶软胶囊，其囊壳的主要组成包括明胶、增塑剂与水，通常无需在囊壳中添加粘结剂、成型剂等添加剂。对于含有药物和活性成分的液状油状物，可直接封入软胶囊中，可省去吸收、包合等固化手段，也可有效避免含药物从吸收剂中渗出，且软胶囊中液体油状物含量可高达60％～85％(重量比)。

软胶囊在贮存过程中出现崩解或溶出迟缓现象，是软胶囊研制和生产中遇到的常见问题，已引起国内外医药领域的广泛关注。研究认为软胶囊崩解迟缓主要是由囊壳材料明胶产生交联反应所致。明胶是软胶囊壳的主要材料，由于明胶分子中氨基酸残基易发生自氧化而形成醛基，形成的醛基可以与周围明胶分子上的氨基酸残基发生交联反应，从而形成分子内-分子间相互联结的三维网状结构，导致明胶分子结构发生变化，分子量显著增加，水溶性大幅下降。因此，造成软胶囊制剂的崩解迟缓，从而影响了药物或活性成分的疗效发挥。

针对软胶囊的崩解延迟问题，目前，主要采取以下几种方法解决：

(1)加入抗氧剂，这是一种常见的方法，焦亚硫酸钠和甘氨酸是常用的抗氧剂，能在一定程度上延缓交联化反应，这主要是因为抗氧剂能吸收明胶和捕料中的过氧化物，从而阻止由过氧化物使高分子降解引起的明胶交联。

(2)调整软胶囊囊壳配方，改变软胶囊的崩解时限。大量文献报道通常根据软胶囊内容物性质(即溶解或混悬药物或活性成分的油状物)来调节明胶、水和增塑剂的比例，通过实验优化配方来改善软胶囊的崩解问题。

另外，有综述报道(蔡楠等，非明胶软胶囊研究进展，药学与临床研究2008，16(3))可采用高分子材料替代明胶作为软胶囊的胶囊材料，以解决软胶囊崩解问题。目前，应用的胶囊材料有纤维素类、变性淀粉、卡拉胶、黄原胶等，具体见表1。但目前尚无相关产品上市，均处于前期的研究中。

表1主要的可替代明胶的胶类

通过调节囊壳配方和加入抗氧剂在一定程度上能都防止交联化反应的发生，这只是改变了囊壳的部分性质，对胶囊的崩解速度改变十分有限，本发明中在囊壳组分中加入了碱性物质，一旦软胶囊遇到酸性介质，在囊壳的表面和内部产生气泡、形成坑洞，根本性地改变了囊壳的机构，从而使介质迅速达到软胶囊内部使软胶囊崩解。

本发明经过实验研究发现，在软胶囊的囊壳中加入一定量遇酸能产生二氧化碳气体的弱碱性物质，既可在一定程度上保持软胶囊囊壳的稳定，又能够大幅提高软胶囊的崩解速度。其中以维生素E为模型药物制备的软胶囊，崩解时间大大缩短，在室温下放置1年后的崩解速度仍快于普通软胶囊。

发明内容

本发明人经过大量实验发现，在软胶囊的囊壳中加入遇酸能产生二氧化碳气体的弱碱性物质，在酸性的介质中能够大幅提高软胶囊的崩解速度，从而提高药物或活性成分的溶出度，即使本发明软胶囊在室温放置1年，其崩解速度也比普通软胶囊崩解快，药物或活性产物的溶出度也高。

经研究认为，本发明软胶囊的崩解机理可能是：普通软胶囊在人工胃液中或口服入胃后，水分从表面渗入软胶囊，明胶在胃肠道蠕动下对不断溶蚀，囊壳不断变薄，从而发生崩解，药物释放。而本发明的软胶囊在此条件下，除发生上述溶蚀步骤外，软胶囊中含有的碱性物质，可与环境中的酸反应生成二氧化碳气体，在软胶囊的表面和表面内部形成一个个气泡，对外壳进行挤压，从而释放出来；二氧化碳气体释放后，软胶囊壳上形成不同大小和深浅的坑洞，人工胃液或胃液从而进入并充满这些坑洞，进一步发生酸碱反应，再形成更多的坑洞，这些坑洞相连，一直到软胶囊的内部，从而使软胶囊快速崩解。

本发明的胶囊崩解速度快，主要是有三个原因：一是起气泡，产生的二氧化碳气泡对软胶囊囊壳挤压，使得表面拉伸；二是二氧化碳气体逸出形成的坑洞增加了软胶囊囊壳和胃酸的接触面积，增加了明胶的溶解速度；三是这些由于产生的二氧化碳气泡形成的坑洞可以相连，使胃液或酸性介质更快速向软胶囊囊壳内部渗透。

这种与胃酸作用产生二氧化碳的弱碱性物质一般是指碳酸盐和碳酸氢盐，这种碱性物质可以是碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钙和碳酸镁等。

这些碳酸氢盐和碳酸盐的加入方法，可根据其理化性质，选择不同加入方法。碱性物质可以溶解或混悬在水中后，再加入到囊壳配方中，也可以部分溶解部分混悬的形式加入到囊壳配方中。如：碳酸钠可以溶解在水中，也可加入过量，使一部分碳酸钠悬浮在水溶液中，然后，加入到软胶囊的囊壳材料中，搅拌混匀即可使用。

碳酸盐的使用量根据其理化性质和遇酸产气的速度来确定，加入量可以是0.1％～40％(重量百分比)，优选的用量范围是2～20％(重量百分比)，再优选的范围是2～10％(重量百分比)。

软胶囊囊壳的组成成分，包括各种明胶、各种增塑剂等，还可以加入其他的添加剂如抗氧剂、色素、色淀和防腐剂等。

在本发明应用的明胶中，可以使用如来自牛、猪的动物的明胶等。这里所说的各种明胶，包括碱处理明胶、酸处理明胶、化学修饰明胶等，各种明胶可单独也可按照一定的比例混合使用。

碱处理明胶是指商业化的明胶或者将作为明胶原料的胶原、骨胶原等用石灰液等碱性物质进行水解后提取的明胶。酸处理明胶是指将胶原、骨胶原等用稀盐酸、稀硫酸等酸性物质水解后的明胶。化学修饰明胶一般是指使明胶的氨基酸与琥珀酸、苯二甲酸、乙酸等物质反应而制得的物质，但也并不限于此；用于化学修饰明胶的明胶即可以是碱处理明胶，也可以是酸处理明胶。

本发明中药物或活性成分，指不局限于化学合成的药物，还包括天然植物的一种或多种提取的有效成分和经过微生物发酵提取分离的药物，这些药物能够溶解或混悬在软胶囊内容物的基质中，在上述的药物或活性成分，本专利的软胶囊囊壳配方尤其适于将碱性药物、中性药物或者弱酸性的药物封入囊中制备成软胶囊。

作为增塑剂，可以使用的有甘油、山梨糖醇、麦芽糖、葡萄糖、蔗糖、木糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇(分子量从400～8000不等)。

软胶囊囊壳还可加入各种防腐剂，如对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸钾等。

根据需要软胶囊囊壳中还可加入表面活性剂以调节囊壳理化性质，使更适合制备软胶囊，在软胶囊的内容物中加入表面活性剂也可增加药物或内容物的溶出度。表面活性剂可以是脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类、蔗糖脂肪酸酯类化学合成表面活性剂。应用时可以是其中的一种，也可以多种的组合。

药物和活性成分需要溶解或混悬在油性溶剂中，如脂肪酸甘油脂类、丙二醇、甘油、甘油三乙酸酯，聚乙二醇(PEG400，PEG600，)、植物油等，植物油可以是橄榄油、大豆油、菜籽油、花生油等，使用时一种或是两种甚至是多种以上混合使用。

增塑剂的使用量，相对于胶囊壳组成成分的总量，优选为5～40％(重量百分比)，特别优选为15～30％(重量百分比)。

为了调节软胶囊囊壳的颜色，可以进一步添加各种颜色的色素或色淀。本发明中使用的色素或色淀，对颜色无限制，如胭脂红色素，加入到水中，溶解，再加入到囊壳材料中。

本发明中，软胶囊的制备可采用压制法和滴制法来制备，具体步骤如下：

压制法：三步制成，第一步，配制囊材胶液。根据囊材配方，将明胶放入含碱性起泡物质的蒸馏水中加热，待明胶溶解后加入其他物料，搅拌混合均匀；第二步，制胶片。第三步，压制软胶囊。小批量生产时，用压丸模手工压制；大批量生产时，常采用自动旋转轧囊机进行生产。

滴制法：二步制成，第一步，配制囊材胶液。根据囊材配方，将明胶放入含碱性起泡物质的蒸馏水中加热，待明胶溶化后解后加入其他物料，搅拌混合均匀；第二步滴制软胶囊，

具体实施方式

应充分说明的是，以下实施例仅用于进一步说明本发明，而不用于限制本发明的权利范围。

实施例1

囊壳配方：

明胶     5kg

水       5kg

甘油          2kg

山梨醇        1kg

碳酸氢钠      300g

药液配方：

维生素E       50g

大豆油        2kg

将维生素E溶解于大豆油中，作为软胶囊填充物，待用。将明胶、甘油、碳酸氢钠、山梨醇和水加热调制成明胶胶液，用连续式软胶囊制造机，将维生素E油性溶液包入胶囊壳中，干燥、清洗，干燥，即得维生素E软胶囊剂。普通胶囊采用上述配方，不添加碳酸氢钠，按照同样步骤制备软胶囊。

制备的软胶囊剂，每个胶囊的平均重量为680mg，内容物量平均为460mg。制备的普通软胶囊剂，每个胶囊的平均重量为672mg，内容液量平均为467mg。目视检查，结果均良好。

实施例2

囊壳配方：

明胶         5kg

水           5kg

甘油         2kg

聚乙二醇600  1kg

碳酸钙       500g

药液配方：

维生素E      50g

大豆油       2kg

将维生素E溶解于大豆油中，作为软胶囊填充物，待用。将碳酸钙研成细粉，均匀分散到水中，再和明胶、甘油、聚乙二醇600加热调制成明胶胶液，用连续式软胶囊制造机，将维生素E油性溶液包入胶囊壳中，干燥、清洗、干燥，得软胶囊剂。

得到的软胶囊剂，每个胶囊的平均重量为651mg，内容液量平均为458mg。目视检查，结果良好。

实施例3

囊壳配方：

明胶       6kg

水         5kg

甘油       1.5kg

山梨醇     1kg

碳酸钾     1kg

药液配方：

维生素E    50g

大豆油     2kg

将维生素E溶解于大豆油中，作为软胶囊填充物，待用。将明胶、甘油、碳酸钾、山梨醇和水加热调制成明胶胶液，用连续式软胶囊制造机，将维生素E油性溶液包入胶囊壳中，干燥、清洗，干燥，得软胶囊剂。

得到的软胶囊剂，每个胶囊的平均重量为688mg，内容液量平均为462mg。目视检查，结果良好。

实施例4

囊壳配方：

明胶        5kg

水          5kg

甘油        2kg

聚乙二醇400 500g

碳酸钠      600g

药液配方：

维生素E     50g

大豆油      2kg

将维生素E溶解于大豆油中，作为软胶囊填充物，待用。将明胶、甘油、碳酸钠、聚乙二醇400和水加热调制成明胶胶液，用连续式软胶囊制造机，将维生素E油性溶液包入胶囊壳中，干燥、清洗，干燥，得软胶囊剂

得到的软胶囊剂，每个胶囊的平均重量为682mg，内容液量平均为455mg。目视检查，结果良好。

实施例5

囊壳配方：

明胶        4kg

水          5kg

甘油        2kg

聚乙二醇400   500g

聚乙二醇600   200g

碳酸钠        600g

胭脂红色素    2g

药液配方：

维生素E       50g

大豆油        2kg

将维生素E溶解于大豆油中，作为软胶囊填充物，待用。将明胶、甘油、聚乙二醇400、聚乙二醇600、碳酸钠、胭脂红色素和水加热调制成明胶胶液，用连续式软胶囊制造机，将维生素E油性溶液包入胶囊壳中，干燥、清洗，干燥，得软胶囊剂。

得到的较胶囊剂，每个胶囊的平均重量为693mg，内容液量平均为474mg。目视检查，结果良好。

实施例6

囊壳配方：

明胶         4kg

水           5kg

甘油         2kg

聚乙二醇400  500g

碳酸钙       600g

药液配方：

布洛芬       500g

聚乙二醇400  2kg

将布洛芬加入到聚乙二醇400中，加热溶解，作为软胶囊填充物，待用。将明胶、甘油、聚乙二醇400、碳酸钙(研细)和水加热调制成明胶胶液，用连续式软胶囊制造机，将布洛芬的药液包入胶囊壳中，干燥、清洗、干燥，得软胶囊剂。

实施例7

囊壳配方：

明胶         3.5kg

水           5kg

甘油         1kg

聚乙二醇400  500g

碳酸钠       600g

药液配方：

丹参提取物   500g

聚乙二醇400  1.5kg

将丹参提取物加入到聚乙二醇400中，加热，作为软胶囊填充物，待用。将明胶、甘油、聚乙二醇400、碳酸钙(研细)和水加热调制成明胶胶液，用连续式软胶囊制造机，将含丹参提取物的药液包入胶囊壳中，干燥、清洗、干燥，得软胶囊剂。

我们通过两个试验来考察本发明的软胶囊和普通软胶囊的崩解时间和稳定性。

试验例1软胶囊崩解试验

将实施例制备的普通软胶囊和按本发明方法制备软胶囊，分别取6粒，置崩解仪上(溶质0.1mol/L盐酸，水温37℃，开动，记录软胶囊完全崩解时间。

表2软胶囊的崩解时间比较。

样品	普通软胶囊	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4
						崩解时间/min	12.1±2.3	5.6±1.2	4.9±1.8	5.9±1.5	5.7±0.9

结果可以看出本发明各个实施的软胶囊约5分钟可完全崩解，而普通软胶囊则需要10分钟完全崩解。崩解速度明显高于普通软胶囊。

试验例2软胶囊稳定试验

将普通软胶囊和本发明软胶囊(实施例1，实施例2样品，)按照长期留样方法放置(25℃，相对湿度为60％，均铝塑包装)，每隔3月取样。按照试验例1方法，测定软胶囊的崩解时间。

表3软胶囊的稳定性考察。

样品	0天	3个月	6个月	9个月	12个月
						普通软胶囊/min	12.1±2.3	12.5±1.9	14.1±1.2	17.5±2.7	19.1±2.6
实施例1/min	5.6±1.2	5.8±0.9	5.7±1.2	6.2±1.6	6.5±1.5
						实施例2/min	4.9±1.8	5.1±1.2	5.3±1.5	5.5±1.8	6.1±1.2

可以看出，随着放置时间的延长，本发明实施例1，2软胶囊的崩解时间稍有延长，但是明显比普通软胶囊崩解时间短。

Claims (7)

1.一种软胶囊，其囊壳成分中含有碳酸盐或碳酸氢盐，药物或活性成分溶解或混悬后包封入软胶囊中。

2.权利要求1所述碳酸盐和碳酸氢盐，包含药学上可接受的碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸钙，可以是其中的一种或多种组合。

3.权利要求2所述的碳酸氢盐和碳酸盐，其等其用量为0.1％～40％(重量比)，优选的用量为1％～20％(重量比)。更优选的范围是2～10％。

4.权利要求3所述的碳酸氢盐和碳酸盐可以溶解或混悬分散在制备软胶囊囊壳的胶液里。

5.权利要求1-4所述的软胶囊所用的明胶，包括碱处理明胶、酸处理明胶、化学修饰明胶等，各种明胶可单独也可按照一定的比例混合使用。

6.权利要求1-5所述的软胶囊，可以加入一定量增塑剂、抗氧化剂和防腐剂来提高软胶囊的质量。

7.碳酸氢盐和碳酸盐权利要求1-6项中所涉及的软胶囊囊壳中使用。