CN101948404A

CN101948404A - 一种碘昔兰中间体的制备方法

Info

Publication number: CN101948404A
Application number: CN2010102780955A
Authority: CN
Inventors: 刘娅灵; 邹霈; 谢敏浩; 罗世能; 何拥军; 王洪勇; 吴军
Original assignee: Jiangsu Institute of Nuclear Medicine
Current assignee: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2010-09-10
Filing date: 2010-09-10
Publication date: 2011-01-19
Anticipated expiration: 2030-09-10
Also published as: CN101948404B

Abstract

一种碘昔兰中间体的制备方法，以5-硝基-N-(2-羟基乙基)-间甲酰胺苯甲酸为起始原料，依次与甲醇进行甲酯化反应、与3-氨基-1，2-丙二醇在甲醇溶液中进行酰胺化反应、在水溶液中铁酸还原后加一氯化碘碘化反应，以乙酸酐进行乙酰化反应，再氨水水解得5-乙酰胺基-N-(2，3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺。本发明在碘化反应后仅需进行酰化水解反应即可得到目标化合物，避免了反应步骤起始阶段使用价格昂贵的一氯化碘，使得整个反应的成本大大降低，且水解反应使用氨水，反应条件温和，产品纯度高。

Description

一种碘昔兰中间体的制备方法

技术领域

一种碘昔兰中间体的制备方法，属于非离子型X线造影剂制备技术领域，具体涉及一种非离子型X线造影剂碘昔兰中间体的制备方法。

背景技术

碘昔兰(Ioxilan，商品名为Oxilan)是由美国Cooking造影剂公司和日本中外制药开发的非离子型X线造影剂，化学名为5-[乙酰基(2，3-二羟基丙基)胺基]-N-(2，3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(化学物II)。碘昔兰由于其分子中的不对称结构以及分子间形成的疏水区间而具有较低的渗透压和黏度，因而有较好的全身耐受性和良好的造影性能。碘昔兰化学性质较稳定，能耐受高温灭菌，制成注射液供应市场，碘昔兰注射液适用于成人及儿童的血管及体腔内注射，在临床中进行心、血管造影(脑血管造影、冠状动脉造影、主动脉造影、肾动脉造影、周围动脉及内脏动脉造影、左室造影)，儿童心血管造影，动脉性数字减影血管造影(IA-DSA)，静脉造影，静脉性尿路造影，静脉性数字减影血管造影(IV-DSA)，头部及体部CT增强造影。

碘昔兰的合成方法在中国专利ZL200510134985.8中由5-乙酰胺基-N-(2，3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(化合物I)与3-氯-1，2-丙二醇在乙二醇甲醚中进行烷基化反应制得。

结合中国专利ZL200510134985.8和ZL200610038114.0，化合物I的制备方法以5-硝基-N-(2-羟基乙基)-间甲酰胺苯甲酸为原料，经过催化氢化还原反应和碘化反应生成5-氨基-N-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酸，以乙酸酐同时进行氨基酰化和羟基保护后与氯化亚砜生成酰氯，再与3-氨基-1，2-丙二醇进行酰胺化反应制得：

上述合成化合物I的反应中，在反应步骤的起始阶段就进行还原碘化反应，由于碘化所需原料一氯化碘价格昂贵，生成5-氨基-N-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酸后还需进行酰化反应、酰氯化反应、酰胺化反应才能得到化合物工，反应步骤长，损失大，因此整个反应成本较高。且在该合成中用氯化亚砜进行酰氯化反应，反应结束时需减压蒸除氯化亚砜，氯化亚砜易对操作者产生危害，对环境产生污染，因此应尽量避免使用氯化亚砜进行反应。

因此，上述化合物I的合成方法需要改进，应设计一条更合理，成本比，环境污染少，易于操作，适于工业化生产的合成路线。

发明内容

本发明的目的是提供一种5-乙酰胺基-N-(2，3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的制备方法，采用一条设计更合理，成本低，环境友好，适于工业化生产的合成路线。

本发明的技术方案：以5-硝基-N-(2-羟基乙基)-间甲酰胺苯甲酸为起始原料，依次进行甲酯化反应、酰胺化反应、还原碘化反应和酰化水解反应制得，反应路线如下：

a)甲酯化反应：5-硝基-N-(2-羟基乙基)-间甲酰胺苯甲酸(化合物III)与甲醇进行甲酯化反应，并用硫酸进行催化，化合物III∶甲醇∶硫酸的摩尔比控制为1∶20～25∶0.2。具体地，室温下将5-硝基-N-(2-羟基乙基)-间甲酰胺苯甲酸溶于甲醇中，搅拌均匀后，加入硫酸，升温至70℃回流反应10～48小时结束反应，减压下蒸去溶剂，将所得固体加入水成悬浮液，用饱和碳酸钠溶液调pH值至8左右，过滤，固体水洗，烘干得5-硝基-N-(2-羟基乙基)-间甲酰胺苯甲酸甲酯(化合物IV)。

b)酰胺化反应：将化合物IV与3-氨基-1，2-丙二醇在甲醇溶液中进行酰胺化反应，化合物IV∶3-氨基-1，2-丙二醇∶甲醇的摩尔比控制为1∶1.0～1.2∶20～25。具体地，室温下将化合物IV溶于甲醇中，搅拌均匀后，加入3-氨基-1，2-丙二醇，升温至70℃回流反应24～72小时结束反应，冷却至4℃，析出固体，过滤，少量甲醇洗涤，烘干得5-硝基-N-(2，3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-1，3-苯二甲酰胺(化合物V)。

c)还原碘化反应：用铁粉对化合物V在盐酸水溶液中进行还原，化合物V∶铁粉∶盐酸的摩尔比为1∶5∶0.3。具体地，室温下将化合物V溶于水中，加入盐酸后升温至80℃，分5次加入铁粉，加完后继续搅拌1小时，过滤，水洗涤滤饼，合并滤液和洗液，用浓盐酸调pH值至1，升温至80℃滴加一氯化碘，化合物V∶一氯化碘的摩尔比为1∶3～3.6，加完后于80～90℃反应3小时结束反应，冷却至4℃，析出固体，过滤，少量乙醇洗涤，烘干得5-胺基-N-(2，3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(化合物VI)。

d)酰化水解反应：用过量的乙酸酐与化合物VI进行酰化反应，并用浓硫酸催化，化合物VI∶乙酸酐∶硫酸的摩尔比控制为1∶20～25∶0.2。具体地，室温下将化合物VI溶于乙酸酐中，搅拌均匀后，加入硫酸，升温至60～90℃反应10～24小时结束反应。减压下蒸去乙酸酐，残留物溶于甲醇中，搅拌均匀后，滴加氨水溶液，化合物VI∶氨水的摩尔比控制为1∶8～12，室温搅拌反应10～36小时结束反应。减压下蒸去部分溶剂，冷却至4℃，析出固体，过滤，水洗，烘干得5-乙酰胺基-N-(2，3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(化合物I)。

本方法的有益效果：本发明以5-硝基-N-(2-羟基乙基)-间甲酰胺苯甲酸为起始原料，用甲酯化对羧基进行活化然后用3-氨基-1，2-丙二醇进行酰胺化反应，避免了使用氯化亚砜生成酰氯的活化方法，减少了对环境的污染，降低了对人体造成伤害的可能。

本发明的还原碘化生成5-胺基-N-(2，3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺后，仅需进行酰化水解反应即可得到目标化合物I，避免了反应步骤起始阶段使用价格昂贵的一氯化碘，使得整个反应的成本大大降低。且水解反应使用氨水，反应条件温和，产品纯度高。因此，本发明设计的合成路线反应条件温和，反应步骤短，收率高，成本低，对环境污染少，适于工业化大生产。

具体实施方式

实施例1

5-硝基-N-(2-羟基乙基)-间甲酰胺苯甲酸甲酯的合成：

在装有搅拌器和回流冷凝管的烧瓶中，室温下加入5-硝基-N-(2-羟基乙基)-间甲酰胺苯甲酸51g(0.2mol)和甲醇200ml，搅拌均匀后，加入硫酸2ml，升温至70℃回流反应24小时结束反应，减压下蒸去甲醇，将所得固体加入水成悬浮液，用饱和碳酸钠溶液调pH值至8左右，静置24小时，将固体过滤，蒸馏水洗涤，烘干得产物46.5g，收率为86.7％，mp：147～150℃。HPLC检测含量：98.8％(检测条件：色谱柱：氨基柱(250×4.6mm，5μm)；流动相：乙腈-水溶液(87∶13)；温度为30℃；流速：1.0mL/min；检测波长：245nm)。

实施例2

5-硝基-N-(2，3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-1，3-苯二甲酰胺的合成：

在装有搅拌器和回流冷凝管的烧瓶中，室温下加入5-硝基-N-(2-羟基乙基)-间甲酰胺苯甲酸甲酯53.6g(0.2mol)和甲醇200ml，搅拌均匀后，加入3-氨基-1，2-丙二醇20g(0.22mol)，升温至70℃回流反应48小时结束反应，将反应液冷却至4℃，析出固体，过滤，少量甲醇洗涤，烘干得产物62.9g，收率为96.2％，mp：142～144℃。¹H-NMR(DMSO-D₆，400MHz δ(ppm)：3.17～3.73(m，9H，4×CH₂，1×CH)，4.55～4.84(m，3H，3×OH)，8.76～8.81(m，3H，3×Ar-H)，8.86～8.93(t，2H，2×ArCONH)；MS：m/z(％)：328.1(M⁺+H，100)。HPLC检测含量：99.1％(检测条件：色谱柱：氨基柱(250×4.6mm，5μm)；流动相：乙腈-水溶液(87∶13)；温度为30℃；流速：1.0mL/min；检测波长：245nm)。

采用的另一种合成配比是：在装有搅拌器和回流冷凝管的烧瓶中，室温下加入5-硝基-N-(2-羟基乙基)-间甲酰胺苯甲酸甲酯53.6g(0.2mol)和甲醇200ml，搅拌均匀后，加入3-氨基-1，2-丙二醇18.2g(0.2mol)，升温至70℃回流反应48小时结束反应，将反应液冷却至4℃，析出固体，过滤，少量甲醇洗涤，烘干得产物62.1g，收率为95％，mp：142～144℃。HPLC检测含量：98.5％。

实施例3

5-胺基-N-(2，3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的合成：

在装有搅拌器和回流冷凝管的烧瓶中，室温下将5-硝基-N-(2，3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-1，3-苯二甲酰胺65.4g(0.2mol)溶于250ml水中，加入盐酸5ml后升温至80℃，分5次加入铁粉56g(1mol)，加完后继续搅拌反应一小时，过滤，蒸馏水洗涤滤饼，合并滤液和洗液，用浓盐酸调pH值至1，升温至80℃滴加一氯化碘107g(0.66mol)，加完后于90℃反应3小时结束反应，将反应液冷却至4℃，析出固体，过滤，少量乙醇洗涤，烘干得产物110.8g，收率为82.1％，mp：220～225℃。¹H-NMR(DMSO-D₆，400MHz)δ(ppm)：3.18～3.76(m，9H，4×CH₂，1×CH)，4.44～4.71(m，3H，3×OH)，5.43(s，2H，1×NH₂)，8.33～8.37(m，2H，2×ArCONH)；MS：m/z(％)：675.9(M⁺+H，100)。HPLC检测含量：98.3％(检测条件：色谱柱：氨基柱(250×4.6mm，5μm)；流动相：乙腈-水溶液(87∶13)；温度为30℃；流速：1.0mL/min；检测波长：245nm)。

采用的另一种合成配比是：

在装有搅拌器和回流冷凝管的烧瓶中，室温下将5-硝基-N-(2，3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-1，3-苯二甲酰胺65.4g(0.2mol)溶于250ml水中，加入盐酸5ml后升温至80℃，分5次加入铁粉56g(1mol)，加完后继续搅拌反应一小时，过滤，蒸馏水洗涤滤饼，合并滤液和洗液，用浓盐酸调pH值至1，升温至80℃滴加一氯化碘97g(0.6mol)，加完后于90℃反应3小时结束反应，将反应液冷却至4℃，析出固体，过滤，少量乙醇洗涤，烘干得产物110g，收率为82％，mp：220～225℃，HPLC检测含量：98.1％。

采用的第三种合成配比是：

在装有搅拌器和回流冷凝管的烧瓶中，室温下将5-硝基-N-(2，3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-1，3-苯二甲酰胺65.4g(0.2mol)溶于250ml水中，加入盐酸5ml后升温至80℃，分5次加入铁粉56g(1mol)，加完后继续搅拌反应一小时，过滤，蒸馏水洗涤滤饼，合并滤液和洗液，用浓盐酸调pH值至1，升温至80℃滴加一氯化碘117g(0.72mol)，加完后于90℃反应3小时结束反应，将反应液冷却至4℃，析出固体，过滤，少量乙醇洗涤，烘干得产物111g，收率为82.5％，mp：220～225℃，HPLC检测含量：98.3％。

实施例4

5-乙酰胺基-N-(2，3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的合成：

在装有搅拌器和回流冷凝管的烧瓶中，室温下将5-胺基-N-(2，3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺67.5g(0.1mol)溶于乙酸酐250ml中，搅拌均匀后，加入硫酸lml，升温至80℃反应12小时结束反应。减压下蒸去乙酸酐，残留物溶于甲醇120ml中，搅拌均匀后，滴加氨水溶液120ml，室温搅拌反应24小时结束反应。减压下蒸去部分甲醇，冷却至4℃，析出固体，过滤所得固体，水洗，烘干得产物65.4g，收率为91.2％，mp：288～291℃。¹H-NMR(DMSO-D₆，400MHz)δ(ppm)：1.98(s，3H，1×CH₃)，3.35～3.9l(m，9H，4×CH₂，1×CH)，4.48～4.80(m，3H，3×OH)，8.64(d，2H，2×ArCONH)，10.15(s，lH，ArNHCO)。HPLC检测含量：99.2％(检测条件：色谱柱：氨基柱(250×4.6mm，5μm)；流动相：乙腈-水溶液(87∶13)；温度为30℃；流速：1.0mL/min；检测波长：245nm)。

最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种碘昔兰中间体的制备方法，其特征是：以5-硝基-N-(2-羟基乙基)-间甲酰胺苯甲酸为起始原料，依次进行甲酯化反应、酰胺化反应、还原碘化反应和酰化水解反应制得，反应路线如下：

a)甲酯化反应：5-硝基-N-(2-羟基乙基)-间甲酰胺苯甲酸与甲醇进行甲酯化反应得5-硝基-N-(2-羟基乙基)-间甲酰胺苯甲酸甲酯；

b)酰胺化反应：5-硝基-N-(2-羟基乙基)-间甲酰胺苯甲酸甲酯与3-氨基-1，2-丙二醇在甲醇溶液中进行酰胺化反应得5-硝基-N-(2，3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-1，3-苯二甲酰胺；

c)还原碘化反应：还原5-硝基-N-(2，3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-1，3-苯二甲酰胺，滤饼过滤洗涤后调pH值至酸性，加一氯化碘碘化反应得5-胺基-N-(2，3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺；

d)酰化水解反应：5-胺基-N-(2，3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺进行乙酰化反应，再水解得5-乙酰胺基-N-(2，3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺。

2.根据权利要求1所述的碘昔兰中间体的制备方法，其特征在于：步骤a)中，5-硝基-N-(2-羟基乙基)-间甲酰胺苯甲酸与甲醇进行甲酯化反应时，用硫酸催化，5-硝基-N-(2-羟基乙基)-间甲酰胺苯甲酸∶甲醇∶硫酸的摩尔比为1∶20～25∶0.2。

3.根据权利要求1所述的碘昔兰中间体的制备方法，其特征在于：步骤b)中，5-硝基-N-(2-羟基乙基)-间甲酰胺苯甲酸甲酯与3-氨基-1，2-丙二醇在甲醇溶液中进行酰胺化反应时，5-硝基-N-(2-羟基乙基)-间甲酰胺苯甲酸甲酯∶3-氨基-1，2-丙二醇∶甲醇的摩尔比为1∶1.0～1.2∶20～25。

4.根据权利要求1所述的碘昔兰中间体的制备方法，其特征在于：步骤c)中，用铁粉对5-硝基-N-(2，3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-1，3-苯二甲酰胺在盐酸水溶液中进行还原，5-硝基-N-(2，3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-1，3-苯二甲酰胺∶铁粉∶盐酸的摩尔比为1∶5∶0.3。

5.根据权利要求1所述的碘昔兰中间体的制备方法，其特征在于：步骤c)中，5-硝基-N-(2，3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-1，3-苯二甲酰胺∶一氯化碘的摩尔比为1∶3～3.6。

6.根据权利要求1所述的碘昔兰中间体的制备方法，其特征在于：步骤d)中，用过量的乙酸酐与5-胺基-N-(2，3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺进行乙酰化反应，并用浓硫酸催化，5-胺基-N-(2，3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺∶乙酸酐∶硫酸的摩尔比为1∶20～25∶0.2。

7.根据权利要求1所述的碘昔兰中间体的制备方法，其特征在于：步骤d)中，在氨水溶液中水解，5-胺基-N-(2，3-二羟基丙基)-N’-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺∶氨水的摩尔比为1∶8～12。